Novidades em anticoagulação

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1 4 Novidades em anticoagulação Dr. Dalmo Moreira CRM-SP Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho CRM-SP Apoio Realização

2 O Programa de Educação Continuada Excellence é um evento de educação médica a distância, dividido em oito módulos compostos cada um por uma aula apresentada via web e um fascículo impresso. O evento está cadastrado na Comissão Nacional de Acreditação (CNA) sob o número e oferece 0 créditos para obtenção do Certificado de Atualização Profissional (CAP) nas especialidades de Cardiologia, Clínica Médica e Neurologia. Cada módulo possui uma prova on-line com questões de múltipla escolha. Para acessá-la, será necessário entrar no site e cadastrar-se. Lembrando: para a obtenção da pontuação total, o participante deve acertar 70% ou mais nos testes apresentados, somando-se todos os fascículos do Programa de Educação Continuada Excellence.

3 4 Novidades em anticoagulação Sumário 4 Anticoagulação na prática clínica: necessidades não atendidas. Limitações da warfarina Dr. Dalmo Moreira A revolução dos novos anticoagulantes Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho

4 Dr. Dalmo Moreira CRM-SP Chefe da Seção Médica de Eletrofisiologia Cardíaca e Eletrocardiografia do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Doutor em Ciências pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo Professor Pleno de Pós-Graduação em Cardiologia do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - Universidade de São Paulo Professor Titular da Disciplina de Fisiologia Humana da Faculdade de Medicina de Itajubá Anticoagulação na prática clínica: necessidades não atendidas. Limitações da warfarina Objetivo do aprendizado A warfarina é a medicação mais indicada para prevenção de tromboembolismo em pacientes com fibrilação atrial, entretanto, há limitações no seu uso que tornam o tratamento pouco efetivo. Por essa razão, novos anticoagulantes, mais seguros e eficazes que a warfarina, são necessários para essa população de alto risco para AVC. Graças à redução da incidência da doença cardiovascular secundariamente ao melhor controle dos fatores de risco, diagnóstico e tratamento precoces das afecções cardíacas, a longevidade do homem aumentou. Por conta disso os ambulatórios médicos estão recebendo cada vez maior número de indivíduos com doenças próprias da idade avançada como as osteoartropatias, pneumopatias, insuficiência cardíaca, e alterações do ritmo cardíaco, como a fibrilação atrial. A prevalência da fibrilação atrial segundo os estudos epidemiológicos internacionais aumenta com a idade, estando no patamar que varia entre 0,5 e,7% entre os 55 e 65 anos, atingindo a cifra de % na faixa etária acima de 85 anos. No Estado de São Paulo, segundo estudo de Moreira e cols., a fibrilação atrial esteve presente em 2,3% de 3.48 pacientes que procuraram consulta médica em postos de saúde por qualquer razão 2. O diagnóstico da arritmia foi confirmado durante a realização de eletrocardiogramas, que foram interpretados numa central de análise no Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (sistema de tele-eletrocardiografia). A prevalência na faixa etária acima dos 80 anos foi de 4,5%, maior portanto que o estudo anterior. Por conta dessa maior prevalência na população geral, a procura por unidades de atendimento de emergência, quando a arritmia surge, vem aumentando nos últimos anos. Esse fato ficou comprovado num estudo que demonstrou um incremento de 88% na taxa de atendimentos hospitalares por fibrilação atrial entre os anos de 993 e Na emergência, a fibrilação atrial pode ser a causa primária da admissão ou, então, surgir complicando a evolução de outras doenças, como infecções pulmonares. Essa associação é causa de maior tempo de internação hospitalar e de maior risco de morte durante a internação. A fibrilação atrial e o tromboembolismo sistêmico Dentre as causas de tromboembolismo sistêmico de origem cardíaca, a fibrilação atrial é a mais frequente, correspondendo a 45% dos casos, seguida de infarto do miocárdio, aneurisma ventricular, cardiopatia reumática, próteses valvares e outras, 4

5 como as miocardiopatias, particularmente a chagásica em nosso meio 4. A grande importância desse conhecimento é que o cérebro é a região mais frequentemente comprometida, correspondendo a mais ou menos 70% dos casos, quando comparado ao tromboembolismo para membros e vísceras. Essa complicação grave é a mais impactante nos pacientes com fibrilação atrial, pois alija precocemente o indivíduo do convívio em sociedade, além de ser uma das principais causas de afastamento profissional no Brasil. A prevalência do acidente vascular cerebral (AVC) aumenta com a idade, curva semelhante à da prevalência da fibrilação atrial na população geral 5. Essa similaridade mostra claramente uma relação causa-efeito em pacientes com essa arritmia. É um alerta que indica ser a idade um importante fator de risco para o surgimento dessa complicação grave quando a fibrilação atrial se instala, devendo-se considerar a anticoagulação precoce para a sua prevenção. A relação entre AVC e fibrilação atrial em idosos é tão estreita a ponto de se afirmar que, em indivíduos com idade acima de 70 anos, a fibrilação atrial é a causa mais frequente e que, naqueles com idade acima de 80 anos, de em cada 4 acidentes vasculares cerebrais, a fibrilação atrial é a causa principal 6. Outro achado muito importante: na faixa etária entre 80 e 89 anos, a fibrilação atrial causa 5 vezes mais AVC em comparação com a hipertensão arterial 6. A mensagem aqui trazida é que a fibrilação atrial deve ser sempre pesquisada quando se admite um paciente idoso com história de ataque isquêmico transitório ou até mesmo com AVC já estabelecido. A fibrilação atrial é uma causa potencialmente tratável nessa condição, reduzindo-se as chances de recorrências do quadro neurológico, não somente pela anticoagulação precoce mas, também, pelo tratamento antiarrítmico que pode trazer algum grau de proteção ao paciente. PONTOS-CHAVE A prevalência da fibrilação atrial aumenta com a idade. O risco de AVC secundário a fibrilação atrial é maior em indivíduos idosos. Pacientes idosos com fibrilação atrial necessitam anticoagulação preventiva, entretanto existe maior risco de hemorragia. O risco de AVC é maior em pacientes sem anticoagulantes do que o risco de hemorragia para aqueles que tomam esta classe de medicação. A mortalidade por AVC causada pela fibrilação atrial é duas vezes maior em comparação à mortalidade por AVC secundário a hipertensão arterial 7. Isso ocorre porque o comprometimento cerebral na fibrilação atrial é mais grave devido a sua maior extensão, em comparação aos pacientes hipertensos. Um dado preocupante é que a taxa de recorrências de AVC em pacientes com essa arritmia é maior do que nos hipertensos, outro fator que aumenta a gravidade do AVC naquela população. Essas informações são muito úteis quando se planeja o tratamento, particularmente na insistência de manutenção da anticoagulação preventiva, mesmo nos pacientes que estão evoluindo em ritmo sinusal depois que a fibrilação atrial foi controlada. No estudo AFFIRM, ficou claro que a taxa de tromboembolismo cerebral foi similar nos grupos de controle do ritmo em comparação àqueles em controle de frequência exatamente porque a anticoagulação foi mantida apesar do restabelecimento do ritmo sinusal 8. Além disso, os casos de AVC nesse grupo ocorreram porque a anticoagulação fora suspensa ou a taxa de anticoagulação avaliada pelo RNI esteve abaixo do índice terapêutico. Prevenção do AVC em pacientes com fibrilação atrial A warfarina reduz de maneira significativa o risco de AVC em pacientes com fibrilação atrial, da ordem de 69%, segundo metanálises de vários estudos que avaliaram a utilização desse agente em comparação ao placebo. Em média, a taxa anual de AVC no grupo placebo foi de 4,5% enquanto que, nos pacientes efetivamente anticoagulados, essa taxa foi de apenas,4% (RR 0,3; 95% IC variando entre 50 e 79%) 9. Baseado nesses 5

6 achados, basta que sejam tratados 32 pacientes com warfarina para que se previna um AVC. Sem dúvida é uma forma de tratar que modifica a história natural de pacientes com fibrilação atrial e com risco para AVC. Por essa razão, ao invés de apenas se preocupar em registrar a onda P no eletrocardiograma, seja por meio da cardioversão química, seja da elétrica, ou até mesmo com a ablação, deve-se ter a preocupação de modo similar em anticoagular esses pacientes, para que se obtenha o benefício terapêutico mais abrangente. Em outras palavras, não basta apenas que se normalize o ritmo cardíaco mas que também se pense na prevenção da mais grave complicação da fibrilação que é o AVC. Destaca-se aqui novamente que, mesmo estando com o ritmo controlado, a anticoagulação deve ser mantida, pois o benefício já foi comprovado nessa condição. O grau de proteção conferido pela warfarina é tão maior quanto maiores os riscos de AVC na população tratada. Uma metanálise de cinco estudos demonstrou que a taxa de AVC nos pacientes que fizeram uso de placebo foi 5,5 vezes maior nos pacientes com idade acima de 75 anos e com mais de um fator de risco associado (hipertensão, diabetes ou insuficiência cardíaca) em comparação aos pacientes que fizeram uso de warfarina e com os mesmos fatores de risco 9. Os efeitos benéficos da anticoagulação com warfarina na redução do risco de AVC em pacientes com fibrilação atrial é incontestável. Um estudo demonstrou que entre 992 e 2002, houve uma redução significativa na incidência de AVC isquêmico paralelamente ao incremento do uso da warfarina nessa população, confirmando portanto, essa relação em populações de alto risco 0. Identificação de pacientes com fibrilação atrial com alto risco para AVC As causas diretamente relacionadas com a formação de trombos na fibrilação atrial ainda são pouco conhecidas, mas seguramente a ausência de contração atrial, anormalidades do endocárdio atrial e a estase sanguínea intra-atrial desempenham um papel importante. Além disso, alguns outros fatores podem estar presentes e podem auxiliar na estratificação de risco (tabela ). Os resultados de estudos envolvendo grande número de pacientes indicam que a história prévia de acidente vascular cerebral embólico é o fator de risco independente mais importante relacionado à recorrência dessa complicação. Além disso, a hipertensão arterial, diabetes mellitus, disfunção ventricular e insuficiência cardíaca, além de idade avançada (acima de 75 anos) foram identificados como fatores adicionais 2. Na dependência da presença ou não de tais fatores de risco cardiovasculares, a incidência de tromboembolismo cerebral varia entre 3 e 8% ao ano, aumentando de,5% na sexta década de vida para até 23,5% na nona década 2. Por essa razão, a identificação precoce dos pacientes com maior probabilidade de serem acometidos é a etapa inicial fundamental para tornar o tratamento mais efetivo, reduzindo o risco de complicação tromboembólica nessa população. Tabela. Fatores de risco e a graduação da sua importância para o desencadeamento de AVC em pacientes com fibrilação atrial 2. Fator fraco Fator moderado Fator forte Sexo feminino Idade anos Insuficiência coronariana Tireotoxicose Insuficiência cardíaca FE 35% Hipertensão arterial Idade > 75 anos Diabetes mellitus AVC prévio Estenose mitral Válvula artificial 6

7 Para facilitar a abordagem dos pacientes no que diz respeito ao tratamento preventivo, várias estratégias de avaliação de risco foram combinadas num escore de risco denominado CHADS 2 que fornece de maneira simples e confiável, um esquema para se qualificar o paciente ao uso ou não de um anticoagulante 2. O significado das letras que compõem essa sigla, além da pontuação dada a cada fator de risco para a composição do escore, estão descritos na tabela 2. No escore CHADS 2, cada um dos fatores de risco recebe ponto, exceto a história prévia de acidente vascular cerebral, que recebe 2 pontos. Quanto maior o número de pontos detectado num determinado paciente, maior a chance de complicação tromboembólica (ver tabela 2). O valor mínimo encontrado seria o escore 0, ou seja, baixo risco e, portanto, não necessidade de medicação preventiva; a administração de ácido acetilsalicílico poderia estar indicada em pacientes com escore -2 (risco moderado); naqueles com escore 2-3 ou maior (risco elevado) já estaria indicada a anticoagulação. Tabela 2. Importância de cada fator de risco na composição do escore CHADS 2 em pacientes com fibrilação atrial de origem não valvar e o risco de acidente vascular cerebral em pacientes não anticoagulados de acordo com o valor de cada escore 2. Fator de risco Insuficiência Cardíaca Hipertenção arterial Idade > 75 anos (Age) Diabetes mellitus AVC (Stroke) Escore 2 Pacientes (n=.733) Risco de AVC (%/ano) (IC 95%) ,9 (,2 a 3,0) 2,8 (2,0 a 3,8) 4,0 (3, a 5,) 5,9 (4,6 a 7,3) 8,5 (6,3 a,) 2,5 (8,2 a 7,5) 8,2 (0,5 a 27,4) Parece não haver dúvidas quanto à necessidade de tratamento nos pacientes com escore CHADS 2 > 2. A grande dificuldade reside nos pacientes em que esse escore tem pontuação abaixo de 2. Conforme exposto na tabela, sexo feminino e indivíduos com aterosclerose são também fatores de risco que, embora fracos, não foram contemplados no escore de risco CHADS 2. Além disso, deve-se salientar que idade acima de 75 anos juntamente com história prévia de AVC, são em conjunto os mais importantes fatores de risco e que, provavelmente, deveriam ser melhor pontuados para indicar a anticoagulação. Por essa razão o escore CHA 2 DS 2 -VASC vem sendo indicado para melhor estratificar risco de pacientes com fibrilação atrial quando a pontuação do escore CHADS 2 clássico estiver abaixo de 2 3. Nesse novo esquema, a pontuação para idade acima de 75 anos aumentou de para 2. Além disso, foram incorporados os critérios de doença vascular periférica (placas de ateroma em aorta, doença coronariana, por exemplo), idade entre 65 e 74 anos e o sexo feminino (tabela 3). 7

8 Tabela 3. Escore CHA 2 DS 2 -VASC para identificação de pacientes com fibrilação atrial com risco de acidente vascular cerebral. Abaixo da tabela fica claro que o risco de AVC com hospitalização e morte em e 0 anos, aumenta quanto maior a pontuação do escore 3. Critérios CHA 2 DS 2 -VASc Escore C Insuficiência cardíaca congestiva/disfunção ventricular esquerda H Hipertensão A Idade 75 anos D Diabetes mellitus S AVC/ataque isquêmico transitório/te V Doença vascular (infarto do miocárdio prévio, doença arterial periférica ou placa aórtica) A Idade anos 2 2 Sc Categoria de sexo (feminino) Escore CHA 2 DS 2 -VASC Hospitalização e morte por AVC em a e 0 a 0,78 0,66 2,0,45 3,7 2,92 5,92 4,28 9,27 6,46 5,26 9,97 9,74 2,52 2,50 3,96 22,38 4,0 23,64 5,89 Problemas relacionados ao uso da warfarina Apesar do benefício inegável da warfarina, a população que mais se beneficiaria do tratamento infelizmente é a que menos recebe a anticoagulação preventiva. Vários fatores colaboram para isso. Existe o receio do risco de hemorragia, particularmente intracraniana. Como os pacientes de maior risco para AVC são os idosos e são esses os que mais deveriam ser anticoagulados, tem-se a preocupação de que estariam submetidos a maior risco de hemorragia com o anticoagulante. Os estudos mostram que a taxa de sangramento em pacientes acima de 80 anos realmente é maior em comparação àqueles com idades mais baixas 4 e isso provavelmente estaria relacionado com o metabolismo do medicamento já que taxas de RNI elevadas são mais comuns nas idades acima de 75 anos em comparação com aqueles com idades abaixo de 65 anos 5. Os fatores que mais frequentemente interferem com a warfarina, elevando o RNI são a redução no consumo de alimentos ricos em vitamina K, insuficiência cardíaca descompensada, fármacos potencializadores (como a amiodarona ou quinidina, além de antibióticos e anti-inflamatórios) 6, quimioterapia, dosagem inapropriada da warfarina e consumo de álcool. Outro fator importante é a instabilidade na manutenção da anticoagulação. O benefício do tratamento é alcançado quando a taxa de RNI é mantida entre limites estreitos entre 2 e 3. Valores muito acima estariam associados a maior risco de hemorragia enquanto valores mais baixos, a risco de tromboembolismo. Deve-se destacar, entretanto, que nos idosos, é maior o risco de AVC quando o paciente não recebe o anticoagulante do que o risco de hemorragia quando o paciente está anticoagulado 7. Além dos fatores que interferem propriamente com a warfarina delineados anteriormente, há necessidade de controle da taxa de anticoagulação com determinações periódicas do RNI, o que exige a ida do paciente ao laboratório para coleta de sangue, com toda implicação social que isso acarreta. 8

9 Na dependência do resultado, a dose da warfarina pode ser elevada ou diminuída e uma nova coleta de sangue deve ser feita alguns dias depois para se assegurar da posologia adequada. Essas etapas têm interferência direta no que se conhece por tempo na faixa terapêutica, ou seja, período de tempo no qual o paciente está efetivamente anticoagulado. Já se demonstrou que o prognóstico do paciente é diferente quando o tempo na faixa terapêutica está abaixo de 60%, entre 60 e 75% e acima de 75%. Tempo na faixa terapêutica abaixo de 60% está associado com maior mortalidade (4,2%), maior taxa de sangramento (3,85%) e de AVC (2,%) em comparação com aqueles na faixa entre 60 e 75% (,84%,,96% e,34% para mortalidade, sangramento e AVC, respectivamente) e acima de 75% (,69%,,58% e,07%) 8. Todos esses fatores desfavoráveis à warfarina fazem com que 65% dos pacientes não sejam anticoagulados e, daqueles que o são, apenas 37% estariam na faixa terapêutica. O restante ou está acima (9%) ou abaixo (45%) dessa faixa, ou seja, 65% estariam mal anticoagulados 9. A utilização da warfarina na prática clínica acarreta outras consequências que devem ser consideradas. Dentre as causas de internação em unidades de emergência nos Estados Unidos, a hipoglicemia e as hemorragias são as mais comuns Dentro das causas hemorrágicas, a utilização da warfarina é a mais frequente, particularmente em pacientes idosos. Isso indiscutivelmente traz algum impacto quando se decide pela prescrição dessa classe de fármacos para a prevenção de AVC. Por todas essas razões mencionadas acima é que se torna necessária a prescrição de agentes farmacológicos mais seguros, com perfil de eficácia no mínimo similar ou até melhor que o da warfarina, com menores taxas de eventos adversos, que não sofram interferências de alimentos ou interação com outros medicamentos, e que não necessitem de monitoração da anticoagulação para que se comprove sua efetividade anticoagulante. Essas condições propiciarão maior aderência e conforto ao tratamento, com repercussão favorável no risco de tromboembolismo e de morte, já que se obtém a garantia da anticoagulação. Referências. Go AS, Hylek AM, Phillips KA, Chang Y, Henault L, Selby JV, Siger DE. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 200;285: Moreira DAR, França F, Habib R, Andalaft R, Pinto V, Iervolino R, et al. Fibrilação atrial e o risco de AVC em pacientes atendidos em postos de saúde no Estado de São Paulo: importância da tele-eletrocardiografia. Relampa. 20;24: McDonald AJ, Pelletier AJ, Ellinor PT, Camargo CAJR. Increasing US emergency department visit rates and subsequent hospital admissions for atrial fibrillation from 993 to Ann Emerg Med. 2008;5: Cerebral Embolism Task Force. Cardiogenic brain embolism. Arch Neurol. 986;43: Frost L, Vukelic Andersen L, Godtfredsen J, Mortensen LS. Age and risk of stroke in atrial fibrillation: evidence for guidelines? Neuroepidemiology. 2007;28: Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 99;22: Marini C, De Sanctis F, Sacco S, Russo T, Olivieri L., Totaro R, Carolei A. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke. 2005;36; The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347: Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med. 994;54: Lakshminarayan K, Solid CA, Collins AJ, Anderson DC, Herzoq CA. Atrial fibrillation and stroke in the general medicare population: a 0-year perspective (992 to 2002). Stroke. 2006;37: Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow s triad revisited. Lancet. 2009;373: Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 200;285: Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 200;37:

10 4. Hylek EM, Evans-Molina C, Shea C, Henault LE, Regan S. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation. 2007;5: Gladman JR, Dolan G. Effect of age upon the induction and maintenance of anticoagulation with warfarina. Postgrad Med J. 995:7: Holbrok AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis J, Crowther M, Wells OS. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med. 2005; 65: van Walraven C, Hart RG, Connolly S, Austin PC, Mant J, Hobbs FD, et al. Effect of age on stroke prevention therapy in patients with atrial fibrillation. The Atrial Fibrillation Investigators. Stroke. 2009;40: White HD, Gruber M, Feysi J, Kaatz S, Tse HF, Husted S, Albers GW. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med. 2007; 67: Bungaard TJ, Ackamn ML, Ho G, Tsuyuki RT. Adequacy of anticoagulation in patients with atrial fibrillation coming to a hospital. Pharmacotherapy. 2000;20: Hafner BJ, Belknap SM, Squilante MD, Bucheit KA. Adverse drug events in emergency department patients. Ann Emerg Med Mar;39(3): Budinitz BS, Pollock DA, Weidenbach KN, Mendelsohn AB, Schroeder TJ, Annest JL. National surveillance of emergency dpartment visits for outpatient adverse drug events. JAMA. 2006;296: Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans. New Eng J Med. 20;365:

11 A revolução dos novos anticoagulantes Objetivo do aprendizado Mostrar a evolução da anticoagulação com heparina até os dias de hoje. Dr. Cyrillo Cavalheiro Filho CRM-SP Professor Colaborador Médico na Hematologia/Hemoterapia da Faculdade de Medicina da USP, Médico Responsável do Serviço de Hemostasia e Trombose/Hemoterapia do InCor - HCFMUSP Muito se fala sobre a revolução dos anticoagulantes, porém esse parece não ser o termo exato, pois o Dicionário Houaiss define-o como grande transformação, mudança sensível, de maneira repentina. Assim o termo evolução estaria mais adequado, pois os anticoagulantes apresentaram processo gradativo de transformação e progresso alcançado com o passar dos anos. A procura do anticoagulante ideal foi iniciada com o desenvolvimento da cirurgia cardíaca e a necessidade da manter fluido o sangue nos circuitos extracorpóreos, condição requerida em grande parte das cirurgias cardíacas realizadas atualmente, e desde as primeiras tentativas realizadas em animais em 82 por LeGallois. Dra. Liliana Borges Cruz CRM-SP Médica Chefe do Departamento de Hematologia do Instituto de Cardiologia Dante Pazzanese, Médica do Hospital Sírio-Libanês Durante esse período muito se pesquisou especialmente em relação a substâncias anticoagulantes a serem ministradas nos circuitos extracorpóreos, necessárias para manter o sangue no estado líquido e preservar, dessa maneira, a homeostase sanguínea, até a descoberta da heparina em 96 por McLean 2,3 e em 98 por Howell e Holt 4,5. No entanto, o heparina é um anticoagulante de uso exclusivamente parenteral para a prevenção e tratamento de fenômenos tromboembólicos. O primeiro anticoagulante oral foi descoberto a partir da verificação de mortes de gado por hemorragia quando comiam feno misturado a um trevo doce. Cientistas da Universidade de Wisconsin descobrem então o dicumarol e a primeira patente para um medicamento anticoagulante é dada em 94. Esse medicamento recebeu melhorias em sua composição e em 946 foi desenvolvida a warfarina, nome dado em homenagem aos membros da Wisconsin Alumni Reserch Foundation, utilizando-se as iniciais do grupo 6. Incialmente a warfarina foi utilizada em raticidas e quase foi retirada do mercado por inúmeros suicídios relatados com o uso do veneno-medicamento 7. A primeira utilização em humanos com grande repercussão foi na prescrição ao presidente norte-americano Dwight Eisenhower em 955, que fora acometido por uma trombose de artéria coronariana um ano antes 6,8. Na época os críticos do presidente dos Estados Unidos ironizaram as publicações na imprensa leiga que louvavam os cientistas no uso do fármaco que salvara o grande herói da nação, ressaltando que o anticoagulante utilizado servia também para matar ratos 9.

12 PONTOS-CHAVE A primeira utilização de anticoagulante oral em humanos com grande repercussão foi na prescrição ao presidente norte-americano Dwight Eisenhower em 955, que fora acometido por uma trombose de artéria coronariana um ano antes. Doenças tromboembólicas representam importante problema de saúde pública e estão associadas com elevada morbidade e mortalidade. A específica segmentação do fator X ativado (rivaroxabana e apixabana) e da trombina (dabigatrana) pelos novos fármacos anticoagulantes fornece uma mais previsível e consistente resposta farmacocinética e farmacodinâmica. A partir desse momento, inúmeras vidas foram salvas e como em toda batalha, vidas também foram ceifadas, no entanto o benefício obtido sem dúvida alguma foi almejado. A formulação oral disponível para uso ambulatorial até a chegada dos novos anticoagulantes era a warfarina (Marevan, Coumadin, Marcoumar, entre outros). Essa droga mostra-se eficaz na prevenção e tratamento da maioria das indicações médicas de anticoagulação, porém apresenta alguns incovenientes como: interação importante com alimentos e outras medicações, faixa de eficácia estreita, ou seja, a dose ideal (mensurada por um exame de sangue) aproxima-se da dose tóxica com consequente obrigatoriedade de monitorização rigorosa, necessidade de individualização de dose (cada paciente tem a sua dose aproximada que deve ser ajustada após o início do tratamento). Esses incovenientes tornaram-se objeto de estudo para o desenvolvimento de novas drogas que oferecessem a mesma eficácia com melhor perfil de administração e segurança 9. Doenças tromboembólicas representam importante problema de saúde pública e estão associadas com elevada morbidade e mortalidade. Desde a descoberta da warfarina há mais de 50 anos, os antagonistas da vitamina K (AVK) são a base do tratamento e profilaxia do tromboembolismo. Há muitas indicações de AVK, incluindo a prevenção primária de embolia sistêmica em paciente com fibrilaçao atrial (FA) e portadores de válvulas mecânicas cardíacas. Outras indicações incluem a profilaxia secundária posterior a tromboembolismo venoso (TEV) e prevenção do acidente vascular cerebral isquêmico (AVCI) em pacientes com trombo mural após infarto agudo do miocárdio 0. Nos últimos anos têm surgido anticoagulantes capazes de inibir um único alvo (fator IIa ou fator Xa) dentro da cascata de coagulação, podendo oferecer vantagens sobre os anticoagulantes antagonistas da vitamina K como a warfarina. Estudos clínicos sobre os novos fármacos, envolvendo pacientes em diversos países estão sendo motivo de grande interesse, e entidades regulatórias nos Estados Unidos, Europa, Oceania e Oriente já liberam o seu uso em diversas indicações. Entre essas drogas, em nosso meio, já estão em uso a apixabana, a dabigatrana e a rivaroxabana. A específica segmentação do fator X ativado (rivaroxabana e apixabana) e da trombina (dabigatrana) pelos novos fármacos anticoagulantes fornece uma mais previsível e consistente resposta farmacocinética e farmacodinâmica. São administrados também por via oral, geralmente com dose-efeito previsível, o que permite a utilização de doses fixas para cada indicação, e não exigem monitorização, benefício altamente desejável para qualquer paciente e médico que utiliza a warfarina. Apesar dessas vantagens, como em todo fármaco, há desvantagens que restrigem o seu uso. As principais são a eliminação parcial das drogas pela via renal, o que dificulta a utilização em pacientes com problemas graves da função desses órgãos, e a ausência de um antídoto específico no caso de hemorragia. Outro problema é que o esquecimento da ingesta do medicamento poderá acarretar distúrbios trombóticos, pois sua meia-vida não é longa. Esses medicamentos estão aprovados no Brasil para profilaxia de tromboembolismo 2

13 venoso em pacientes submetidos a cirurgia de prótese de joelho e de quadril (rivaroxabana, apixabana, dabigatrana), e em pacientes portadores de fibrilaçao atrial (FA) na prevenção de acidente vascular cerebral isquêmico (rivaroxabana e dabigatrana). Recentemente também demonstraram benefícios no tratamento de trombose venosa profunda e foram aprovados para essa finalidade (rivaroxabana). Nós, médicos, devemos estar atentos para evitar a extrapolação dessa nova classe em situações clínicas que não foram estudadas e/ou não foram aprovadas pelos comitês internacionais de regulação de medicamentos, uma vez que a menina dos olhos atual pode perder o seu brilho se mal utilizada. Um grande desafio atual é selecionar quais pacientes se beneficiam desses medicamentos, pesando-se as vantagens e riscos da sua utilização, uma vez que estudos estão sendo publicados mostrando o potencial hemorrágico em algumas situações nas quais foram estudados. Referências. Hewitt RL, Creech O Jr. History of the pump oxygenator. Arch Surg. 966;93: Mclean J. The thromboplastic action of cephalin. Am J Physiol. 96;4: Mclean J. The discovery of heparin cephalin. Circulation. 959;9: Howell W, Holt E. The new factor in blood coagulation: heparin and pro-antithrombin. Am J Physiol. 98;47: Howell W. The purification of heparin and its presence in blood. Am J Physiol. 925;7: Link K P. The discovery of dicumarol and its sequels. Circulation. 959;9: Scully M. Warfarin therapy: rat poison and the prevention of thrombosis. The Biochemist. 2002; Bauman JL. Tales of two oral anticoagulants from natural product research and their impact on clinical pharmacy. Pharmacotherapy. 2004;24:66S-68S. 9. Cruz LB, Cavalheiro-Filho C. Boletim da Cardio. Centro de Cardiologia do Hospital Sírio-Libanês. 4a edição p Warfain and Newer Oral Anticoagulants: Long-term Prevention and Treatment of Arterial and VTE. Evidence-based Synthesis Program. 202 apr. p Fareed J, Thethi I, Hoppensteadt D. Old versus new anticoagulants: focus on pharmacology. Annu Rev Pharmacol. Toxico. 202;52:

14 Anotações

15 L.BR.GM Impresso em Junho/2.

16 Primeiro Inibidor Direto do Fator Xa, via ORAL Proteção Simples para Mais Pacientes XARELTO : RIVAROXABANA 0 MG/5 MG / 20 MG. REG. MS INDICAÇÃO: PREVENÇÃO DE ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL (AVC) E EMBOLIA SISTÊMICA EM PACIENTES ADULTOS COM FIBRILAÇÃO ATRIAL (FA) NÃO-VALVULAR COM UM OU MAIS FATORES DE RISCO, TAIS COMO INSU- FICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA, HIPERTENSÃO, > 75 ANOS DE IDADE, DIABETES MELLITUS, AVC ANTERIOR OU ATAQUE ISQUÊMICO TRANSITÓRIO. TRATAMENTO DE TROMBOSE VENOSA PROFUNDA (TVP) E PREVENÇÃO DE TVP RECORRENTE E EMBOLIA PULMONAR (EP) APÓS TVP AGUDA EM ADULTOS. CONTRAINDICAÇÕES: HIPERSENSIBILIDADE AO PRINCÍPIO ATIVO OU Primeiro A QUALQUER Inibidor EXCIPIENTE; Direto SANGRAMENTO do Fator ATIVO Xa, CLINICAMENTE via ORAL SIGNIFICATIVO; DOENÇA HEPÁTICA ASSOCIADA COM COAGULOPATIA E RISCO DE SANGRAMENTO CLINICAMENTE RELEVANTE; GRAVIDEZ E LACTAÇÃO. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: NÃO RECOMENDADO EM PACIEN- TES RECEBENDO TRATAMENTO SISTÊMICO CONCOMITANTE COM CETOCOZOL, RITONAVIR, DRONEDARONA; EM PACIENTES COM COMPROMETIMENTO RENAL GRAVE (CLEARANCE DE CREATININA <5 ML/MIN.); EM PACIENTES COM MENOS DE 8 ANOS DE IDADE OU COM VÁLVULAS CARDÍACAS PROSTÉTICAS. USO COM CAUTELA: EM PACIENTES COM COMPROMETIMENTO RENAL GRAVE (CLEARANCE DE CREATININA 5-29 ML/ MIN.) OU COM COMPROMETIMENTO RENAL TRATADOS CONCOMITANTEMENTE COM POTENTES INIBIDORES DA CYP3A4; EM PACIENTES TRATADOS CONCOMITANTEMENTE COM PRODUTOS MEDICINAIS QUE AFETAM A HEMOSTASIA OU COM POTENTES INDUTORES DA CYP3A4; EM PACIENTES COM RISCO ELEVADO DE SANGRAMENTO. EM PACIENTES EM RISCO DE DOENÇA GASTRINTESTINAL ULCERATIVA, TRATAMENTO PROFILÁTICO APROPRIADO PODE SER CONSIDERADO. MONITORAMENTO CLÍNICO DE ACORDO COM AS PRÁTICAS DE ANTICOAGULAÇÃO É RECOMENDADO DURANTE TODO O PERÍODO DE TRATAMENTO. XARELTO CONTÉM LACTOSE. EFEITOS INDESEJÁVEIS: ANEMIA, TONTURA, CEFALEIA, SÍNCOPE, HEMORRAGIA OCULAR, TAQUICARDIA, HIPOTENSÃO, HEMATOMA, EPISTAXE, HEMORRAGIA DO TRATO GASTRINTESTINAL E DORES ABDOMINAIS, DIS- PEPSIA, NÁUSEA, CONSTIPAÇÃO, DIARREIA, VÔMITO, PRURIDO, ERUPÇÃO CUTÂNEA, EQUIMOSE, DOR EM EXTREMIDADES, HEMORRAGIA DO TRATO UROGENITAL, FEBRE, EDEMA PERIFÉRICO, FORÇA E ENERGIA EM GERAL REDUZIDAS, ELEVAÇÃO DAS TRANSAMINASES, HEMORRAGIA PÓS-PROCEDIMENTO, CONTUSÃO. POSOLOGIA: PARA PREVENÇÃO DE AVC EM FA, A DOSE RECOMENDADA Proteção É Simples DE 20 MG UMA para VEZ Mais AO DIA. Pacientes PACIENTES COM DISFUNÇÃO RENAL MODERADA (CLCR < ML/MIN) DEVEM INGERIR UM COMPRIMIDO DE 5 MG DE XARELTO UMA VEZ AO DIA. TRATAMENTO DO TEV: A DOSE RECOMENDADA PARA O TRATAMENTO INICIAL DA TVP AGUDA É DE 5 MG DE XARELTO DUAS VEZES AO DIA PARA AS TRÊS PRIMEIRAS SEMANAS, SEGUIDO POR 20 MG UMA VEZ AO DIA PARA CONTINUAÇÃO DO TRATAMENTO E, PARA A PREVENÇÃO DE TVP E EP RECORRENTES. XARELTO 5 E 20 MG DEVEM SER INGERIDOS COM ALIMENTOS. PROFILAXIA DE TEV APÓS ARTROPLASTIA DE QUADRIL (ATQ) E JOELHO(ATJ): A DOSE RECOMENDADA É DE 0 MG UMA VEZ AO DIA, COM OU SEM ALIMENTO. OS PACIENTES DEVEM SER TRATADOS POR 5 SEMANAS APÓS ATQ OU POR DUAS SEMANAS APÓS ATJ. A DOSE INICIAL DEVE SER TOMADA 6 A 0 HORAS APÓS A CIRURGIA, CONTANTO QUE TENHA SIDO ESTABELECIDA A HEMOSTASIA. CLASSIFICAÇÃO PARA FORNECIMENTO: PRODUTO MEDICINAL SUJEITO A PRESCRIÇÃO MÉDICA. REFERÊNCIA:. MS HEALTH, WORLD REVIEW, DATAVIEW, DATABASE FXA JUN 20, EXCL. US AND HOSPITAL SALES OF EMEA, LA AND KOREA, COPYRIGHT Primeiro 20, REPRINTED Inibidor WITH Direto PERMISSION. do Fator ALL Xa, RIGHTS via RESERVED. ORAL 2. THE EINSTEIN INVESTIGATORS. ORAL RIVAROXABAN FOR SYMPTOMATIC VENOUS THROMBOEMBOLISM. N ENGL J MED 200;363: PATEL MR, MAHAFFEY KW, GARG J ET AL. RIVAROXABAN VERSUS WARFARIN IN NONVALVULAR ATRIAL FIBRILLATION. N ENGL J MED 20;365: CONTRA-INDICAÇÃO: DOENÇA HEPÁTICA ASSOCIADA À COAGULOPATIA. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: ANTIMICÓTICO AZÓLICO DE USO SISTÊMICO OU INIBIDORES DAS PROTEASES DO HIV. Proteção Simples para Mais Pacientes L.BR.GM Primeiro Inibidor Direto do Fator Xa, via ORAL Material destinado exclusivamente à classe médica. Para mais informações consulte a bula do produto ou a BAYER S.A - produtos farmacêuticos. Rua Domingos Jorge, 00 - São Paulo - SP - CEP: Proteção Simples para Mais Pacientes