REVISÃO CLÍNICA. Câncer de esôfago. Jesper Lagergren, 1,2 Pernilla Lagergren 1

Transcrição

1 Câncer de esôfago Jesper Lagergren, 1,2 Pernilla Lagergren 1 1 Pesquisa do Trato Gastrintestinal Superior, Departamento de Medicina Molecular e Cirurgia, Karolinska Institutet, Estocolmo SE , Suécia 2 Departamento de Estudos sobre o Câncer, King s College London, Reino Unido Correspondência para: Jesper Lagergren Jesper.Lagergren@ki.se Para acesso ao artigo original no doi: /bmj.c6280 PONTOS-CHAVE A incidência de câncer de esôfago está aumentando. Embora a incidência de carcinoma de células escamosas do esôfago recentemente tenha estabilizado ou declinado nas sociedades ocidentais, a incidência de adenocarcinoma de esôfago cresceu mais rapidamente do que a de qualquer outro tipo de câncer em muitos países desde a década de 1970, particularmente entre homens brancos. 1 Por razões ainda desconhecidas, o Reino Unido tem a mais alta incidência reportada no mundo todo. 2 De modo geral, o prognóstico de pacientes diagnosticados com câncer esofágico é ruim, mas aqueles cujos tumores são detectados em estágios iniciais têm boas chances de sobrevida. Apresentamos estratégias para prevenção e descrevemos as características de apresentação do câncer de esôfago para auxiliar os clínicos gerais a diagnosticar e encaminhar os pacientes precocemente. O tratamento costuma ser altamente invasivo e altera a qualidade de vida dos pacientes. Revisamos as evidências provenientes de grandes ensaios clínicos randomizados, metanálises e grandes estudos de coorte e caso-controle (preferivelmente aqueles de base populacional, já que apresentam menor risco de viés de seleção). Quem desenvolve câncer de esôfago? Os dois principais tipos de câncer de esôfago adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas (Figura 1) têm causas e padrões de incidência diferentes. 1 Embora a incidência de adenocarcinoma tenha superado a de carcinoma de células escamosas em vários países ocidentais, este ainda representa 90% de todos os casos de câncer esofágico na maioria dos países orientais. Estudos de coorte baseados em registros constataram que a incidência de câncer de esôfago aumenta com a idade, e a idade média de início da doença gira em torno de 65 a 70 anos. Os homens costumam ser mais afetados do que as mulheres: a surpreendente predominância do adenocarcinoma em homens (7:1) continua sem explicação. 1 A incidência de adenocarcinoma de esôfago aumentou no Reino Unido durante as últimas décadas, particularmente entre homens brancos. O adenocarcinoma está associado ao refluxo gastresofágico e à obesidade, enquanto o carcinoma de células escamosas está associado ao tabagismo e ao consumo de álcool. O diagnóstico é confirmado por endoscopia com biópsias, enquanto o estadiamento preciso do tumor é definido por exames radiológicos mais sofisticados. A recomendação é de uma abordagem multidisciplinar na tomada de decisões e no tratamento. O tratamento com intenção curativa geralmente inclui quimioterapia ou radioquimioterapia, seguida por cirurgia de grande porte. O prognóstico geral de pacientes com câncer de esôfago continua ruim, e há várias opções paliativas disponíveis quando a cura não é possível. FONTES E CRITÉRIOS DE SELEÇÃO Investigamos a PubMed para identificar artigos originais, revisões e metanálises revisados por pares. As palavras-chave foram oesophageal cancer, cancer of the oesophagus, oesophageal adenocarcinoma, oesophageal squamous cell carcinoma, neoplasm and oesophagus e oesophageal neoplasm. Foram considerados apenas trabalhos redigidos em inglês. Demos preferência a estudos publicados durante os últimos anos, quando considerados de validade científica adequada. As origens do câncer de esôfago são multifatoriais, incluindo interações entre exposições a riscos ambientais e polimorfismos de nucleotídeos promotores de vias inflamatórias e de crescimento do tumor. Os dois principais fatores de risco para o adenocarcinoma de esôfago são o refluxo gastresofágico e a obesidade. 3 Alguns padrões de interação genético-ambientais diferem entre pacientes com e sem refluxo. 4 Os polimorfismos de genes que codificam o fator de crescimento similar à insulina associado à obesidade também podem ser marcadores de risco. 5 Os dois principais fatores de risco para carcinoma de células escamosas do esôfago são o tabagismo e o alto consumo de álcool, particularmente quando combinados. A predominância masculina de 3:1 é explicada por diferenças nessas exposições entre os sexos. A infecção pela bactéria Helicobacter pylori, que ocorre comumente na mucosa gástrica, parece reduzir em torno de 50% o risco de adenocarcinoma de esôfago. 6 Um mecanismo possível para isso é que a atrofia gástrica decorrente da infecção reduz a acidez e o volume de suco gástrico, diminuindo, assim, o risco de refluxo gastresofágico. 7 O uso de aspirina ou de medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) pode diminuir o risco de câncer de esôfago. Uma metanálise recente, que inclui sobretudo estudos de caso-controle, demonstrou uma redução de 35% no risco dessa doença entre usuários de AINEs em comparação aos não usuários. 8 Porém, os fatores que afetam a escolha de usar AINEs constituem uma ameaça à validade dos estudos observacionais, conforme destacado em algumas investigações. 8,9 Como se apresenta um paciente com câncer de esôfago? Os sintomas cardinais de câncer de esôfago são disfagia progressiva e perda de peso. A disfagia é tipicamente associada a vômitos de alimentos não digeridos. Os sintomas mais precoces podem incluir desconforto ou, ocasionalmente, dor à deglutição. Se esses sintomas persistirem, deve-se realizar uma endoscopia superior. Contudo, devido à elasticidade do esôfago, a instalação dos sintomas pode não ocorrer até 102 BMJ porto alegre v. 4 n. 33 p março 2011

2 A importância do estadiamento O estádio do tumor precisa ser determinado antes que se possa tomar uma decisão quanto ao tratamento individualizado. Avanços recentes nas técnicas de imagens têm contribuído para a determinação mais precisa do estádio. Estudos de coorte demonstraram que a tomografia por emissão de pósitrons com fluorodesoxiglicose combinada com a tomografia computadorizada (PET/TC) pode ser usada para se visualizar a disseminação tumoral precoce a distância. 10 Essa ferramenta também demonstrou resultados promissores na avaliação dos efeitos do tratamento oncológico pré-operatório. 11 A ultrassonografia endoscópica pode medir exatamente a extensão local e regional do tumor, o que ajuda na determinação do estádio. 12 Mais recentemente, a ressecção endoscópica de mucosa tornou-se uma técnica útil na determinação do estádio para tumores intramucosos iniciais. Essas ferramentas têm levado a um melhor estadiamento e a menos encaminhamentos de pacientes com doença avançada ou incurável para tratamento agressivo. O câncer de esôfago pode ser prevenido? Prevenção primária Evitar a obesidade, o tabagismo e o consumo de álcool diminui o risco de câncer de esôfago. O refluxo gastresofágico também pode ser reduzido pelo controle da obesidade e do tabagismo, que são os dois principais fatores de risco estabelecidos para o refluxo. Prevenção secundária A hipótese de que a medicação e a cirurgia antirrefluxo reduzem a incidência de adenocarcinoma foi tratada espe- Figura 1 (A) Pequeno carcinoma de células escamosas do esôfago observado em endoscopia. (B) Grande adenocarcinoma de esôfago, necrótico e sangrante, observado em endoscopia. Com permissão de Edgar Jaramillo que o tumor esteja em estádio avançado. Os sintomas tardios incluem rouquidão causada por invasão tumoral do nervo laríngeo esquerdo, tosse intensa associada a uma fístula tumoral entre o esôfago e o trato respiratório e sinais de doença metastática por exemplo, ascite ou metástases palpáveis de nódulos linfáticos. Como é feito o diagnóstico? A Figura 2 ilustra um fluxograma para o diagnóstico. Encaminhamento Pacientes que se apresentam com sintomas indicativos de câncer de esôfago devem ser submetidos a uma endoscopia urgente, de preferência dentro de uma semana. Pacientes com sintomas atípicos e sinais macroscópicos de tumor na endoscopia exigem encaminhamento imediato (sem necessidade de confirmação histológica) para uma unidade especializada via de regra, uma unidade de cirurgia do trato gastrintestinal superior. Tumor primário O diagnóstico é feito através da visualização de uma massa na endoscopia e da confirmação histológica por meio de amostras teciduais coletadas da massa e de tecido adjacente. A Figura 1 mostra lesões típicas de câncer de esôfago, conforme observadas na endoscopia. Disfagia persistente e endoscopia indicando câncer de esôfago Encaminhamento a uma unidade especializada Endoscopia com biópsias Clínica ambulatorial Informações sobre procedimentos de estadiamento do tumor TC de tórax + abdome (ou PET/TC) Ultrassom endoscópico Exames funcionais (teste de esteira e espirometria) Reunião da equipe multidisciplinar Radiologistas, patologistas, oncologistas, cirurgiões, enfermeiros especializados e nutricionistas Se necessário: especialistas em outras áreas por exemplo, otorrinolaringologistas Sugestão de tratamento Estudos adequados Clínica ambulatorial Tomada final de decisão de tratamento, junto com o paciente Clínico geral Tratamento Seguimento na unidade especializada Unidade de cuidado paliativo Figura 2 Diagnóstico com a equipe multidisciplinar de câncer de esôfago com indicação de cirurgia com intenção curativa BMJ porto alegre v. 4 n. 33 p março

3 DICAS PARA NÃO ESPECIALISTAS Os sintomas cardinais de câncer de esôfago são a disfagia progressiva e a perda de peso. Qualquer disfagia persistente em adultos deve encaminhar a uma endoscopia urgente. Sintomas típicos em combinação com uma endoscopia indicando câncer de esôfago devem ser seguidos por encaminhamento a uma unidade especializada no tratamento desse tumor. A maioria dos pacientes com câncer de esôfago precisa de terapia paliativa inicial, geralmente fornecida no hospital de encaminhamento e, a seguir, de cuidado paliativo geral. cialmente em estudos não controlados. Dados robustos (de ensaios clínicos randomizados, por exemplo) que sustentem o efeito preventivo da medicação antirrefluxo contra o câncer são limitados. 13,14 Um grande estudo de coorte de base populacional não verificou qualquer redução no risco de adenocarcinoma de esôfago com o passar do tempo após cirurgia antirrefluxo. 15 O potencial efeito preventivo dos AINEs precisa ser avaliado em ensaios clínicos randomizados. Há espaço para o rastreamento endoscópico? O rastreamento endoscópico para câncer de esôfago em estádio inicial exige a seleção de um grupo de alto risco facilmente identificável, que pode ser composto por homens brancos com refluxo grave e obesidade. Contudo, a viabilidade do rastreamento deve basear-se no risco absoluto do indivíduo, que leva em consideração a incidência de câncer. A alta prevalência de refluxo e a baixa incidência de adenocarcinoma de esôfago tornam inviáveis os programas de rastreamento endoscópico de pessoas com sintomas de refluxo, com ou sem fatores de risco conhecidos. 3 Não há dados que demonstrem uma redução nas mortes por adenocarcinoma de esôfago resultante do rastreamento endoscópico. 16 É necessário identificar um grupo realmente de alto risco, mais bem-definido e muito menor, antes que qualquer rastreamento endoscópico possa ser considerado. Medidas além da endoscopia poderiam ser usadas para esse rastreamento no futuro por exemplo, dispositivos deglutíveis para amostragem esofágica, como a cápsula Cytosponge. 17 O papel da vigilância endoscópica do esôfago de Barrett, uma metaplasia associada ao adenocarcinoma de esôfago, foi tratado em uma revisão recente. 18 Qual é a abordagem para decidir sobre o tratamento? Pacientes com câncer de esôfago invasivo precisam ser avaliados de forma ampla com relação ao estado geral e ao estádio do tumor. Tumores que comprometem os tecidos ou órgãos adjacentes (T4) ou com metástases a distância (M1) não são elegíveis para tratamento com intenção curativa. Atividade física, idade biológica e comorbidades são consideradas quando a condição física do paciente é avaliada; testes de esteira e espirometria são usados sempre que necessário para avaliar de maneira objetiva o estado geral. A recomendação final de tratamento deve basear-se em uma reunião multidisciplinar, conforme demonstrado na Figura 2, da qual devem participar médicos experientes, representando áreas como cirurgia, oncologia, radiologia e patologia. Uma revisão multidisciplinar dos exames de imagem, relatórios de patologia e avaliação da condição física objetiva e subjetiva do paciente melhora a precisão das decisões sobre o tratamento e facilita a inclusão em ensaios clínicos. 19,20 A decisão final deve, a partir disso, ser tomada junto com o paciente. O médico responsável pelo caso deve explicar detalhadamente os motivos para a recomendação da reunião. Se houver dúvidas sobre isso, será valioso ouvir uma segunda opinião de uma equipe multidisciplinar de outro hospital. Qual é a melhor abordagem para a organização do cuidado? O tratamento ideal de pacientes com câncer de esôfago exige os recursos e habilidades de uma equipe multidisciplinar bem coordenada (Figura 2). A maior centralização do tratamento para pacientes com câncer do esôfago aumenta a pressão sobre os recursos nos grandes centros, e esses pacientes têm altas necessidades de cuidados de suporte. 21 Essas circunstâncias enfatizam a necessidade de uma boa coordenação e continuidade da complexa via do cuidado. 22 Um ensaio clínico radomizado enfatizou o importante papel de enfermeiros de contato especializados na manutenção e coordenação desse cuidado. Idealmente, esses enfermeiros mantêm contato com cada paciente e participam de todas as suas consultas. Quais são as opções para o tratamento com intenção curativa? O tratamento com intenção curativa é realizado somente no caso de pacientes considerados em boas condições para serem submetidos a uma cirurgia de grande porte, cujo tumor não apresenta qualquer sinal de invasão locorregional ou de metástases a distância. Os estádios tumorais mais comuns entre os pacientes submetidos à ressecção de câncer de esôfago são câncer primário avançado sem invasão de tecidos ou órgãos adjacentes (T2-T3) com metástases locais ou regionais em nódulos linfáticos (N1). 23 A ressecção cirúrgica continua sendo a principal opção de tratamento curativo. Ainda há controvérsia quanto ao fato de oferecer quimioterapia ou radioquimioterapia antes da cirurgia, já que ensaios clínicos de pouco poder produziram resultados contraditórios. Embora a maioria dos estudos individuais não demonstre qualquer benefício dessa estratégia, dados de ensaios clínicos randomizados maiores e mais recentes indicam que a quimioterapia ou a radioquimioterapia pré-operatórias melhoram a sobrevida em comparação à cirurgia somente. 24,25 Além disso, dados de séries de casos indicam um potencial curativo da radioquimioterapia isolada, sem cirurgia, particularmente em pacientes mais velhos e não candidatos à cirurgia, porém são necessários ensaios clínicos randomizados para avalizar uma estratégia não cirúrgica. 26 Não obstante, a radioquimioterapia isolada é usada em muitos pacientes que não apresentam condições físicas para cirurgia ou naqueles que optam por não ser operados. Atualmente, uma estratégia típica de tratamento para pacientes aptos, que apresentam os estádios de ocorrência mais comum (II-III), é a quimioterapia seguida pela cirurgia. 25 Ressecção cirúrgica Qual é a abordagem cirúrgica preferida? A cirurgia de câncer de esôfago é um procedimento de grande porte, com risco substancial de complicações pós-cirúrgicas e morbidade a longo prazo. 27 Uma revisão recente concluiu que pacientes em boas condições físicas possivelmente são mais bem-tratados através de uma esofagectomia transtorácica, com a remoção de nódulos linfáticos e vasos locais e regionais, junto com o espécime esofágico (linfadenectomia de dois campos extendida). No entanto, para pacientes em condições físicas menos favoráveis ou com tu- 104 BMJ porto alegre v. 4 n. 33 p março 2011

4 mores juncionais ou do cárdia, uma abordagem trans-hiatal com dissecção parcialmente romba no tórax (através de uma incisão no abdome e no pescoço, sem abertura da parede torácica) com anastomose no pescoço pode ser uma opção mais adequada. 28 Onde fazer a cirurgia? Como a mortalidade intra-hospitalar após a esofagectomia é menor quando os centros e os cirurgiões têm experiência nesse procedimento, ocorreu uma sobrecarga nas unidades de alto volume nos últimos anos. 21 Grande parte do menor risco de mortalidade nos centros que lidam com altos volumes desses casos parece ser explicada pelo melhor manejo das complicações. 29 Todavia, o risco de complicações parece estar mais relacionado às habilidades individuais do cirurgião do que apenas ao volume de cirurgias. 30 Como melhorar os desfechos de qualidade de vida? Grandes estudos de coorte de base populacional demonstram que pacientes submetidos à ressecção cirúrgica de um tumor de esôfago têm baixa qualidade de vida relacionada à saúde a curto e longo prazo. 27 Esses achados enfatizam a necessidade de melhorar o procedimento por exemplo, através de uma maior personalização da cirurgia e do desenvolvimento de técnicas menos invasivas, como esofagectomia minimamente invasiva, robótica e com preservação do nervo vago Contudo, esses procedimentos devem basear-se em resultados de grandes ensaios clínicos randomizados multicêntricos bemdesenhados, e não em séries de casos. Sempre que possível, os pacientes submetidos à ressecção cirúrgica devem ser inscritos em um ensaio clínico randomizado. Tratamentos endoscópicos Várias abordagens endoscópicas estão surgindo como potenciais alternativas ao tratamento cirúrgico no grupo altamente selecionado de pacientes com displasia mucosa de alto grau e câncer esofágico intramucoso inicial. 34,35 Esses procedimentos locais podem ser justificados, devido à baixa probabilidade de metástases em nódulos linfáticos em tumores precoces, embora sejam necessárias mais pesquisas antes que se possam generalizar as recomendações. Ressecção endoscópica de mucosa, terapia fotodinâmica, coagulação com plasma de argônio e ablação por radiofrequência podem induzir à regressão da displasia. 14 Um grande ensaio clínico randomizado concluiu que a ablação por radiofrequência resultou em taxas de erradicação de 94% em pacientes com displasia em comparação a um tratamento fictício, 35 podendo tornar-se o tratamento endoscópico de escolha, combinado com a ressecção endoscópica da mucosa para lesões TERAPIA PALIATIVA Pode incluir todas as alternativas a seguir ou uma delas: Colocação endoscópica de stent Braquiterapia Quimioterapia Radioterapia externa Nutrição através de gastrostomia, jejunostomia ou intravenosa Alívio da dor Melhor cuidado paliativo de suporte QUESTÕES PARA PESQUISAS FUTURAS A interação entre as exposições a riscos e fatores genéticos pode melhorar o conhecimento das causas do câncer de esôfago. A identificação de medidas preventivas pode diminuir a incidência de câncer de esôfago. A identificação dos verdadeiros grupos de alto risco para câncer de esôfago pode fornecer possibilidades viáveis para futuras estratégias de vigilância. Os tratamentos curativo e paliativo do câncer de esôfago precisam ser melhorados, o que será obtido através de grandes ensaios clínicos randomizados. focais visíveis. Porém, até que ensaios clínicos de mais longo prazo tornem-se disponíveis, a ablação por radiofrequência deve ser usada somente em centros especializados, com seguimento cauteloso. 14 Para a grande maioria dos pacientes com tumor invasivo, a terapia endoscópica não é, ao menos atualmente, uma opção de tratamento. Quem recebe cuidado paliativo e o que ele envolve? Grandes estudos de coorte de base populacional estimam que até 75% dos pacientes com câncer de esôfago nunca são tratados com intenção curativa, principalmente devido ao estádio avançado do tumor ou à condição física deficiente. 23 Para doenças incuráveis, os pacientes precisam do suporte de profissionais experientes em cuidado paliativo, familiarizados com os prós e contras dos tratamentos disponíveis. Várias abordagens podem melhorar a qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes não elegíveis para cirurgia (quadro), e a melhor abordagem envolve o tratamento personalizado para oferecer o melhor desfecho possível a cada paciente. Pacientes com câncer de esôfago avançado têm sobrevida mediana curta, e não se oferece mais a ressecção cirúrgica somente como paliativo. Um importante desafio é aliviar a disfagia da forma mais eficaz possível. Uma recente revisão sistemática Cochrane de intervenções direcionadas ao alívio da disfagia concluiu que stents metálicos autoexpansíveis e braquiterapia intraluminal (radioterapia local) parecem oferecer a melhor opção. 36 A quimioterapia e a radioterapia de feixe externo também podem aliviar a disfagia. Uma via de cuidado eficaz tem a mesma importância tanto para pacientes cuja terapia tem o tratamento paliativo como meta quanto para aqueles para quem o tratamento com intenção curativa é viável. O apoio de uma equipe de cuidado paliativo, incluindo, por exemplo, terapia para a dor, alimentação ou suporte geral, é valioso para esses pacientes. O prognóstico para pacientes com câncer de esôfago está melhorando? Estudos de coorte de base populacional demonstram que o prognóstico geral de pacientes com câncer do esôfago pouco melhorou durante os últimos 20 anos. 37 Apesar dos esforços para melhorar a vigilância, os procedimentos diagnósticos e o tratamento, a sobrevida geral em 5 anos nos casos de adenocarcinoma de esôfago continua inferior a 15%. 37 Estudos europeus de base populacional indicam que a sobrevida em 5 anos após a cirurgia com intenção curativa para adenocarcinoma de esôfago é de 30-35%, um valor que melhorou substancialmente durante os últimos anos, enquanto a sobrevida em 5 anos de base populacional para tumores em estádios específicos foi reportada em 67%, 33% e 8% nos estádios 0-I, II BMJ porto alegre v. 4 n. 33 p março

5 RECURSOS INFORMATIVOS ADICIONAIS Para profissionais da saúde National Institute for Health and Clinical Excellence (www. nice.org.uk) órgão nacional que fornece orientação baseada em evidências sobre doenças e condições específicas. Cancer Research UK ( website da principal organização beneficente para o câncer no Reino Unido que contém informações sobre a instituição e a doença. Para pacientes Oesophageal Patients Association ( grupo de apoio para pacientes com câncer esofágico. Patient UK ( fonte abrangente de informações úteis sobre a saúde e as doenças. Cancer Research UK ( British Society of Gastroenterology ( patients/patients/general/oesophageal-cancer.html) grande organização de gastrenterologia que fornece informações importantes. e III, respectivamente. 23 No entanto, pacientes com recorrência de tumor após a cirurgia não podem ser curados, devido à falta de um tratamento de segunda linha eficaz. Quais podem ser as direções futuras? A prevenção primária, evitando-se exposições preveníveis a riscos, pode ajudar a reduzir a incidência de câncer de esôfago no futuro. Também deveria ser possível identificar os verdadeiros pacientes de alto risco para câncer de esôfago, os quais se beneficiariam de estratégias personalizadas de vigilância, possivelmente através da combinação de informações sobre fatores de risco com futuros marcadores genéticos capazes de predizer o risco de progressão. Melhorias relativas ao tratamento do câncer de esôfago, à sobrevida e à qualidade de vida associada à saúde serão obtidas através de grandes ensaios clínicos randomizados, voltados a investigar novos agentes quimioterápicos e novas abordagens cirúrgicas que sejam menos invasivas. Colaboradores: JL e PL tiveram a ideia original do artigo e o redigiram. Financiamento: JL e PL são financiados pelo Swedish Research Council e pela Swedish Cancer Society. Conflitos de interesse: ambos os autores preencheram o formulário unificado de conflitos de interesse e declaram que: não receberam nenhum apoio financeiro para o trabalho apresentado; não mantêm relações financeiras com empresas que possam ter interesse no trabalho apresentado; não têm interesses não financeiros que possam ser relevantes para o trabalho apresentado. Procedência: contribuição espontânea. Revisão por pares: externa. 1 Cook MB, Chow WH, Devesa SS. Oesophageal cancer incidence in the United States by race, sex, and histologic type, Br J Cancer 2009;101: Bollschweiler E, Wolfgarten E, Gutschow C, Holscher AH. Demographic variations in the rising incidence of esophageal adenocarcinoma in white males. Cancer 2001;92: Lagergren J, Ye W, Bergstrom R, Nyren O. Utility of endoscopic screening for upper gastrointestinal adenocarcinoma. JAMA 2000;284: Zhai R, Chen F, Liu G, Su L, Kulke MH, Asomaning K, et al. Interactions among genetic variants in apoptosis pathway genes, reflux symptoms, body mass index, and smoking indicate two distinct etiologic patterns of esophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2010;28: McElholm AR, McKnight AJ, Patterson CC, Johnston BT, Hardie LJ, Murray LJ. A population-based study of IGF axis polymorphisms and the esophageal inflammation, metaplasia, adenocarcinoma sequence. Gastroenterology 2010;139: e3. 6 Rokkas T, Pistiolas D, Sechopoulos P, Robotis I, Margantinis G. Relationship between Helicobacter pylori infection and esophageal neoplasia: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1413-7, 1417.e Anderson LA, Murphy SJ, Johnston BT, Watson RG, Ferguson HR, Bamford KB, et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and gastric atrophy and the stages of the oesophageal inflammation, metaplasia, adenocarcinoma sequence: results from the FINBAR case-control study. Gut 2008;57: Abnet CC, Freedman ND, Kamangar F, Leitzmann MF, Hollenbeck AR, Schatzkin A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of gastric and oesophageal adenocarcinomas: results from a cohort study and a meta-analysis. Br J Cancer 2009;100: Heath EI, Canto MI, Piantadosi S, Montgomery E, Weinstein WM, Herman JG, et al. Secondary chemoprevention of Barrett s esophagus with celecoxib: results of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2007;99: Meyers BF, Downey RJ, Decker PA, Keenan RJ, Siegel BA, Cerfolio RJ, et al. The utility of positron emission tomography in staging of potentially operable carcinoma of the thoracic esophagus: results of the American College of Surgeons Oncology Group Z0060 trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2007;133: Lordick F, Ott K, Krause BJ, Weber WA, Becker K, Stein HJ, et al. PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction: the MUNICON phase II trial. Lancet Oncol 2007;8: Kelly S, Harris KM, Berry E, Hutton J, Roderick P, Cullingworth J, et al. A systematic review of the staging performance of endoscopic ultrasound in gastro-oesophageal carcinoma. Gut 2001; 49: Nguyen DM, El-Serag HB, Henderson L, Stein D, Bhattacharyya A, Sampliner RE. Medication usage and the risk of neoplasia in patients with Barrett s esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7: Rees JR, Lao-Sirieix P, Wong A, Fitzgerald RC. Treatment for Barrett s oesophagus. Cochrane Database Syst Rev 2010;1:CD Lagergren J, Ye W, Lagergren P, Lu Y. The risk of esophageal adenocarcinoma after antireflux surgery. Gastroenterology 2010;138: Rubenstein JH, Sonnenberg A, Davis J, McMahon L, Inadomi JM. Effect of a prior endoscopy on outcomes of esophageal adenocarcinoma among United States veterans. Gastrointest Endosc 2008;68: Kadri SR, Lao-Sirieix P, O Donovan M, Debiram I, Das M, Blazeby JM, et al. Acceptability and accuracy of a non-endoscopic screening test for Barrett s oesophagus in primary care: cohort study. BMJ 2010;341:c Jankowski J, Barr H, Wang K, Delaney B. Diagnosis and management of Barrett s oesophagus. BMJ 2010;341:c Stephens MR, Lewis WG, Brewster AE, Lord I, Blackshaw GR, Hodzovic I, et al. Multidisciplinary team management is associated with improved outcomes after surgery for esophageal cancer. Dis Esophagus 2006;19: McNair AG, Choh CT, Metcalfe C, Littlejohns D, Barham CP, Hollowood A, et al. Maximising recruitment into randomised controlled trials: the role of multidisciplinary cancer teams. Eur J Cancer 2008;44: Stitzenberg KB, Sigurdson ER, Egleston BL, Starkey RB, Meropol NJ. Centralization of cancer surgery: implications for patient access to optimal care. J Clin Oncol 2009;27: Verschuur EM, Steyerberg EW, Tilanus HW, Polinder S, Essink-Bot ML, Tran KT, et al. Nurse-led follow-up of patients after oesophageal or gastric cardia cancer surgery: a randomised trial. Br J Cancer 2009;100: Rouvelas I, Zeng W, Lindblad M, Viklund P, Ye W, Lagergren J. Survival after surgery for oesophageal cancer: a population-based study. Lancet Oncol 2005;6: Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Group. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002;359: Gebski V, Burmeister B, Smithers BM, Foo K, Zalcberg J, Simes J. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007;8: Morgan MA, Lewis WG, Casbard A, Roberts SA, Adams R, Clark GW, et al. Stage-for-stage comparison of definitive chemoradiotherapy, surgery alone and neoadjuvant chemotherapy for oesophageal carcinoma. Br J Surg 2009;96: Djarv T, Lagergren J, Blazeby JM, Lagergren P. Long-term healthrelated quality of life following surgery for oesophageal cancer. Br J Surg 2008;95: BMJ porto alegre v. 4 n. 33 p março 2011

6 28 Lagarde SM, Vrouenraets BC, Stassen LP, van Lanschot JJ. Evidence based surgical treatment of esophageal cancer: overview of high quality studies. Ann Thorac Surg 2010; 89: Ghaferi AA, Birkmeyer JD, Dimick JB. Variation in hospital mortality associated with inpatient surgery. N Engl J Med 2009;361: Rutegard M, Lagergren J, Rouvelas I, Lagergren P. Surgeon volume is a poor proxy for skill in esophageal cancer surgery. Ann Surg 2009;249: Gemmill EH, McCulloch P. Systematic review of minimally invasive resection for gastro-oesophageal cancer. Br J Surg 2007;94: Galvani CA, Gorodner MV, Moser F, Jacobsen G, Chretien C, Espat NJ, et al. Robotically assisted laparoscopic transhiatal esophagectomy. Surg Endosc 2008;22: Pring C, Dexter S. A laparoscopic vagus-preserving Merendino procedure for early esophageal adenocarcinoma. Surg Endosc 2010;24: Prasad GA, Wu TT, Wigle DA, Buttar NS, Wongkeesong LM, Dunagan KT, et al. Endoscopic and surgical treatment of mucosal (T1a) esophageal adenocarcinoma in Barrett s esophagus. Gastroenterology 2009;137: Shaheen NJ, Sharma P, Overholt BF, Wolfsen HC, Sampliner RE, Wang KK, et al. Radiofrequency ablation in Barrett s esophagus with dysplasia. N Engl J Med 2009;360: Sreedharan A, Harris K, Crellin A, Forman D, Everett SM. Interventions for dysphagia in oesophageal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009;4:CD Sundelof M, Ye W, Dickman PW, Lagergren J. Improved survival in both histologic types of oesophageal cancer in Sweden. Int J Cancer 2002;99: Aceito: 28 de outubro de COMENTÁRIO Manejo do câncer de esôfago em um contexto de poucos recursos: um exemplo da República do Maláui Alexander Thumbs, 1,2 Eric Borgstein 1,2 REVISÃO CLÍNICA, pág Setor de Cirurgia, Queen Elizabeth Central Hospital, Blantyre, República do Maláui 2 Universidade de Maláui/Medicina, Blantyre Correspondência para: A Thumbs alex_thumbs@hotmail.com Para acesso ao artigo original no doi: /bmj.c6723 A incidência de câncer do esôfago está aumentando no mundo todo. 1 Países com recursos adequados contam hoje com uma variedade de opções de diagnóstico e tratamento para pacientes com essa doença. Infelizmente, a situação em contextos de poucos recursos é bem diferente. O câncer de esôfago é o sexto tipo de câncer mais comum na República do Maláui, 2 com proporções quase iguais entre homens e mulheres. Em contraste com a Europa ocidental, o adenocarcinoma é raro; mais de 90% dos pacientes apresentam-se com carcinoma de células escamosas. Fatores de risco aceitos, como tabagismo e consumo de álcool (especialmente aguardentes feitas em casa), têm uma participação na patogênese dessa condição na África, assim como em todos os lugares, mas outros fatores também precisam ser considerados infecção pelo papilomavírus humano, nitrosaminas de cozidos a fogo aberto e aflatoxinas do amido de milho armazenado. 3 O cenário clínico é desencorajador: os pacientes apresentam-se tardiamente, com disfagia prolongada e progressiva, incapazes até mesmo de engolir a própria saliva. As instalações de diagnóstico são limitadas. Em nível distrital, pode ser possível um simples exame baritado, mas a endoscopia está disponível apenas nos hospitais centrais. Os pacientes precisam ser encaminhados para essa investigação, geralmente para um hospital distante, onde as listas para endoscopia estão lotadas e os serviços de patologia são limitados. Como resultado disso, perdem-se meses entre os primeiros sintomas e o diagnóstico final. Para estadiamento da doença, somente as radiografias de tórax e as ultrassonografias abdominais estão prontamente disponíveis, enquanto a tomografia computadorizada raramente é uma opção. A perda de peso na apresentação tardia e a combinação de comorbidades comuns (HIV/AIDS, tuberculose, desnutrição, doenças cardíacas e renais) conspiram contra qualquer tentativa de ressecção curativa. O Hospital Central Queen Elizabeth é o maior hospital governamental de referência da República do Maláui. Em nossa série anual, de cerca de 250 pacientes com novos diagnósticos de câncer de esôfago na endoscopia, em média, não mais que 10 são considerados em condições adequadas para cirurgia de grande porte. Mesmo quando ela é possível, há outros fatores restritivos, como a falta de leitos de UTI, a falta de sangue para transfusão e as listas de espera acima da capacidade. Radioterapia e quimioterapia não estão disponíveis, e não causa nenhuma surpresa que o cuidado paliativo acabe desempenhando um importante papel. Adotamos os stents autoexpansíveis de metal como a única opção de manejo disponível. Em 2010, durante um ensaio clínico financiado por entidades beneficentes, conseguimos comprar e inserir 220 stents em três hospitais centrais da República do Maláui. O desfecho ainda está sendo avaliado, mas até agora o tratamento paliativo tem sido bem-sucedido, com uma taxa média de sobrevida superior a sete meses e melhoria na qualidade de vida. Após a inserção do stent, os pacientes são estimulados a fazer visitas regulares à nossa clínica de cuidado paliativo para que recebam mais suporte. Precisamos administrar os longos atrasos no tratamento sofridos por pacientes com um diagnóstico clinicamente aparente. Campanhas de conscientização para detecção precoce e melhores instalações cirúrgicas são essenciais se pretendemos reduzir o sofrimento de nossos pacientes. Conflitos de interesse: ambos os autores preencheram o formulário unificado de conflitos de interesse em (disponível após solicitação do autor correspondente) e declaram que: não receberam nenhum apoio financeiro para o trabalho apresentado; não mantiveram, nos últimos três anos, relações financeiras com empresas que pudessem ter interesse no trabalho apresentado; não mantêm outras relações ou exercem atividades que possam ter influenciado o trabalho apresentado. Procedência: artigo solicitado. Revisão por pares: interna. 1 Lagergren J, Lagergren P. Oesophageal cancer. BMJ 2010;341:c Parkin D, Pisani P, Ferlay J. Estimates of worldwide incidence of eighteen major cancers in Int J Cancer 1993;54: Sammon A. Squamous cancer of the esophagus in Africa BMJ porto alegre v. 4 n. 33 p março

7 Avanços recentes no manejo da artrite reumatoide Naomi B Klarenbeek, 1 Pit J S M Kerstens, 2 Tom W J Huizinga, 1 Ben A C Dijkmans, 3 Cornelia F Allaart 1 1 Departamento de Reumatologia, Leiden University Medical Centre, Albinusdreef 6, 2333 ZA, Leiden, Holanda 2 Departamento de Reumatologia, Jan van Breemen Institute, Amsterdã, Holanda 3 Departamento de Reumatologia, VU Medical Centre and Jan van Breemen Institute, Amsterdã, Holanda Correspondência para: N B Klarenbeek n.b.klarenbeek@lumc.nl Para acesso ao artigo original no doi: /bmj.c6942 Quadro 1 Manifestações extra-articulares da artrite reumatoide Nódulos reumatoides Osteoporose Vasculite Fibrose pulmonar Pleurite Esclerite Pericardite Linfadenopatia Neuropatia periférica Esplenomegalia Amiloidose PONTOS-CHAVE Até a década de 1990, os pacientes com artrite reumatoide eram tratados inicialmente com aspirina ou outro anti- -inflamatório não esteroidal (AINE); os medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARD), como o metotrexato, eram introduzidos apenas conforme a progressão da doença, e o tratamento combinado com mais de um DMARD era reservado a pacientes com doença mais grave. O desfecho para a maioria dos pacientes era a deterioração funcional com danos progressivos. No entanto, inovações em medicamentos, melhores ferramentas para o monitoramento do tratamento e rígidas estratégias de controle têm melhorado o desfecho para pacientes com artrite reumatoide. Atualmente, a remissão com danos radiológicos limitados e sem deterioração funcional é uma meta realista para o tratamento. Vários ensaios clínicos controlados randomizados demonstraram que o tratamento com DMARD, corticosteroides e agentes biológicos logo no início do curso da doença pode retardar sua progressão, reduzir a destruição articular e melhorar tanto a capacidade funcional quanto a qualidade de vida relacionada à saúde. Somado à introdução de novas ferramentas para monitorar a resposta ao tratamento, esse quadro levou a uma nova abordagem e a melhores desfechos. 1 Revisamos novas evidências de ensaios clínicos randomizados, revisões sistemáticas e diretrizes publicadas recentemente. Além disso, delineamos uma nova abordagem para o tratamento, enfatizando a importância do diagnóstico, do encaminhamento e do tratamento precoces. O que é artrite reumatoide e quem desenvolve a doença? A artrite reumatoide é uma doença inflamatória sistêmica autoimune com manifestações locais e gerais, sendo caracterizada por inflamação poliarticular do tecido sinovial que causa dor, edema e rigidez, particularmente nas articulações das mãos, dos pulsos e dos pés. 2 Também resulta em limitações funcionais e pode progredir para destruição articular e doença extra-articular (Quadro 1). Estudos observacionais têm demonstrado que as taxas de mortalidade em pacientes com artrite reumatoide são mais altas do que na população geral. 3 A artrite reumatoide tem prevalência estimada de 0,5-1,1% e incidência de 20-50/ pessoas-ano no norte da Europa e na América do Norte. Há relatos de prevalência A artrite reumatoide é uma doença autoimune comum que pode levar a graves limitações funcionais, destruição das articulações, doença extra-articular, baixa qualidade de vida e morte prematura. A identificação precoce da artrite e o encaminhamento rápido para um reumatologista são essenciais. O tratamento deve começar logo e ser agressivo para evitar limitações funcionais e danos estruturais. As inovações no tratamento e no monitoramento têm resultado em remissão clínica e radiográfica sustentada e precoce. O metotrexato é o medicamento de primeira linha; porém, em pacientes de alto risco, a sua combinação com prednisolona ou um inibidor do fator de necrose tumoral melhora os desfechos. FONTES E CRITÉRIOS DE SELEÇÃO Utilizamos recomendações sobre o tratamento da artrite reumatoide publicadas recentemente. Realizamos buscas na Cochrane Database of Systematic Reviews (sem restrições de data), no PubMed e na Embase (de outubro de 2008 a julho de 2010), utilizando as palavras-chave rheumatoid arthritis e disease modifying antirheumatic drugs ou biologicals, assim como os nomes e os sinônimos dos medicamentos antirreumáticos modificadores da doença utilizados com maior frequência separadamente. Selecionamos revisões sistemáticas bem-conduzidas, metanálises e grandes ensaios clínicos randomizados controlados. Quando tais estudos não estavam disponíveis, consideramos pequenos ensaios clínicos controlados randomizados, estudos de coortes e estudos observacionais. mais baixa (0,1-0,7%) no sul da Europa, na América do Sul, na Ásia e no Oriente Médio, com prevalência muito baixa em algumas partes da África, porém alta entre índios americanos. 4 A doença é mais prevalente em mulheres do que em homens (3:1 a 2:1). Estudos de coortes sugerem que ela aumente com a idade e atinja o pico entre anos. Como é feito o diagnóstico de artrite reumatoide? História Os pacientes têm dor, rigidez e limitação de movimentos articulares. A apresentação pode ser clássica, com poliartrite simétrica das pequenas articulações das mãos e dos pés; contudo, a monoartrite ou a oligoartrite não são raras, incluindo grandes articulações como primeira manifestação. 5 Estudos observacionais sugerem que os pacientes que se apresentam com monoartrite ou oligoartrite têm a mesma probabilidade de desenvolver danos articulares progressivos do que aqueles que se apresentam com poliartrite. Em geral, relatam sintomas gerais, como rigidez matinal (não apenas nas articulações afetadas, com duração de mais de uma hora), fadiga, febre, sudorese e perda de peso. 6 No início da doença, as limitações funcionais são determinadas pela presença de sinovite ativa, mas a longo prazo o dano articular também é um fator de contribuição. Exame A sinovite pode ser diagnosticada clinicamente pelo exame das articulações (Quadro 2). A palpação mostra edema articular, às vezes com deformidade e dor à compressão. O movimento está limitado, sobretudo a (hiper) extensão ou a rotação, e a força apresenta-se reduzida ao cerrar o punho, por exemplo. Como é difícil avaliar as pequenas articulações dos pés separadamente, torna-se mais fácil identificar a inflamação se as articulações do metatarso forem comprimidas em conjunto. Pode haver calor e eritema aparentes, porém a ausência desses sinais não significa ausência de inflamação. Em estágios mais tardios da doença, podem-se observar nódulos 108 BMJ porto alegre v. 4 n. 33 p março 2011

8 Novos critérios de classificação para artrite reumatoide* reumáticos ou deformações, tipicamente com desvio ulnar das articulações metacarpofalangeanas. Não há um teste isolado ou um conjunto de critérios disponíveis para diagnosticar a artrite reumatoide. Os critérios de classificação foram desenvolvidos para uso apenas em populações de pesquisa, embora sejam utilizados ocasionalmente na prática clínica. Até pouco tempo, eram utilizados os critérios de classificação do American College of Rheumatology (ACR) de 1987 (Quadro 3). 7 Em 2010, foram desenvolvidos novos critérios de classificação com maior sensibilidade para a doença inicial (tabela). 5 Exames feitos por um clínico geral Os pacientes com sinais e sintomas clínicos de artrite devem ser encaminhados a um reumatologista o mais rapidamente possível. 6 A demora superior a 12 semanas no encaminhamento está associada a uma redução na chance de remissão sem medicamentos e a um aumento no risco de dano articular progressivo. 8 Radiografias e avaliações laboratoriais não são necessárias antes do encaminhamento e podem retardar o tratamento. Após estabelecida a presença da artrite, esses testes ajudam a identificar monoartrite ou oligoartrite nas fases iniciais da doença. Exames feitos por um especialista Os exames realizados em pacientes com diagnóstico recente incluem dosagem de reagente de fase aguda (para calcular a atividade da doença), hemograma completo e testes de autoanticorpos. Quando houver suspeita de (poli)artrite de causa infecciosa ou induzida por cristais, a aspiração do fluido sinovial ou a biópsia sinovial são úteis. O ultrassom pode mostrar sinovite em articulações clinicamente difíceis de avaliar e ajudar a orientar a aspiração de líquido sinovial. Outras avaliações radiológicas e laboratoriais talvez sejam necessárias para excluir um diagnóstico alternativo. Radiografias das mãos, dos pulsos e dos pés são recomendadas logo no início da doença para avaliar os danos estruturais iniciais, devendo ser repetidas anualmente para monitorar a gravidade da doença e a resposta ao tratamento. 6 Em contexto de pesquisa, as alterações no ultrassom e na ressonância magnética parecem ser preditivas de progressão futura, porém não está claro como (e se) essas modalidades devem ser integradas à prática diária. Sintoma escore Envolvimento articular (0-5) 1 articulação média-grande articulações médias-grandes pequenas articulações (com ou sem envolvimento de grandes articulações) pequenas articulações (com ou sem envolvimento de grandes articulações) 3 >10 articulações (pelo menos uma pequena articulação) 5 Sorologia (0-3) Fator reumatoide e anticorpos antiproteína citrulinada negativos 0 Fator reumatoide positivo ou anticorpos antiproteína citrulinada baixos 2 Fator reumatoide ou anticorpos antiproteína citrulinada altamente positivos 3 Reagentes de fase aguda Proteína C reativa e velocidade de sedimentação globular normais 0 Proteína C reativa ou velocidade de sedimentação globular de eritrócitos alteradas 1 Duração dos sintomas <6 semanas 0 6 semanas 1 *Os pacientes precisam de pelo menos 6 pontos ou da presença de erosão articular para que sejam classificados como portadores de artrite reumatoide. Quadro 2 Sinais de artrite inflamatória Dor Edema Perda de função da articulação afetada (flexão ou rotação, resistência à hiperextensão) Calor ocasional Eritema ocasional Rigidez matinal (não apenas nas articulações edemaciadas) Teste da compressão: imprimir pressão tangencial sobre as articulações metatarsofalangeanas e metacarpofalangeanas; se sensíveis, suspeitar de sinovite Sintomas gerais como fadiga, febre, perda de peso e sudorese Quadro 3 Critérios de classificação do American College of Rheumatology de 1987 No mínimo quatro itens devem estar presentes; os itens 1-4 devem ter duração de pelo menos seis semanas 1 Rigidez matinal por pelo menos uma hora 2 Sinovite em três ou mais articulações 3 Sinovite nas mãos ou nos punhos 4 Distribuição simétrica 5 Nódulos subcutâneos 6 Fator reumatoide positivo 7 Alterações radiográficas nas mãos e nos pulsos Autoanticorpos Estudos laboratoriais, ensaios clínicos observacionais e ensaios clínicos randomizados têm demonstrado que o fator reumatoide anti-igg e os anticorpos contra proteínas citrulinadas são observados em aproximadamente dois terços dos pacientes com artrite reumatoide. Vários estudos observacionais demonstraram que a presença de autoanticorpos prediz uma doença de curso mais grave. Em pacientes com artrite indiferenciada, a presença de anticorpos contra proteínas citrulinadas prevê a progressão para artrite reumatoide. 9,10 Pacientes com e sem esses autoanticorpos parecem ser geneticamente diferentes, sugerindo que as artrites positivas e negativas para anticorpos contra proteína citrulinada possam ser duas entidades distintas. Evidências de estudos laboratoriais sugerem que esses anticorpos tenham um papel patogênico na doença, embora o mecanismo preciso seja desconhecido. Ambos os tipos de autoanticorpos podem estar presentes bem antes do início da doença. Quais são os objetivos do tratamento? O principal objetivo do tratamento é a remissão clínica e radiológica sustentada após a interrupção dos medicamentos antirreumáticos em essência, a cura. Uma revisão sistemática e uma metanálise de ensaios clínicos randomizados que serviram de fonte de informação para as últimas recomendações da European League Against Rheumatism (EULAR) concluíram que o tratamento deve ter por objetivo suprimir a atividade da doença o quanto antes, reduzir os sintomas e retardar a progressão dos danos articulares e das limitações funcionais associadas. 11 Estão sendo utilizadas várias definições de remissão clínica que se sobrepõem parcialmente. Na prática, a remissão denota ausência de inflamação conforme determinado pela avaliação individual (articular e geral) e laboratorial. Este ano, o comitê da EULAR/ BMJ porto alegre v. 4 n. 33 p março

9 Figura 1 Visão geral da contagem de articulações edemaciadas e sensíveis ao toque como componentes dos escores de atividade da doença. A parte (A) mostra as articulações avaliadas na contagem de 44 articulações edemaciadas (branco e roxoescuro; avaliadas quanto à presença [escore 1] ou ausência [0] de edema). Para as 28 articulações edemaciadas e sensíveis ao toque, apenas as articulações marcadas em roxo escuro (A) são avaliadas para presença ou ausência de edema ou sensibilidade. A parte (B) mostra o índice articular de Ritchie. Para cada articulação, a sensibilidade é graduada de 0 a 3 (0=não sensível, 1=dor à pressão, 2=face de dor; 3=face de dor e retirada). As articulações são agrupadas segundo esse índice, e utiliza-se o escore mais alto para cada cor. As articulações em branco são contadas separadamente Quadro 4 Medidas clínicas e radiológicas de desfecho Atividade da doença Índices compostos incorporam os resultados de uma avaliação articular (Figura 1), uma avaliação laboratorial de inflamação (taxa de sedimentação de eritrócitos ou proteína C reativa) e a opinião do paciente, medida em uma escala visual analógica de 100 mm. Os índices usados com maior frequência são o escore de atividade da doença (DAS) e o DAS28 (derivado) (ver também www. dascalculator.nl). Outros índices alternativos são o índice simplificado de atividade da doença (SDAI) e o índice clínico de atividade da doença (CDAI). Capacidade funcional O Health Assessment Questionnaire (HAQ) consiste de perguntas sobre oito domínios de atividades diárias: vestir-se e arrumar-se, acordar, comer, caminhar, fazer a higiene, praticar ações de alcance ou preensão e tarefas ou atividades com quatro possíveis respostas: 0=sem qualquer dificuldade; 1=com alguma dificuldade; 2=com muita dificuldade; 3=incapacidade de realizar. O uso de auxílios ou equipamentos e a ajuda de outra pessoa são levados em consideração. A soma do escore mais alto por domínio é dividida por oito, resultando em um escore total variando de 0 a 3 (0=melhor; 3=pior). Progressão do dano articular Ver Figura 2. ACR propôs novos critérios para remissão que incluem não mais que uma articulação edemaciada e uma articulação com dor ao exame, uma avaliação global do paciente de menos de 10 mm em uma escala visual analógica de mm e valores normais dos reagentes de fase aguda. Avaliação da resposta ao tratamento Durante décadas, o tratamento foi ajustado com base na entrevista médico-paciente e no exame clínico. Meios mais objetivos de se calcular a atividade da doença tornaram possível estabelecer alvos pré-definidos e mudar os medicamentos de acordo com isso. O Quadro 4, as Figuras 1 e 2 e o material extra disponível na internet mostram as medidas de desfecho utilizadas com maior frequência para a artrite reumatoide. O conceito de controle rígido foi introduzido nos ensaios clínicos TICORA e CAMERA. Ambos observaram redução na atividade da doença e na progressão radiográfica, melhora na função e aumento da remissão clínica em pacientes cujo tratamento era ajustado regularmente em comparação a pacientes tratados de modo convencional. 12,13 O estudo BeSt, ao comparar quatro estratégias de tratamento, utilizou um escore de atividade da doença de 2,4 ou menos para orientar todos os tratamentos, incluindo a redução da medicação e o passo a passo para a interrupção. Os pacientes que começaram com a combinação de DMARD e prednisolona ou infliximab apresentaram melhora clínica e redução na progressão dos danos à articulação mais cedo. 14 As atuais estratégias de tratamento podem alcançar escore médio de 0,6 no Health Assessment Questionnaire, remissão clínica de 43% e remissão de 13% sem medicamentos. 16 Recentemente, uma força-tarefa internacional publicou 10 recomendações sobre tratamento específico baseadas em evidências de alto nível e na opinião de especialistas. 17 A publicação recomenda que os médicos procedam da seguinte forma: baseiem o tratamento em uma decisão compartilhada entre o paciente e o reumatologista; maximizem a qualidade de vida a longo prazo associada à saúde através do controle dos sintomas, da prevenção de danos estruturais e da normalização tanto da função quanto da participação social, particularmente através da abolição da inflamação ; escolham um tratamento centrado na medida da atividade da doença e no ajuste do tratamento de acordo com tal medida. 17 Quando o tratamento deve ser iniciado? Uma metanálise de ensaios clínicos e estudos observacionais publicada em 2006 mostrou que a introdução precoce de DMARD evita danos articulares. 18 Os pacientes com doença mais agressiva eram os que aparentemente se beneficiavam mais. Dados recentes de uma grande coorte observacional sugerem que a janela de oportunidade crucial, quando a resposta imune é mais responsiva ao tratamento e o curso da doença pode ser alterado, seja tão pequena quanto 12 semanas. 8 Quais fármacos são eficazes no início da doença? Medicamentos antirreumáticos modificadores da doença convencionais Há muitos DMARDs sintéticos disponíveis para o tratamento da artrite reumatoide, porém o metotrexato é o tratamento de primeira linha. Uma recente metanálise observou que o fármaco melhora desfechos clínicos e radiológicos, tem um perfil de toxicidade de longo prazo aceitável, é bem- -aceito pelos pacientes (com boas taxas de adesão) e é custo- -efetivo. 6,11,19 As diretrizes da EULAR publicadas em BMJ porto alegre v. 4 n. 33 p março 2011

10 consideram o metotrexato seguro e eficaz em combinação com outros DMARDs. 11 Ele também parece aumentar a eficácia de agentes biológicos quando administrados concomitantemente. Os efeitos colaterais mais comuns são problemas gastrintestinais e toxicidade hepática reversível, que podem ser reduzidos pela administração subcutânea e pela redução da dose, ou pelo uso simultâneo de acido fólico, de acordo com recentes diretrizes internacionais consensuais. 20 Outros DMARDs sintéticos que podem ser úteis são a sulfasalazina, a leflunomida, a hidroxicloroquina e, com menor frequência, ouro injetável, ciclosporina e azatioprina. Assim como ocorre com o metotrexato, todos os DMARDs convencionais precisam de monitoramento regular por segurança. 21 Uma recente revisão sistemática e uma metanálise observaram que a leflunomida foi tão eficaz quanto o metotrexato; que a sulfasalazina e o ouro injetável reduziam os sinais e sintomas da artrite reumatoide e o dano estrutural; que a ciclosporina, a minociclina, o tacrolimus e a hidroxicloroquina demonstraram certa eficácia na redução do número de articulações edemaciadas. 22 Corticosteroides Uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados controlados observou que doses baixas a moderadas (7,5-15 mg/ dia) de glicocorticoides orais reduzem a destruição articular e melhoram os sintomas. 22 Uma vez que os glicocorticoides reduzem rapidamente a atividade da doença, eles são úteis como droga-ponte quando se inicia o tratamento. O acréscimo de glicocorticoides à monoterapia com DMARD ou a combinações de DMARDs sintéticos retarda o curso clínico da doença e inibe a progressão radiográfica, 6,22 um efeito que pode durar anos. Ensaios clínicos randomizados controlados demonstraram que o tratamento temporário com prednisolona combinada com metotrexato e sulfasalazina (e hidroxicloroquina) logo no início da doença induz uma redução mais rápida da inflamação, levando assim a uma redução mais precoce dos sintomas clínicos e à prevenção de danos radiológicos em comparação à monoterapia com DMARD. 14,23,24 Os glicocorticoides intra-articulares combinados com o metotrexato podem reduzir os sintomas locais e também prevenir a progressão do dano articular. Ainda não se sabe a dose ideal de glicocorticoides no tratamento combinado. Como o uso de longo prazo de glicocorticoides pode aumentar o risco de doença cardiovascular, alterações de humor e osteoporose, os especialistas recomendam cautela no uso Quadro 5 Tratamentos biológicos Inibidores de TNF-alfa Adalimumab: anticorpo monoclonal humanizado contra o TNF-alfa. Certolizumab: fragmento Fab de um anticorpo monoclonal humanizado contra o TNF-alfa. Etanercept: proteina de fusão (IgG1) recombinante humanizada que age como receptor solúvel para otnf-alfa tipo II. Golimumab: anticorpo monoclonal humano contra o TNF-alfa (aguardando avaliação do NICE para uso na artrite reumatoide). Infliximab: anticorpo monoclonal quimérico contra o TNF-alfa. Outros Anakinra: antagonista recombinante humano do receptor de interleucina 1. Abatacept: proteína de fusão (anticorpo monoclonal constituído pela união de uma imunoglobulina comum à porção extracelular do CTLA4) que inibe seletivamente a estimulação dos linfócitos T. Rituximab: anticorpo monoclonal quimérico anti-cd20 que depleta as células B. Tocilizumab: anticorpo monoclonal humanizado contra o receptor da interleucina 6. Figura 2 Há vários métodos para quantificar o dano articular em radiografias das mãos e dos pés. O método Sharp modificado é bemvalidado e usado com frequência em ensaios clínicos.15 No total, 44 articulações das mãos e dos pés são avaliadas em busca de erosões (parte A; 0-5 pontos por articulação nas mãos e 0-10 nos pés) e 42 articulações das mãos e dos pés são avaliadas para diminuição do espaço articular (parte B; 0-4 pontos por articulação). A pontuação máxima é 448. Considera-se um aumento de 5 pontos no escore total uma progressão radiológica rápida com prognóstico ruim de tais fármacos, com redução gradual da dose assim que os sintomas forem controlados. 6,11 Em 2007, uma força-tarefa da EULAR publicou recomendações para o uso de glicocorticoides orais na artrite reumatoide, com foco na toxicidade. Agentes biológicos Foram desenvolvidos vários fármacos com alvo nas citocinas e nas células do sistema imune que têm participação no processo da doença. Esses novos tratamentos geralmente são chamados de biológicos (Quadro 5). Fármacos contra o TNF-alfa A introdução de inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) mudou consideravelmente o tratamento e seus alvos. Evidências de ensaios clínicos randomizados controlados demonstram que a combinação do metotrexato e de um inibidor do TNF-alfa é melhor do que qualquer um dos fármacos isolado para reduzir os sintomas clínicos e a progressão de dano articular tanto em pacientes no início da doença quanto naqueles que não respondem a DMARDs convencionais. 6,11 Atualmente, cinco agentes bloqueadores do TNF-alfa têm licença para o tratamento de artrite reumatoide (Quadro 5). BMJ porto alegre v. 4 n. 33 p março

11 DICAS PARA NÃO ESPECIALISTAS Os pacientes com suspeita de artrite inflamatória devem ser encaminhados para um reumatologista assim que possível. A artrite reumatoide pode ter início gradual, porém os danos começam cedo. A abordagem esperar para ver ou a solicitação de radiografias e exames laboratoriais que possam tomar muito tempo devem ser evitadas. O tratamento precoce é essencial para melhorar e manter tanto a capacidade funcional quanto a qualidade de vida, bem como para prevenir o dano articular. Os fatores de risco para doença cardiovascular devem ser reconhecidos e tratados, já que o risco cardiovascular para pacientes com artrite reumatoide é maior. A atenção para possíveis episódios infecciosos em pacientes tratados com prednisolona ou com biológicos (ou ambos), que podem exigir tratamento precoce, deve ser redobrada. RECURSOS INFORMATIVOS ADICIONAIS Para profissionais da saúde National Institute for Health and Clinical Excellence ( fornece as mais recentes diretrizes do NICE para o tratamento da artrite reumatoide. European League against Rheumatism ( fornece as mais recentes diretrizes do EULAR e materiais informativos, como vídeos instrutivos sobre o exame físico em pacientes com sintomas musculoesqueléticos. American College of Rheumatology ( fornece diretrizes para o tratamento da artrite reumatoide, definições e critérios de classificação. Para pacientes Arthritis Research UK ( fornece material educativo para o público em geral, para pacientes e profissionais da saúde sobre vários aspectos das artrites. National Rheumatoid Arthritis Society ( fornece material educativo sobre a artrite reumatoide para o público em geral, para pacientes e profissionais da saúde. Arthritis Foundation ( fornece material educativo para pacientes e uma plataforma de acesso para entrar em contato com outros portadores de artrite reumatoide. PESQUISAS EM ANDAMENTO Elaboração de modelos preditivos que incluam biomarcadores para otimizar o diagnóstico precoce da artrite reumatoide e os tratamentos individualizados. Identificação de biomarcadores de atividade e gravidade da doença para orientar o tratamento. Identificação do alvo ideal para o tratamento específico. Desenvolvimento de uma definição uniforme para remissão como principal objetivo do tratamento. Comparação direta da eficácia e da segurança de vários tratamentos biológicos. Comparação de tratamentos biológicos com tratamento combinado, incluindo prednisolona em pacientes que não foram tratados com DMARD. Identificação de mecanismos e processos que podem ser alvos para novos fármacos. Identificação de tratamentos e estratégias que curem a artrite reumatoide. Vários estudos de coortes observaram um pequeno aumento no risco de infecções bacterianas em pacientes tratados com metotrexato e inibidores do TNF-alfa. 25 Verificou-se maior incidência de tuberculose em pacientes tratados com inibidores do TNF-alfa, principalmente como resultado da reativação de infecções latentes. 26 O rastreamento antes de iniciar o tratamento e o pré-tratamento contra tuberculose, se adequado, reduziram bastante tal complicação. Não há evidências consistentes de que o risco geral de câncer seja maior para os pacientes que recebem antitnf-alfa em comparação a outros pacientes com artrite reumatoide. 25 Outros tratamentos biológicos Vários tratamentos biológicos com outros alvos foram desenvolvidos e estão sendo investigados. 27 Diretrizes de especialistas recomendam inibidores do TNF-alfa como agentes biológicos de primeira escolha. Se um paciente não responder a um primeiro agente antitnf-alfa, pode-se considerar um segundo rituximab, abatacept ou tocilizumab, preferivelmente em combinação com o metotrexato. 6,11 Não há evidências que corroborem o uso de um tratamento de segunda linha como sendo melhor que os demais. Risco de doença cardiovascular Recentemente foram publicadas recomendações sobre o manejo do risco de doença cardiovascular em pacientes com artrite reumatoide baseadas em revisões sistemáticas da literatura. 28 A artrite reumatoide representa um risco maior para doença cardiovascular, provavelmente como resultado da maior prevalência de fatores de risco tradicionais e da sobrecarga inflamatória. Estudos observacionais sugerem que os escores de risco devam ser multiplicados por 1,5 caso sejam atendidos dois dos seguintes critérios: presença de fator reumatoide ou de anticorpos antiproteína citrulinada, duração da doença superior a 10 anos ou presença de manifestações extra-articulares. 28 Recomenda-se avaliação continuada do risco cardiovascular para todos os pacientes. Para reduzir o risco, o bom controle da doença é obrigatório, assim como o manejo adequado do risco cardiovascular de acordo com as diretrizes locais. Tratamento baseado em evidências A identificação precoce da artrite e o encaminhamento precoce a um reumatologista são essenciais. Deve-se iniciar o tratamento imediatamente após o diagnóstico, tendo-se como meta a remissão clínica ou a baixa atividade da doença. 6,11 Pode-se começar o tratamento com apenas um DMARD, de preferência o metotrexato (embora o NICE recomende o acréscimo de outro DMARD), combinado com glicocorticoides em curto prazo. 6,11,21 Se não houver resposta, deve-se considerar a introdução de um bloqueador de TNF-alfa em vez de mudar para uma combinação de DMARDs tradicionais. 29 Algumas diretrizes recomendam bloqueadores do TNF-alfa e metotrexato como tratamento inicial em pacientes de alto risco. 11,21 A redução e a interrupção do tratamento em pacientes com remissão clínica estável têm de ser consideradas, com reintrodução imediata se houver recorrência. 6,11 São necessárias melhorias no diagnóstico e nos tratamentos com alvo específico para interromper o processo da doença. Os novos critérios de classificação permitirão que pacientes com doença inicial participem de ensaios clínicos. Futuros desenvolvimentos poderão evitar a cronicidade e a deterioração, bem como fornecer uma cura para a artrite reumatoide. Colaboradores: NBK realizou buscas na literatura e redigiu a primeira versão do texto. PJSMK, TWJH, BACD e CFA opinaram sobre o conteúdo e a busca na literatura, contribuindo para a redação do texto. NBK é a avalista. Financiamento: nenhum financiamento especial. Conflitos de interesse: todos os autores preencheram o formulário unificado de conflitos de interesse em pdf (disponível após solicitação da autora correspondente) e declaram que: não receberam apoio financeiro para o trabalho apresentado; todos os autores trabalharam no estudo BeSt, financiado pelo Dutch College for Health Insurances, pela Schering-Plough e pelo Centocor; CFA, TWJH e BACD receberam, nos últimos três anos, honorários por palestras de várias indústrias farmacêuticas que poderiam ter interesse no trabalho apresentado; não têm interesses não financeiros que possam ser relevantes para o trabalho apresentado. Procedência: contribuição espontânea. Revisão por pares: externa. Para referências, acesse Aceito: 28 de novembro de BMJ porto alegre v. 4 n. 33 p março 2011