AVANÇOS EM RADIOBIOLOGIA e IMPORTÂNCIA PARA RADIOTERAPIA. Helena R. Comodo Segreto

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1 AVANÇOS EM RADIOBIOLOGIA e IMPORTÂNCIA PARA RADIOTERAPIA Helena R. Comodo Segreto

2 Radioterapia Efeitos colaterais DESAFIOS: Conhecer e controlar este agente físico Tratar a doença e preservar o tecido normal

3 Radiobiologia (1930s) Primeira idéia de dose fracionada e protraída (Hall, 1987)

4 Radiobiologia (1940s)

5 Radiobiologia Dose de Tolerância Dose que controla tu com menor lesão no tecido normal Dose de Tolerância 5 / 5 5% ou menos de complicação em 5 anos Aumento Volume e Aumento da dose / Fração Diminuição Tolerância Tecido Normal

6 Radiobiologia (1950s) Curvas de Sobrevivência qual o número de células que determinada dose inativa?

7 Radiobiologia Ombro - Reparo (1950s) 2 Gy:inativa cerca de 50% (50% SV) 4 Gy:inativa cerca de 50% (25% SV) 8 Gy: inativa cerca de 50% (12,5% SV) C.Clonogênicas: 1 log=8 Gy/ de para 1=10 log (10x8=80 Gy)

8 Radiobiologia (1970s) α: lesão irreparável / β: lesão possível de reparo Tecidos de Resposta rápida α/β = 10Gy Tecidos de Resposta lenta α/β = 3Gy

9 Radiobiologia Radiação ionizante: Corpuscular (massa)/eletromagnética(onda) Energia-profundidade nos tecidos LET- energia por unidade de trajeto Taxa de dose- radiação / Tempo (quanto menor, menor eficácia da radiação) Presença de Oxigênio-radiosensibilidade Efeito Biológico depende da Densidade de Ionização Tempo / Espaço

10 Radiobiologia Radiação Eletromagnética Baixo LET INDIRETAMENTE IONIZANTES (R. QUE NÃO TÊM CARGA) Ef. direto: e - ejetado do meio lesão biológica (30%) Ef. indireto: e - ejetado da água (radiólise 70%) H 2 O + + H 2 O - H + OH - RL: H OH e - aq Importância do Efeito Indireto

11 Radiobiologia Radiação de alto LET Nêutrons e Partículas Pesadas ( Íons 12 C ) Alta densidade de ionização alto RBE Menor possibilidade de Reparo Menor importância do oxigênio OER reduzido Menor importância da distribuição das c. no ciclo celular Menor importância Efeito Indireto

12 Radiobiologia Nêutrons Alta incidência de complicações tardias e distribuição de dose inadequada na profundidade (feixes horizontais) Indicação Limitada: glândulas salivares, próstata e sarcomas de partes moles Partículas Pesadas Íons 12 C Boa localização de d. profunda pico de Bragg Centros apenas no Japão e Alemanha Uso : tu CP localmente avançado, tu pulmão NPC inicial, próstata, melanoma de mucosa em CP, cordoma (séries com pequeno # de casos)

13 Radiobiologia Prótons Diversos centros no mundo ( pacientes tratados) Excelente distribuição de dose LET semelhante ao RX e γ, RBE = 1,OER = 3 Vantagem física (Pico de Bragg) e não Radiobiológica em relação aos fótons Indicação: melanoma de coróide, alguns Tu cerebrais e de medula espinhal, próstata, pulmão, mama, cabeça e pescoço, crianças

14 NSD - ELLIS (1967) Comparar Diferentes Esquemas de Tratamento Dose - Fração única - Tolerância tecido conjuntivo N 0 - Curso completo de RT FRA - Tolerância tecido conjuntivo Tempo de tratamento (T) e Número de frações (N) NSD = 1800 RETS Falhas: Volume e Dose por fração

15 TDF Comparar Diferentes Esquemas Tratamento (ORTON, ORTON & ELLIS, 1973) Tempo - Dose - Fracionamento Tabelas Simples aplicadas universalmente Comparação ou modificação de esquemas de radioterapia

16 BED BED (Variante LQ) - Comparar Diferentes Esquemas Tratamento para Determinado Isoefeito BED = E / α = nd (1 + d/ α / β) E = isoefeito ( dividido por α p/ BED em unidades de dose ) N = número de frações D = dose por fração 1 + d/ α / β = Relative Effectiveness Term (F. de correção - tratamento não é dado com # infinito de peq. frações mas com # finito de frações de tamenho finito

17 Radiobiologia Tumor Control Probability (TCP) Normal Tissue Complication Probability (NTCP) Modelos matemáticos com bases biológicas que descrevem a relação entre controle do tumor / lesão no tecido normal vs. dose de radiação (fração volume irradiado ) Considerar estrutura e função dos tecidos BIOPLAN M.Lymann: Tecido normal parcialmente irradiado forma homogênea M.Kuchner-Birman: Tecido normal irradiado de forma não homogênea MAIS DE 14 MODELOS MATEMÁTICOS Int.J. Radiation Oncology Biol. Phys. 2010;76(3):S1-S159

18 (1994) Mecanismos Radiobiologia Celular e Molecular

19 Morte Radioinduzida Morte Clonogênica (1950s) Célula íntegra, divide uma ou duas vezes e transmite aberrações letais para as células filhas não clonogênicas (estéreis) Necrose Morte Programada Morte programada (1989/1990s) Tipo I Apoptose Caspases digerem DNA, Genes (inibição:bcl-2, ativação:tp53) Tipo II Autofagia, Necroptose, PARP NECROSE - ME APOPTOSE - ME AUTOFAGIA - ME

20 G2/M mais sensíveis ( compactação DNA ) S tardia menos sensível ( pico de DNA-PK )

21 Reparo do DNA Enzimático Excisão / Reparo de base Excisão / Reparo de nucleotídio Erros de replicação Mismatch Repair Reparo de Quebras Duplas (Rec. homóloga e Non Homologous end Joining) RADIOSENSIBILIDADE S CÉLULAS /TECIDOS (1 Gy: 1000 SSB e 40 DSB)

22 Radiobiologia QUAL A IMPORTÂNCIA DESTES AVANÇOS PARA A RADIOTERAPIA? Construção de Protocolos,Otimização do Tratamento MELHOR QUALIDADE DE VIDA Radioterapia tem se desenvolvido em paralelo: Radiobiologia Física das radiações Tecnologia

23 Fracionamento Protocolos de Radioterapia Fracionamento clássico: 1,8 a 2 Gy / dia (5 semanas) Funciona para maioria dos Tumores!

24 Radiobiologia 4 Rs Entre as Frações: Redistribuição Reparação Reoxigenação ANÓXIA NECROSE APOPTOSE HIPÓXIA NÃO PROLIF VIÁVEIS DA OXIGENAÇÃO 200 µm BEM O 2 V A S O Tempo Total de Tratamento: Repopulação

25 Fracionamento Aumentar a dose final Problema é a tolerância tecido normal resposta lenta Câncer de Pulmão,Câncer Bexiga, Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço Hiper-Fracionamento: 1,1-1,2 Gy 12/12 hs Doses menores por fração e maior # de frações Tempo normal de tratamento

26 Fracionamento Diminuir tempo médio de tratamento Rápida diminuição do # de células clonogênicas tumorais Carcinoma Espinocelular de Cabeça e Pescoço, Câncer de Bexiga Fracionamento Acelerado:dose clássica + BOOST Hiper-Fracionamento Acelerado:1,25-1,8 Gy 2 a 3 x dia

27 Fracionamento Hiperfracionamento Fracionamento Acelerado Hiperfracionamento Acelerado Características Radiobiológicas: Tu com alto α/β,não reparam Lesão Sub-Letal, Tempo de dobra curto

28 Fracionamento Hipofracionamento Dose alta por fração e menor # de frações Diminuição tempo total de tratamento (Diminuição rápida do # células clonogênicas tu) Inibição do reparo - dose alta por fração quando comparado ao fracionamento convencional Superar a resistência das células hipóxicas e em fase S Tumores de Próstata, Melanoma

29 Fracionamento Hipofracionamento - Características Radiobiológicas Tu com α/β baixo,podem reparar Lesão Sub-Letal, tempo de dobra longo Tu de Pulmão RT Estereotáxica extra-craniana (construir volume bem compacto com alta dose) Tu de Mama RT Hipofracionada em mama toda RT acelerada parcial de mama (Braqui, Tele, IO/RT)

30 Radiobiologia 5º e 6ºRs Radiosensibilidade Recuperação do Reparo Incompleto Características Individuais da Célula Biologia Celular e Molecular Modulação da expressão de genes e proteínas / transdução de sinais / comunicação intercelular / estágio de maturação / fase do ciclo celular / capacidade, tipo de fidelidade de reparo...

31 Radioterapia - RIT START Systemic Targeted Radionuclide Therapy Anticorpos monoclonais ligados à isótopos radioativos Tratamento de doenças hematológicas Linfomas MoAb anti Ag CD20 presente nas células de linfomas e ausente nas stem cells e nas células plasmáticas MoAb: Zevalin ( 90Y ) Bexxar ( 131 I ) - FDA,2002

32 Radioterapia - RIT Para RIT: Biotecnologia - Engenharia Genética Construção Ac tamanhos e pesos moleculares Diminuir efeitos colaterais Problema: radiossensibilidade dos Tu sólidos Linfomas maior radiossensibilidade (Apoptose) Para RT: Tecnologia Entrega da dose de radiação com maior segurança RADIOBIOLOGIA Diferença entre START e RT Externa: START - Irradia Alvo Celular Seletivo RT Externa - Irradia um Volume de Tecido

33 18 de Agosto - 8:00 às 18:00h - Bourbon Convention Ibirapuera - SP Inscrições: Palestrantes: Profa. Dra. Kathryn D. Held Prof. Dr. Barry Michael Setor de Radioterapia Laboratório de Radioterapia Experimental Prof. Dr. Camillo Segreto PATROCINADORES LATIN AMERICA

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