PREVALÊNCIA DE COLONIZAÇÃO DE Candida spp. EM ISOLADOS DA MUCOSA ORAL DE PACIENTES ONCOLÓGICOS SUBMETIDOS A TRATAMENTO

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1 PREVALÊNCIA DE COLONIZAÇÃO DE Candida spp. EM ISOLADOS DA MUCOSA ORAL DE PACIENTES ONCOLÓGICOS SUBMETIDOS A TRATAMENTO Fábio Mambelli Silva 1 ; Danielle Silva Souza 1 ; Thiago Franco Nasser 1 & Roberta Ribeiro de Carvalho 1 1 Centro Universitário do Sul de Minas UNIS Varginha/MG, Brasil RESUMO Devido à imunossupressão resultante da quimioterapia e radioterapia, pacientes oncológicos e onco-hematológicos frequentemente apresentam manifestações orais causadas por fungos oportunistas presentes em sua microbiota. A candidíase da mucosa oral, doença oportunista causada por leveduras do gênero Candida, além de ter interferência direta na qualidade de vida do paciente, pode levar a complicações sistêmicas, aumentando os riscos de morbi-mortalidade e os custos do tratamento. O presente estudo teve como objetivo avaliar a frequência de Candida spp. em isolados coletados da mucosa oral de pacientes oncológicos submetidos a tratamento em um hospital público de Varginha-MG. Foram coletadas amostras da mucosa oral de 21 pacientes, por meio de swab estéril, que foram inoculados em caldo BHI com cloranfenicol. As amostras sugestivas de leveduras foram isoladas em Agar Sabourand e a identificação realizada através do meio cromogênico CHROMagar Candida. Das 21 amostras, 12 (57,1%) não apresentaram crescimento e 9 (42,9%) foram positivas para leveduras, sendo sete (77,8%) das amostras pertencentes à C. albicans, uma (11,1%) à C. tropicalis e uma (11,1%) à C. albicans e à C. tropicalis. Palavras-chave: Candida spp. Candidíase. Imunossuprimido.

2 ABSTRACT Immunosuppression resulting from chemotherapy and radiotherapy in oncological and onco-haematological patients often involves oral manifestations caused by opportunistic fungi. The oral candidiasis caused by Candida species, directly affects the life quality of patients and can cause systemic complications, increasing the risk of morbidity and mortality and treatment costs. This study aimed to assesses the prevalence of Candida spp. isolates collected from the oral mucosa of patients undergoing oncological treatment in a public hospital in Varginha-MG. The samples were collected from 21 patients, by swab, inoculated into BHI broth with chloramphenicol. Samples suggestive of yeast were re-inoculated on medium BHI Agar and submitted to identification by CHROMagar Candida to differentiate the species. From the 21 samples, 12 (57.1%) didn t present growth and 9 (42.9%) were positive for yeasts, where seven samples (77.8%) presented C. albicans, one (11.1%) C. tropicalis and one (11.1%) both C. albicans and C. tropicalis. Keywords: Candida spp. Candidiasis. Immunosuppression. CHROMagar. INTRODUÇÃO Devido à imunossupressão resultante da quimioterapia, pacientes oncológicos e oncohematológicos frequentemente apresentam manifestações orais causadas por fungos oportunistas. Essas manifestações podem causar interferência significativa na terapêutica e até mesmo levar o paciente ao óbito (Santos, 2005 apud Hespanhol et al., 2010, p. 1086). A candidíase da mucosa oral é uma doença oportunista causada por leveduras do gênero Candida, tendo como a mais frequente a espécie Candida albicans, seguida pelas espécies consideradas Candida não-albicans, como C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis e C. krusei; e mais recentemente a C. dubliniensis (Quindós, 2002; Sidrim & Moreira, 1999; White et al., 2004 apud Avrella & Goulart, 2008, p. 205). C. albicans é um comensal natural da microbiota da cavidade oral, correspondendo em 60 a 70% desta (Stenderup, 1990 apud Jorge et al., 1997, p. 1). Em situações específicas

3 podem adquirir forma parasitária e agravar o quadro do paciente (Macfarlane & Samaranayake, 1990 apud Jorge et al., 1997, p. 1), causando candidíases bucais e complicações sistêmicas, aumentar os custos do tratamento para o hospital e para o paciente, além de ter interferência direta na qualidade de vida do paciente e na terapêutica (Hespanhol et al., 2010, p. 1086). A quimioterapia antineoplásica é um fator de risco que potencializa a suscetibilidade do organismo à candidíase devido à imunossupressão, favorecendo a instalação de Candida spp., bem como de outros componentes da microbiota (Avrella & Goulart, 2008, p. 205). Este trabalho teve como objetivo avaliar a frequência de C. albicans e Candida nãoalbicans em isolados coletados da mucosa oral de pacientes oncológicos submetidos a tratamento em um hospital da cidade de Varginha-MG, uma vez que conhecer a microbiota normal desses pacientes pode ser útil no conhecimento das infecções causadas por esses potenciais patógenos. MATERIAIS E MÉTODOS As amostras foram coletadas, por meio de swab estéril, amostras da mucosa oral de 21 pacientes de um hospital oncológico do município de Varginha-MG, sendo 20 submetidos à quimioterapia e um que estava realizando radioterapia na região bucal. Após a coleta, os swabs foram inoculados em caldo BHI (Brain and Heart Infusion broth) com cloranfenicol (0,5g/L) e incubados a 35oC por até 15 dias. Posteriormente a turvação do meio, as amostras foram repicadas em placas contendo Agar Sabourand e uma vez que houve crescimento, as colônias isoladas sugestivas de Candida spp. foram submetidas à microscopia, mediante à coloração de GRAM, e posteriormente identificadas as espécies presentes na amostra. Foi realizada a identificação presuntiva da espécie de levedura através do CHROMagar Candida, meio de cultura que diferencia as espécies através de substâncias cromógenas: C. albicans pela cor verde claro, C. tropicalis pela cor azul, C. krusei pela cor rosa (de aspecto rugoso); além de sugerir C. glabrata pela cor lilás e C. parapsilosis pela cor rosa (de aspecto liso), sendo necessário para essas duas a realização de testes bioquímicos

4 para maior certeza. Foram incubadas em seguida em estufa a 37o C por 48 horas (ARAUJO et al., 2005, p. 40). Todos os meios de cultura (para inóculo, crescimento e diferenciação cromogênica) apresentaram controles negativos satisfatórios. Os dados foram analisados de forma descritiva simples através de distribuição de frequência simples e absoluta utilizando do programa Microsoft Excel O projeto foi autorizado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centro Universitário do Sul de Minas (UNIS-MG) sob o parecer número Foi solicitada autorização do hospital em estudo e a coleta das amostras realizadas após explicação do projeto e coleta da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pelos voluntários da pesquisa. DESENVOLVIMENTO Leveduras são microrganismos comuns à microbiota normal da mucosa oral, sendo Candida spp. as mais predominantes. Comensais por natureza, os microrganismos do gênero Candida colonizam o hospedeiro sem causar danos a seu organismo, porém, alguns fatores podem converter o quadro de comensalismo para parasitismo, trazendo danos à saúde do hospedeiro (Jorge et al., 1997, p. 1; Nasution, 2013, p. 1). A candidíase oral é uma doença oportunista, pois uma vez que o sistema imunológico está comprometido, ela se desenvolve e se instaura no organismo, ou seja, a integridade imune do hospedeiro é importante como fator para que a Candida sp. continue se comportando como comensal e não se proliferar excessivamente causando a candidíase (Nasution, 2013, p. 268). Nas últimas décadas, a candidíase vem se tornando mais recorrente devido à higiene bucal mal realizada, tratamentos prolongados que utilizam antibióticos indiscriminadamente, queda da imunidade, entre outros fatores (Moreira et al., 2001 apud Avrella & Goulart, 2008, p. 206). Quimioterapia e a imunossupressão Uma vez que a quimioterapia induz a uma vasta gama de efeitos adversos orais agudos ou não que causam sintomas, importantes informações por parte dos pacientes podem ser

5 levantadas (Wilberg et al., 2013, p. 3). Devido à intensa imunossupressão advinda da quimioterapia e ao fato de que os quimioterápicos podem causar danos aos tecidos da mucosa oral, dias após o início da terapia antineoplásica, instaura-se a mucosite oral, com ulceração e inflamação da mucosa, resultando em dor, edemas, eritemas e desconforto. A neutropenia queda do número de neutrófilos favorece a suscetibilidade aos microrganismos oportunistas como a C. albicans (Hespanhol et al., 2010, p. 1086). Complicações agudas e crônicas também costumam acontecer em pacientes submetidos à radioterapia de cabeça e pescoço e a complicação clínica mais comum é a candidíase. É estimado que 50% deste grupo de pacientes sofram de candidíase (Farah et al., 2001, p. 358). O paciente submetido à quimioterapia se encontra em uma situação desfavorável devido à sua condição primária (o câncer) e ao próprio tratamento quimioterápico. Estas manifestações orais podem ser graves o suficiente para interferir nos resultados da terapia aplicada pelo médico, acarretar em complicações sistêmicas, aumentar os custos do tratamento para o paciente e para o hospital, aumentar o tempo de internação no hospital e prejudicar a qualidade de vida do paciente (Hespanhol et al., 2010, p. 1086). Pode-se observar na literatura que por volta de 40 a 50% dos pacientes oncológicos e hemato-oncológicos que são submetidos à quimioterapia apresentam diversas complicações orais (como mucosite, xerostomia e/ou infecções fúngicas como a candidíase oral ou virais) (Caçador, Gaeti & Martins, 2002 apud Hespanhol et al., 2010, p. 1086; Wilberg et al., 2013, p. 12), porém, a colonização por Candida na cavidade oral não necessariamente significa uma infecção. Estudos longitudinais mostram que 25% a 75% da população de indivíduos saudáveis carregam continuamente a C. albicans (Sherman et al., 2002, p. 521). Mortalidade e morbidade das infecções fúngicas As infecções fúngicas relacionadas à assistência à saúde são importantes causas de morbidade e mortalidade (Oliveira et al., 1998, p. 526). A infecção da corrente sanguínea (candidemia) causada por Candida pode ser causada por fatores endógenos (causada por

6 microrganismos do próprio paciente) ou ainda causada por fatores exógenos adquiridos durante a estadia no hospital (Escribano et al., 2013, p. 2120). Tal complicação tem como a mais frequente causa a espécie C. albicans, seguida pelas espécies C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis e C. krusei; e mais recentemente a C. dubliniensis (Quindós, 2002; Sidrim & Moreira, 1999; White et al., 2004 apud Avrella & goulart, 2008, p. 205). A mortalidade ligada a doenças fúngicas invasivas continua muito alta independente da disponibilidade de novos antifúngicos e de novas estratégias terapêuticas. A C. albicans é responsável por uma das micoses causadas por leveduras mais frequentemente encontradas. Micoses causadas por C. albicans e Candida não-albicans vêm sendo cada vez mais reportadas como emergentes, principalmente em hospedeiros imunocomprometidos (Alcazar-Fuoli & Mellado, 2014, p. 1). Outro fator complicador para o tratamento da candidíase é a emergência de espécies novas mais resistentes aos antifúngicos (Dalazen et al., 2011, p. 33). Os antifúngicos azólicos promoveram grande avanço no tratamento de infecções fúngicas, principalmente em pacientes imunocomprometidos para tratamento de leveduras, mas seu emprego indiscriminado vem selecionando cepas resistentes (Rodrigues et al., 2007 apud Dalazen et al., 2011, p. 34). Esta resistência pode ser caracterizada como intrínseca (quando toda a população da espécie apresenta resistência ao antifúngico antes da exposição ao fármaco), natural (quando algumas cepas apenas apresentam resistência) ou adquirida (quando a resistência vem como consequência da exposição à droga) (Ribeiro, 2004; Santos et al., 2009 apud Dalazen et al., 2011, p. 37). A resistência a antifúngicos é um fenômeno bastante estudado e discutido recentemente. É necessária a padronização dos testes de suscetibilidade para melhorar a terapêutica (Boff et al., 2008, p. 39). Relatos de não sucesso da terapêutica utilizando Anfotericina-B vêm mostrando casos de Candida spp. resistentes e gerando informações conflitantes, devido a uma não padronização de pontos de corte (Ellis, 2002; Loeffler, 2003; Park et al., 2006 apud Boff et al., 2008, p. 39). Os estudos epidemiológicos mais recentes apontam que apesar de resistências antifúngicas entre as espécies de C. albicans permanecerem baixas espécies de C. glabrata

7 e C. krusei estão emergindo como importantes causas de candidemia resistente a antifúngicos (Cleveland et al., 2012 apud Alcazar-fuoli & Mellado, 2014, p. 3). Essas infecções disseminadas são de difícil tratamento e o impacto do perfil de sensibilidade aos antifúngicos é crucial, de modo que a utilização da droga apropriada torna-se um elemento chave no tratamento (Alcazar-Fuoli & Mellado, 2014, p. 1). Existe a necessidade da vigilância de suscetibilidade da C. albicans aos antifúngicos. A literatura aponta crescente incidência de fungemias, tendo a C. albicans o posto de quarto lugar entre as infecções sanguíneas avaliação realizada entre 1979 e 2000 nos Estados Unidos (Pfaller & Diekema, 2007 apud BOFF et al., 2008, p. 40). RESULTADOS E DISCUSSÃO Pode-se observar na literatura que por volta de 40 a 50% dos pacientes oncológicos e hemato-oncológicos que são submetidos à quimioterapia apresentam diversas complicações orais (como mucosite, xerostomia e/ou infecções fúngicas como a candidíase oral ou virais) (Caçador, Gaeti & Martins, 2002 apud Hespanhol et al., 2010, p. 1086; Wilberg et al., 2013, p. 12), porém, a colonização por Candida na cavidade oral não necessariamente significa uma infecção. Estudos longitudinais mostram que 25% a 75% da população de indivíduos saudáveis carregam continuamente a C. albicans (Sherman et al., 2002, p. 521). Neste estudo, das 21 amostras coletadas, 9 (42,9%) foram positivas para Candida sp., todas dos pacientes submetidos à quimioterapia. No caso da amostra de paciente radioterápico que foi coletada (amostra 01), não houve crescimento de Candida spp. No presente trabalho, quase metade dos pacientes estavam sendo colonizados, não necessariamente significando que irão desenvolver infecção, apesar de se tratar de um grupo de risco. Esses dados estão de acordo com o encontrado na literatura. Avrella e Goullart em um estudo de 2008 sobre isolados de Candida spp. na mucosa oral de pacientes submetidos à quimioterapia relataram que 40% das amostras foram positivas para Candida spp. Kignel e colaboradores em trabalho realizado em 2000 acerca dos aspectos fúngicos relacionados ao câncer bucal apontam que 42,4% dos pacientes

8 participantes da pesquisa apresentaram positividade para identificação de leveduras do gênero Candida spp. Martins e colaboradores (2002) analisando a prevalência de leveduras do gênero Candida spp. em pacientes com periodontite crônica (fator predisponente, assim como a quimioterapia) apontaram valor de 31,82% para presença de Candida spp. nas amostras. Moreira e colaboradores (2001) ao avaliar os biotipos de Candida spp. na cavidade oral de crianças em escolas de São Paulo para ditar quais eram as mais frequentes apontaram 47,3% de presença de Candida spp. Já Oliveira e colaboradores em um trabalho de 1998 sobre toxinas killer e produção de enzimas por C. albicans isoladas da mucosa oral de pacientes com câncer apontaram 56,8% como presença de C. albicans, enquanto Penha e colaboradores (2000) em estudo sobre a frequência e atividade enzimática de C. albicans em pacientes desdentados totais com ou sem estomatite protética, uma condição que tem a presença de fungos colonizadores um importante contribuinte, apontaram 62,3% de positividade para leveduras. Das amostras coletadas, 12 (57,1%) não apresentaram crescimento de leveduras. Uma explicação para este fato poderia ser a possibilidade de estes pacientes fazerem parte de um grupo de indivíduos que previamente não estavam sendo colonizados por Candida spp. Sherman e colaboradores (2002) em revisão sobre candidíase oral apontam que os indivíduos que carregam com si tais leveduras variam entre 25% a 75% da população apenas (dependendo da amostragem da população e da sensibilidade da técnica). Outra possibilidade para a não colonização é a de que a quimioterapia e radioterapia possam ter interferido na microbiota destes pacientes. Os isolados das amostras após crescimento em CHROMagar Candida, segundo os critérios descritos por Odds e Bernaerts (1994) acerca das características das colônias, foram identificadas amostras de C. albicans e C. tropicalis (Tabela 1).

9 Tabela 1 Distribuição das espécies de Candida spp. isoladas de mucosa oral de pacientes oncológicos submetidos a tratamento Fonte: Os autores. Amostra Cor das colônias Identificação presuntiva Amostra 02 Verde C. albicans Amostra 06 Azul C. tropicalis Amostra 08 Verde C. albicans Amostra 09 Verde C. albicans Amostra 11 Verde C. albicans Amostra 12 Verde C. albicans Amostra 13 Azul e verde C. tropicalis e C. albicans Amostra 15 Verde C. albicans Amostra 18 Verde C. albicans A distribuição percentual do número de amostras negativas para Candida spp. e positivas para C. albicans e Candida não-albicans e está apresentada na Figura 1. Figura 1. Número e distribuição percentual do número de amostras negativas para Candida spp. e positivas para C. albicans e Candida não-albicans em relação ao número de amostras coletadas de mucosa oral de pacientes oncológicos em tratamento. Fonte: Os autores.

10 Número de amostras. Neste trabalho aproximadamente 80% dos isolados nas nove amostras eram sugestivas de C. albicans, porém, conseguimos apontar também a presença de C. tropicalis em duas amostras, como aponta a Figura 2. Figura 2. Número e distribuição percentual da relação de espécies de Candida spp. isoladas da mucosa oral de pacientes oncológicos submetidos a tratamento (77,8%) 1 (11,1%) 1 (11,1%) C. albicans C. tropicalis C. albicans e C. tropicalis Fonte: Os autores. Avrella e Goullart em trabalho semelhante (2008), no que diz respeito ao isolamento de Candida spp. da mucosa oral de pacientes submetidos à quimioterapia, apresentaram 100% das amostras como C. albicans e Moreira e colaboradores (2001), em um trabalho sobre a frequência das diferentes biotipos na cavidade oral de crianças em idade escolar, detectaram 95% das amostras como C. albicans. Já Oliveira e colaboradores (1998) apontaram 96% das amostras como C. albicans e 4% como C. krusei. PENHA e colaboradores (2000), em seu trabalho sobre fungos causando periodontite, encontraram 81,1% identificados como C. albicans no grupo com estomatite protética e 37,5% no grupo sem, além de 25% como C. krusei e 12,5% como C. glabrata. Martins e colaboradores (2002), em trabalho sobre a presença de Candida spp. em pacientes com periodontite, apontaram 83,34% de C. albicans, 10% de C. glabrata e 6,66% de C. tropicalis. Neste estudo, das amostras positivas para leveduras, apontamos 7 amostras com a presença de C. albicans, uma amostra com C. tropicalis e uma amostra contendo ambas os

11 isolados. Pode-se considerar então que de 10 isolados, 20% eram positivos para C. tropicalis, resultado maior que o relatado por Martins e colaboradores (2002), que encontraram 6,66%, e também que o encontrado por Jorge e colaboradores em trabalho de 1997 sobre a presença de Candida spp. na saliva de pacientes com diferentes fatores predisponentes, que apontaram que 8,13% das amostras foram positivas para C. tropicalis. É importante ressaltar que das 9 amostras positivas para colonização por leveduras, uma delas (11,11%) apontou colonização por dois isolados, C. albicans e C. tropicalis. Martins e colaboradores (2002) também encontraram situações com colonização por mais de um isolado (neste caso, C. albicans junto a C. tropicalis representaram 5,4% das amostras de pacientes com estomatite protética). Sendo os pacientes quimioterápicos avaliados frequentemente em suas mucosas orais, pode-se permitir diagnóstico e tratamento para estas complicações de forma mais efetiva, rápida e sensível (Sweeney et al., 1988 apud Hespanhol et al., 2010, p. 1091). O tratamento ainda é limitado a um determinado número de antifúngicos, tais como: Anfotericina-B, Nistatina, Cetoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol e Posaconazol; sendo os dois primeiros poliênicos e os seguintes azólicos (Quindós, 2002; Moreira & Sidrim, 1999; White et al., 2004 apud Avrella & Goulart, 2008, p. 205). A escolha da terapia antifúngica deveria ser baseada no risco, nos perfis epidemiológicos para os antifúngicos locais, nas interações medicamentosas, nas comorbidades concomitantes e no histórico de uso de antifúngicos por parte do paciente (Bhat et al., 2011 apud Alcazar-Fuoli & Mellado, 2014, p. 8). Quanto mais rápido e preciso for feito o diagnóstico da candidíase, mais rápido o tratamento efetivo é aplicado ao paciente e melhores são as chances de recuperação (Mímica et al., 2009, p. 18; Morichika et al., 2014, p. 1). No que diz respeito à rápida identificação presuntiva de leveduras comuns, o CHROMagar mostra-se extremamente útil, visto que suas características permitem detectar culturas mistas de Candida spp. e agilizar o trabalho na micologia e nas análises clínicas de

12 microbiologia dos laboratórios, seja este ambulatorial ou hospitalar (Pfaller, Houston & Coffmann, 1996, p. 1). Estudos recentes mostram que o número de infecções sistêmicas causadas por C. albicans vem caindo e o número por Candida não-albicans vem aumentando, principalmente a C. glabrata e a C. krusei (Olczak-Kowalczyk et al., 2010, p. 189). A C. tropicalis, C. krusei, e C. (Torulopsis) glabrata formam a maioria de espécies de Candida não-albicans isoladas na maioria das instituições, logo, os laboratórios deveriam ser capazes de detectar e identificar C. albicans e outras espécies de Candida spp. nas amostras (Pfaller, Houston & Coffmann, 1996, p. 1). Apesar da C. glabrata não ser muito documentada como causadora de infecções de mucosa oral, é a de mais difícil tratamento e é associada com infecções sistêmicas de alta mortalidade (Li, Redding & Dongari-Bagtzoglou, 2017, p. 204). A C. tropicalis, encontrado no presente estudo, é um patógeno oportunista que é relatado como segundo ou terceiro mais frequente agente causador de candidemia em pacientes imunossuprimidos, principalmente em leucemias. Em revisão proposta por Wingard (1995) a respeito da frequência e distribuição de C. albicans e Candida não-albicans, foi apontada com 25% de prevalência, um número bastante elevado. Tornam-se então de suma importância estudos sobre as espécies não-albicans, visto que estas estão aumentando em prevalência. Faz-se então necessária a implementação de programas de vigilância epidemiológica para diferentes perfis de sensibilidade a antifúngicos na região para melhor conhecimento de resistência (Alcazar-Fuoli & Mellado, 2014, p. 9) e, por conseguinte, mais rápida e eficiente terapêutica. CONCLUSÕES Pode-se concluir que a colonização da mucosa oral por leveduras de pacientes submetidos ao tratamento oncológico (quimioterapia ou radioterapia) é real, e a C. albicans se destaca como a espécie mais prevalente. No entanto, espécies de Candida não-albicans,

13 consideradas como patógenos emergentes também podem estar presentes, como foram isoladas amostras de C. tropicalis em nosso trabalho. Sendo assim, conhecer a microbiota normal de pacientes com fatores predisponentes a infecções fúngicas, como os oncológicos em tratamento químico e radioterápico, pode ser útil no conhecimento da epidemiologia dessa micose e medidas para rápida identificação e tratamento efetivo sejam tomadas, impedindo complicações por parte do paciente. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Alcazar-Fuoli, L., Mellado, E. (2014). Current status of antifungal resistance and its impact of clinical practice. British Journal of Haematology, p Araujo, C. R. de et al. (2005). Identificação das leveduras do gênero Candida por métodos manuais convencionais e pelo método cromógeno CHROMagar Candida. Revista de Patologia Tropical, 34, p Avrella, D., Goulart, L. S. (2008). Isolamento de Candida spp. da mucosa oral de pacientes submetidos ao tratamento quimioterápico. Revista Brasileira de Análises Clínicas, 40, p Bhat, V. R. et al. (2011). Invasive fungal infections in acute leukemia. Therapeutic advances in hematology, 2, p Boff, E. et al. (2008). Reavaliação da suscetibilidade de Candida à Anfotericina B: estudo comparativo com isolados de três hospitais do estado do Rio Grande do Sul. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 41 (1), p Caçador, N. P., Gaeti, W. P., Martins, A. C. M. (2002). Complicações bucais da quimioterapia antineoplásica. Acta Scientiarum, 24 (3), p

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17 Sidrim, J. J. C., Moreira, J. L. B. (1999). Fundamentos clínicos laboratoriais da micologia médica. Guanabara Koogan. Sweeney, M. P. et al. (1998). Oral disease in terminally ill cancer patients with xerostomia. Oral Oncol, 34 (2), p White, P. L. et al (2004). Detection of Candida in concentrated oral rinse cultures by realtime PCR. J. Clin. Microbiol, 42 (5), p Wilberg, P. et al. (2013, November). Chemotherapy-Associated Oral Sequelae in Patients with Cancers Outside the Head. Journal of Pain and Symptom Management, p Wingard, J. R. (1995, may). Importance of Candida Species Other than C. albicans as Pathogens in Oncology Patients. Clinical Infectious Diseases, 20, p