Clínica Médica de Pequenos Animais

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1 V e t e r i n a r i a n D o c s Clínica Médica de Pequenos Animais Enfermidades Oncológicas Introdução à Oncologia Conceitos -Neoplasia benigna: composta por células anormais agregadas em cadeia formando uma massa única compressiva que não invade tecidos periféricos. -Neoplasia maligna: invadem tecido periférico e ocasiona metástase em órgãos distantes. Biologia tumoral Carcinogênese: a origem ocorre na maioria das vezes por uma única célula. Ocorre mutação genética nos mecanismos de crescimento e diferenciação celular. Protooncogenes e genes supressores tumorais estão envolvidos. -Proto-oncogenes: regulam resposta a estímulos externos de crescimento e diferenciação. -Genes supressores tumorais: codificam proteína p53, que restringem ou inibem a proliferação celular. Herança genética. Mecanismos de reparo do DNA -Proteínas de reparo: atuam caso haja lesão no DNA, seja por raios ultravioletas, químico ou por separação de filamentos, por exemplo. Carcinogênese de progressão múltipla *Apoptose e carcinogênese: morte celular programada como ocorre, por exemplo, em enterócitos. DNA mutagênico apoptose pela proteína p53. 1

2 -Iniciação: mutação permanente e irreversível, não sendo suficiente para a malignidade. -Agentes promotores: expansão de células iniciadas e defeitos adicionais (ex: hormônios). -Agentes progressivos: fenótipo maligno e potencial metastático. Alterações genômicas. Lesões no DNA: pode ocorrer por carcinogênese hereditária, carcinogênese biológica, carcionogênese química ou carcinogênese física. Mecanismos de metástase Menos de 0,01 a 0,1% das células tumorais sobrevivem. Geralmente ocorrem por via linfática, hematógena ou por planos teciduais. Mecanismo: ocorre a indução da angiogênese, que acaba por invadir a matriz extracelular, há a entrada na circulação, adesão na membrana basal de endotélio. Invasão, proliferação e angiogênese. Opções de tratamento em oncologia veterinária Pode optar por cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia com alvos moleculares, imunoterapia, crioterapia ou fototerapia. Deve-se sempre avaliar o estado geral do paciente (estado nutricional e funcionalidade orgânica), idade, exames hematológicos, etc. O comprometimento por parte do proprietário é de extrema importância, o médico deve discutir as opções com o proprietário, explicar potenciais complicações e esclarecer os custos. O tratamento pode ter indicação específica (local ou sistêmico). Deve-se tratar grande quando está pequeno. O ponto chave do tratamento em oncologia é a qualidade de vida do paciente. O tratamento pode ser curativo ou somente paliativo. Abordagem do paciente com formação -Massas superficiais: podem ser formações subcutâneas ou dermoepidérmicas ou ainda podem ser linfoadenomegalia. -Massas profundas: podem ser formações em órgãos cavitários, podem ser massa mediastínica, etc. Nunca se deve não tomar iniciativa e observar o desenvolvimento da massa para ver se esta aumentará ou regredirá, não sendo uma opção viável, pois a simples presença de uma massa já é uma anormalidade. Exceções são encontradas em pacientes com risco 2

3 proibitivo de realização de procedimentos cirúrgicos, devendo-se acompanhar com exames de imagem rotineiramente. Deve ser feita uma avaliação citológica ou histopatológica. A avaliação citológica é barata, simples e rápida, fornece resultado presuntivo ou definitivo. Cuidado com falsos positivos e negativos. Diagnostica formações benignas, malignas, inflamatórias ou hiperplásicas, sendo a características de células epiteliais, mesenquimais ou de células redondas. Realizar avaliação completa do paciente com exames de imagem e laboratoriais. Considerações gerais sobre avaliação citológica e histológica A avaliação de uma amostra citológica obtida por punção aspirativa por agulha fina (PAAF) em pequenos animais com suspeita de lesões neoplásicas muitas vezes fornecem informações que podem ser usadas para o diagnóstico definitivo, evitando desse modo, a necessidade imediata de realização de biópsia cirúrgica. Os riscos e custos associados a PAAF são consideravelmente mais baixos do que os associados a biópsia cirúrgica. 01-Avaliação citológica Serve para planejar o tratamento e testes adicionais; clínico. -Benignos ou inflamatórios: cirurgia, acompanhamento ou tratamento 02-Avaliação histológica -Maligno: depende do tipo, deve-se pesquisar por metástases. É um procedimento mais invasivo, requer mais tempo, pode ser incisional ou excisional, utilizado em casos de citologia inconclusivos sugere o prognóstico e tratamento de acordo com o tipo histológico. Avaliação completa Avalia-se o estado geral de saúde do paciente, pesquisa por metástases, presença de síndrome paraneoplásicas e informações sobre a lesão; 3

4 Princípios da Quimioterapia Relação entre peso e superfície corporal de cães e gatos Tabela 1. Relação entre peso e superfície corporal em cães. Fonte: RODASKI e NARDI, Tabela 2. Relação entre peso e superfície corporal de gatos. Fonte: RODASKI e NARDI,

5 Cinética Celular Semelhante a célula normal, mas sem diferenciação terminal. Fases (repouso e mitose) Repouso S (síntese): DNA é sintetizado. G1 (intervalo 1): RNA e enzimas são sintetizados. G2 (intervalo 2): fuso mitótico é produzido. G 0: repouso. Mitose (fase M) Conceitos Figura 1. Representação do ciclo celular. Fonte: RODASKI e NARDI, Índice mitótico: células em mitose em campo de grande aumento. Tempo de duplicação: tempo que leva para duplicar a formação, visto ao ultrassom, radiografia ou a palpação. Geralmente entre 2 a 24 dias. 5

6 Agentes Quimioterápicos (agem em células de replicação rápida) Protocolo de múltiplos fármacos: ação sobre o tipo tumoral específico, agem em diferentes mecanismos e deve-se evitar a toxicidade sobreposta (Ex.: utilização de dois fármacos imunossupressores). *A efetividade dos quimioterápicos é maior em pequenas neoplasias pois possuem alto índice mitótico, baixo tempo de duplicação e alta fração de crescimento. Cálculo da dose Geralmente o cálculo se dá pela superfície corporal. Cuidado em animais pequenos (Ex.: doxorrubicina superestima a dose e deve-se utilizar a dose em mg/kg ao invés de mg/m² principalmente em animais abaixo de 10 kg. Indicações -Neoplasias sistêmicas (Ex.: linfoma multicêntrico e leucemia); -Neoplasias metastáticas (Ex.: neoplasia mamária avançada); -Neoplasias quimiorresponsivas (Ex.: tumor venéreo transmissível); -Adjuvante em cirurgia total ou parcial (Ex.: osteossarcoma em membros); -Aplicação intracavitária (Ex.: efusão pleural carcinomatosa); -Terapia neoadjuvante (Ex.: quando o tamanho da neoplasia inviabiliza a ressecção cirúrgica, utiliza-se quimioterápicos para diminuição do tumor para posterior remoção cirúrgica mastocitoma); Contra Indicações -Substituição à cirurgia (Ex.: carcinoma de células escamosas não é muito responsivo à quimioterápicos); -Risco aumentado de toxicidade (Ex.: utilização de imunssupressores em animais anêmicos/linfopênicos e doxorrubicina em animais com cardiomiopatia dilatada). Mecanismo de Ação Ocorre destruição das células proporcional a dose. Tipos não em G0. -Fase inespecífico: age na divisão de células, nas fases M, S, G1 e G2 e -Fase específicos: age em apenas um tipo de fase. 6

7 Tipos (6 categorias) -Alquilantes; -Fármaco ciclo inespecífico: age em qualquer fase e tem alta toxicidade. -Antimetabólitos; -Antibióticos antitumorais; -Alcalóides de plantas; -Hormônios; -Diversos; 01-Alquilantes Mecanismo de ação: ligação cruzada no DNA impedindo a duplicação (age em células de rápida replicação). O principal efeito é sobre as células na fase G1 ou em mitose. Características São ciclo inespecíficas e possuem toxicidade imunossupressora causando anemia, leucopenia e trombocitopenia e também causam toxicidade em trato gastrointestinal causando vômito e diarreia. Exemplos melfalano. Derivados da mostarda nitrogenada: ciclofosfamida, clorambucil, e 02-Antimetabólitos Nitrosuréias: lomustina e carmustina. Sais metálicos: cisplatina e carboplatina. Mecanismo de ação: são análogos aos metabólitos normais necessárias à função de replicação celular. Agem na fase S e substituem no DNA as purinas e pirimidinas normais. Características São fase específicas e possuem toxicidade imunossupressora causando anemia, leucopenia e trombocitopenia e também causam toxicidade em trato gastrointestinal causando vômito e diarreia. Exemplos 7

8 Análogos do ácido fólico: metotrexato. Análogos da pirimidina: citosina arabnosídeo (citarabina) e 5- fluorouracil (5-FU). *Azatioprina Análogos da purina: 6-mercaptopurina. 03-Antibióticos antitumorais Mecanismo de ação: causam dano ao DNA por radicais livres como o oxigênio e hidroxilas. Características São fase inespecíficos (agem em todas as fases menos G0) possuem toxicidade imunossupressora causando anemia, leucopenia e trombocitopenia, causam toxicidade em trato gastrointestinal causando vômito e diarreia, cardiotoxicidade (efeito acumulativo) e necrose tecidual (cuidado com injeção extra venosa). Exemplos: doxorrubicina, bleomicina, actinomicina D e mitoxantrona. *Doxorrubicina e daunorrubicina produzem toxicidade cardíaca dose-dependente, a qual é irreversível. Atualmente, estão sendo realizadas pesquisas com agentes de menor toxicidade cardíaca e alta atividade antitumoral como a epirrubicina, mitoxantrona e idarrubicina, 04-Alcalóides de Plantas Tipos -Derivados alcalóides da Vinca rosea: são fase específicos (fase M) causando inibição da mitose e podem causar destruição do aparelho mitótico. -Derivados alcalóides da Podophyllum peetatum (Mandrágora): há ligação cruzada com o DNA. Podem atuar inibindo o transporte de nucleotídeos e sua incorporação ao DNA e RNA. *Os alcaloides vegetais são alvos preferenciais para a glicoproteína P, produto do gene RMF (resistência a múltiplos fármacos) resultando em resistência clínica aos quimioterápicos. Características Causam necrose tecidual. Exemplos: vincristina e vimblastina (derivados da Vinca) e etoposídeo (derivados da mandrágora). 8

9 05-Hormônios Mecanismo de ação: os glicocorticoides atuam em receptores celulares específicos e causam cisão do DNA em células sensíveis. 06-Enzimas Exemplo: prednisona. Mecanismo de ação: a enzima L-asparaginase é capaz de destruir as reservas exógenas do aminoácido asparagina o qual é vital para o processo de síntese protéica das células neoplásicas que são incapazes de produzir asparagina endógena. Característica Podem induzi a reação anafilática após a primeira administração, mas é mais frequente após múltiplas aplicações. A administração prévia de anti-histamínicos e dexametasona diminui este risco, mas não o exclui. Podem induzir uma pancreatite hemorrágica além de potencial hepatotóxico e neurotóxico. Exemplo: L-asparaginase. Novas Estratégias de Tratamento Antineoplásico Alvos moleculares (Terapia Molecular Dirigida TMD): compreendem as substâncias que agem destruindo células tumorais através de moléculas específicas envolvidas no crescimento da célula cancerosa. Fármacos Inib: pequenas moléculas inibidoras. Ex.: geftinib (alvo: EGFr) e imatinib (alvo: tirosino-quinase) Mab: anticorpos monoclonais. Ex.: rituximab (alvo: anti-cd20) e anfliximab (alvo: anti-tnfα) Mersen: oligonucleotídeos antisense. Ex.: oblimersen (alvo: RNAm). 9

10 Tabela 3. Alvos moleculares para terapia antineoplásica. Fonte: REIS,

11 Células Malignas As células que constituem a maioria dos órgãos e tecidos normais (com exceção dos precursores da medula óssea) são bem diferenciadas e a maioria delas é similar no tamanho e forma, possui a razão núcleo: citoplasma (N:C) normal, os núcleos geralmente possuem cromatina condensada e sem nucléolos e o citoplasma pode exibir características de diferenciação, como por exemplo formação de queratina em epitélio escamoso. Células malignas possuem uma ou mais das seguintes características: núcleos maiores e citoplasmas menores, padrão de cromatina frouxa, nucléolos geralmente múltiplos, anisocariose (células com núcleos de diferentes tamanhos), um núcleo comprime o outro em uma célula multinucleada, homogeneidade morfológica entre as células, pleomorfismo (células em diferentes estágios de desenvolvimento), vacuolização (primariamente em tumores epiteliais malignos), anisocitose (células de tamanhos diferentes), células gigantes multinucleadas, ocasionalmente células com atividade fagocítica e heterotipia (presença de certo tipo celular onde ele não é encontrado anatomicamente). Carcinomas: a maioria dos carcinomas é constituída por células arredondadas ou poligonais que tendem a se juntar, formando cachos ou grandes placas. Seus citoplasmas geralmente são azul-escuros e na maioria dos adenocarcinomas a vacuolização é evidente. Os limites citoplasmáticos são difíceis de serem reconhecidos e as células se assemelham mais a uma massa de protoplasma do que a uma placa de células individualizadas. Nos carcinomas de células escamosas, as células geralmente estão individualizadas, podem ser irregulares ou poligonais, possuem citoplasma azulescuro e grandes vacúolos. Células neoplásicas em carcinomas de células escamosas frequentemente apresentam leucofagia. Os núcleos nos adenocarcinomas e carcinomas de células escamosas são grandes, com padrão de cromatina frouxa e nucléolos evidentes. Sarcomas: as características citológicas dos sarcomas variam com o tipo histológico. Entretanto a maioria dos tumores mesenquimais possui células com formato fusiforme, poligonal poliédrico ou oval, com citoplasma azul-avermelhado a azulescuro e núcleo de forma irregular. A maioria das células é individualizada, embora possam ocorrer aglomerações, particularmente em esfregaços por imprint. Na maioria dos sarcomas as células possuem a tendência de formar caudas e o núcleo projeta-se do citoplasma. A presença de células fusiformes ou poligonais com citoplasma vacuolizado azul-acinzentado é altamente sugestiva de hemangiossarcoma. Ocasionalmente, encontra-se matriz intracelular (osteóide ou condróide), as células geralmente são arredondadas ou ovoides nesses dois tipos tumorais. Células gigantes multinucleadas são comuns em alguns sarcomas em gatos. Como regra geral, tendo em vista que as células dos sarcomas não esfoliam facilmente, os aspirados dessas formações podem fornecer resultados falso- 11

12 negativos. Sendo assim, quando houver suspeita clínica de que uma formação é um sarcoma e a PAAF for negativa, deve-se proceder á biópsia da formação. Tumores de células redondas: os tumores compostos por uma população homogênea de células arredondadas ou individualizadas são denominados tumores de células redondas. Esses tumores são comuns em cães e gatos e incluem os linfomas, histiocitomas, mastocitomas, tumores venéreos transmissíveis, plasmocitomas e melanomas malignos. Os osteossarcomas e condrossarcomas podem ser constituídos por células redondas. Os tumores de células redondas são facilmente diagnosticados por citologia. A presença ou ausência de grânulos ou vacúolos citoplasmáticos e a localização do núcleo auxiliam na classificação desses tumores. As células que compõem os mastocitomas, linfomas e melanomas geralmente possuem grânulos citoplasmáticos, as células de tumores neuroendócrinos também podem conter grânulos. Quando são utilizadas colorações hematológicas, os grânulos ficam roxos nos mastocitomas, vermelhos nos linfomas e pretos, verdes, marrons ou amarelos nos melanomas. Os linfomas, histiocitomas, plasmocitomas e tumores venéreos transmissíveis não possuem grânulos citoplasmáticos. As células dos osteossarcomas, ocasionalmente, contêm pequenos a grandes grânulos citoplasmáticos de coloração rosa (osteóide). Vacúolos citoplasmáticos são comuns em tumores venéreos transmissíveis e histiocitomas. Resumidamente, os linfomas de células grandes são caracterizados por uma população monomórfica de células redondas indiferenciadas individuais com núcleo grande, padrão de cromatina grosseiro e um ou dois nucléolos, as células podem, ocasionalmente, estar vacuolizadas. Os linfomas de células pequenas e intermediárias são difíceis de diagnosticar citologicamente, uma vez que a população neoplásica pode parecer linfócitos normais. As células nos histiocitomas são similares àquelas nos linfomas, com exceção no padrão de cromatina, que é mais frouxo do que grosseiro, apresentando citoplasma mais abundante e frequentemente vacuolizado. Como a inflamação é um importante componente dos histiocitomas, são encontradas comumente células inflamatórias nesses tumores como linfócitos e neutrófilos. Os mastocitomas são distintos por suas células conterem, em seu citoplasma, grânulos roxos, que podem ser tão numerosos a ponto de esconderem as características nucleares, os eosinófilos são também uma característica comum nesses tumores. Os grânulos dos mastocitomas podem estar ausentes em tumores pouco diferenciados. 12

13 Enfermidades Oncológicas 01-Linfoma Sinônimos Introdução Linfoma maligno ou linfossarcoma. É a neoplasia hematocitopoiética mais comum em cães e gatos, malignidade linfóide relacionada tanto a linfócitos B como linfócitos T, que acomete órgãos sólidos como o fígado, baço e linfonodos. Tipos Linfoma Hodgkin e não-hodgkin: a diferenciação é feita pelas características das células malignas. Essa distinção só é possível após a biópsia e avaliação microscópica das células cancerígenas. Em geral, podemos dizer que as células malignas do linfoma de Hodgkin sofrem muitas alterações, tornando-se muito diferentes das células normais dos tecidos linfoides, enquanto que as células do linfoma não-hodgkin sofrem transformação maligna, mas preservam algumas características iniciais. O linfoma não-hodgkin constitui cerca de 90% das neoplasias hematopoiéticas em cães e gatos. Etiologia -Felinos: Infecção por vírus da leucemia felina (FeLV feline leucemia virus): este retrovírus se integra ao DNA da célula hospedeira alterando o crescimento celular o que pode resultar em uma transformação maligna. Nos felinos a prevalência da infecção com FeLV é de linfoma multicêntrico em 90% dos casos, mediastinal em 80%, alimentar ou gastrointestinal em 30% e cutâneo em nenhum caso. Infecção por vírus da imunodeficiência felina (FIV feline imumunodeficency virus) aumenta a chance de um felino apresentar linfoma. Este retrovírus participa indiretamente da oncogênese, uma vez que, por ser imunossupressor compromete a habilidade do sistema imune em destruir células malignas. *Infecção por FIV e FELV associados, possuindo chance 75 vezes maior de o felino apresentar linfoma. 13

14 -Caninos Nenhum agente identificado: tem sido associado à exposição a agentes químicos (Ex.: herbicidas, solventes orgânicos e fármacos imunossupressores) e também com campos eletromagnéticos (sendo então multifatorial). Componente genético herdado é significativo e evidente. Mutações genéticas somáticas propiciam o aparecimento como a ativação de proto-oncogenes (genes da família BCL-2 e c-myc) e/ou inativação de genes supressores de tumor (p53). Formas anatômicas É a classificação mais prática encontrada para classificar os linfossarcomas Multicêntrico Linfadenomegalia generalizada exuberante, mesmo linfonodos normalmente não palpáveis como os retrofaríngeos, inguinais e axilares tornam-se evidentes. Através de exame ultrassonográfico pode-se verificar linfadenomegalia em linfonodos ilíacos e mesentéricos. Forma mais comum em cães, sendo a primeira patologia a se pensar em casos de linadenomegalia. Também ocorre em gatos, geralmente infectados por FeLV. Envolvimento hepático, esplênico e/ou medula óssea. Não forma massas ou nódulos, pois é um tumor infiltrativo. Erliquiose e babesiose estão correlacionadas. Casos de anemia com leucopenia indicam envolvimento medular Mediastinal Linfadenopatia mediastinal com ou sem envolvimento de medula óssea. Pode ou não haver citopenias. É comum em felinos FeLV positivos e pouco comum em caninos Alimentar Ocorre de modo espontâneo em cães e mais comumente ocorre em gatos. Há infiltração do trato gastrointestinal de células linfoides malignas com ou sem acometimento dos linfonodos mesentéricos. Felinos FeLV negativos e adultos ou idosos são mais afetados; 01.4-Extranodal Pode ser renal, ocular, sistema nervoso central, pele, sistema respiratório, entre outros. 14

15 Linfoma Cutâneo É a forma mais complexa do ponto de vista terapêutico, uma vez que poucos animais respondem ao tratamento. Pode envolver mucosa oral e outros órgãos como: linfonodos, baço, fígado e medula óssea. Tipos Epiteliotrófico: presença de linfócitos neoplásicos na epiderme, geralmente de origem T. É também conhecido como micose fungóide. Não-epiteliotróficos: presença de linfócitos neoplásicos na derme, geralmente de origem B. Síndrome de Sézary: forma rara e agressiva em que há presença acentuada de células neoplásicas no sangue, constituindo a forma leucêmica da micose fungóide. Epidemiologia Caninos: 80% multicêntrico. Raças: Boxer, Rottweiller, Poodle, Chow-Chow, Beagle, Basset Hound, Pastor Alemão, São Bernardo, Bulldog, Bull Mastiff e Golden Retriever. Felinos: 70% alimentar (FeLV negativos, adultos, mas em dados bibliográficos europeus, na realidade de Lages-SC/Brasil ocorre com maior frequência a forma mediastinal em gatos jovens e FeLV positivos). Raças: Siameses e raças orientais. Geralmente acomete animais adultos a idosos, mas existem relatos de acometimento em animais jovens, menos de 1 ano de idade. Sinais Clínicos Estão relacionados e variam com a forma anatômica. Cães podem aparecer na clínica com sinais inespecíficos como hiporexia e perda de peso, sendo trazido apenas pelo proprietário ter relatado o aparecimento de nódulos/massas pelo corpo do animal. Na palpação abdominal facilmente verifica-se a hepatoesplenomegalia. Pode-se ter o envolvimento ocular, podendo ser linfoma primário, porém mais comumente originário da forma sistêmica. Ocorre quemose pelo infiltrado de células linfoides malignas. Forma multicêntrica: hiporexia/anorexia, apatia, linfoadenomegalia generalizada e hepatoesplenomegalia. 15

16 Forma mediastinal: dispneia, tosse, regurgitação, poliúria e polidipsia por síndrome paraneoplásica devido à produção de uma proteína que absorve uma maior quantidade de cálcio levando a hipercalcemia, efusão pleural com presença de células atípicas, síndrome de Horner (ptose palpebral e labial, miose e enoftalmia) e síndrome caval. Ocorre a compressão de estruturas como lobos pulmonares, vasos e nervos, que contribuem para a sintomatologia clínica. Forma alimentar: vômitos e diarreia crônicos, anorexia/hiporexia, perda de peso, ruptura de nódulos levando a peritonite asséptica, caso não haja ruptura de trato gastrointestinal associada e massas abdominais palpáveis. Forma extranodal: dependente da localização. Pode haver compressão ou substituição do parênquima com perda da funcionalidade do órgão acometido. -Linfoma cutâneo: qualquer lesão e eritrodermia esfoliativa (vermelhidão, região alopécica e descamação). Apresenta grande variação no seu aspecto clínico, podendo ser lesões ulceradas, delimitadas, etc. -Linfoma ocular: origem no próprio globo ocular. Infiltrados, uveíte, glaucoma e deslocamento de retina. -Linfoma no Sistema Nervoso Central: qualquer sinal neurológico. A forma primária ocorre em gatos jovens e FeLV positivos. -Linfoma nasofaríngeo: ocorrem lesões expansivas em felinos adultos a idosos e FeLV negativos. Diagnóstico -Outros: linfoma renal, linfoma em tecido ósseo, etc. -Anamnese e História Clínica; -Exame físico; -Exames complementares: -Hemograma e bioquímica sérica: demonstram alterações inespecíficas como anemia arregenerativa (anemia mielotísica que ocorre por infiltração da medula óssea por processos neoplásicos, a medula óssea na microscopia óptica encontra-se ocupada por tecidos estranhos a ela), leucocitose por neutrofilia, trombocitopenia, atipias celulares no sangue periférico, hipercalcemia pela síndrome paraneoplásica em cães com linfoma mediastinal, além de alterações hepáticas e renais, principalmente em felinos com linfomas renais primários; *Deve-se ter cuidado ao tratar com determinados fármacos pacientes com citopenias pré-existentes. 16

17 -Radiografia: no exame radiográfico observa-se linfadenopatia, organomegalia (hepatoesplenomegalia), infiltração nos pulmões, efusão pleural ou formações expansivas no mediastino medial quando na forma mediastinal. Aparece padrão alveolar evidente como manchas em penugem, visualização de broncograma aéreo e aumento dos linfonodos hilares. -Ultrassonografiaa: o exame ultrassonográfico é fundamental em linfoma alimentar, pois há o espessamento focal ou difuso da parede do estômago, espessamento intestinal, perda da estratificação em camadas, linfadenomegalia e efusão abdominal. Observam-se ainda formações mediastinais e alterações em textura e tamanho de órgãos. -Imunofenotipagem: serve para diferenciar o linfoma em origem linfocitária T ou B. Feito com maior frequência em medicina humana para que assim o tratamento seja feito de forma direcionada, já existe em medicina veterinária, mas não se sabe muito a respeito da importância dessa diferenciação. Acredita-se que os linfomas correlacionados aos linfócitos T sejam mais graves. -Análise do líquido abdominal: pode ser definitiva no diagnóstico. -Citologia: Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) realizada em linfonodos periféricos ou para formações intra-abdominais e mediastinais sendo mais difícil realizar (diagnóstico definitivo). -Histopatologia: raramente necessária, diferencia linfonodo normal de formação neoplásica. Importante em linfoma cutâneo e em formas extranodais (diagnóstico definitivo). *Em gatos jovens com efusão pleural a chance de linfoma é grande. Figura 2. (A) Imagem demonstrando múltiplos neoformações cutâneas (linfoma cutâneo). (B) Microscopia demonstrando microabscesso de Pautrier (linfócitos neoplásicos) seta vermelha. Fonte: UNESP Araçatuba. 17

18 Figura 3. Imagem demonstrando aumento de volume ventralmente ao pescoço (linfoma) em Pit Bull. Fonte: Clínica Veterinária Cães e Gatos Lages/SC, Estadiamento Uma vez estabelecido o diagnóstico, deve-se determinar o estádio clínico de acordo com a extensão e a gravidade da enfermidade. Possui pouco valor prognóstico e terapêutico. Determinar se é FIV ou FELV e também pode-se realizar a imunofenotipagem para linfócitos T ou B, sendo possivelmente linfomas de linfócitos T mais graves. Deve-se ter uma base mínima de dados como hemograma, painel bioquímico, auxiliando assim a escolha do tratamento e acompanhamento clínico. Tabela 4. Estadiamento em linfoma. Classificação clínica da OMS para linfoma em cães Estádio Estádio I Estádio II Estádio III Estádio IV Estádio V Característica Envolvimento limitado a um linfonodo ou tecido linfoide (exceto medula óssea). Envolvimento de linfonodos regionais. Aumento generalizado dos linfonodos. Envolvimento de fígado e/ou baço com ou sem estádio I, II ou III. Envolvimento do sangue, medula óssea, com ou sem estádio I, II, III ou IV. Fonte: DALECK, RODASKI e NARDI,

19 Diagnóstico diferencial Leucemias linfoides. A origem dos Linfomas ocorre em fígado, baço e linfonodos, que os diferenciam da leucemia, que por sua vez possui origem na medula óssea. Deve-se diferenciar de timona também. Tratamento A poliquimioterapia é a modalidade terapêutica mais eficaz e utilizada no tratamento de cães com linfoma. 01-Tratamento quimioterápico para linfomas sistêmicos: existem duas abordagens quimioterápicas principais: quimioterapia de indução seguida por manutenção (e reindução) ou quimioterapia mais agressiva por um tempo finito, a qual, ao término não se usa qualquer quimioterapia de indução. -Indução e manutenção: consiste em induzir a remissão da doença e manter drogas para que o paciente fique livre da doença. -Quimioterapia agressiva por tempo finito Protocolo baseado em COAP: indução da remissão, manutenção ou intensificação e reindução da remissão. COAP: ciclofosfamida, vincristina, citosina arabnosídeo e prednisona Indução Indução da remissão: Citosina arabinosídeo (citarabina): 100 mg/m² EV ou SC Ciclofosfamida: 50 mg/m² VO Prednisona: 40 mg/m² na 1ª semana e reduzir para 20 mg/m² VO Vincristina: 0,5 a 0,7 mg/m² EV Tratamento executado por 6 a 8 semanas. Tabela 5. Protocolo COAP. Semana de administração Prednisona* Ciclofosfamida** Citarabina** Vincristina Indução 1ª semana X X X X 2ª semana X X X 3ª semana X X X 4ª semana X X X 5ª semana X X X 6ª semana X X X 19

20 7ª semana X X X 8ª semana X X X Manutenção Repetir o esquema da 8ª semana a cada 15 dias. Fonte: RODASKI e NARDI, *Prednisona: administração diária SID VO; **Ciclofosfamida: administração em dias alternados VO; ***Citarabina: administração diariamente do 1º ao 4º dia EV ou SC; A avaliação clínica é quem dirá quando parar com o tratamento, assim que diminuir a hepatoesplenomegalia e os linfonodos regredirem de tamanho. O proprietário, na fase de indução da remissão, não vê alterações devido a quimioterapia, apenas o hemograma demonstra alteração, ocorrendo citopenia. Apresenta toxicidade menor que 15%, causando citopenias Manutenção Manutenção (opções) 1ª-Repetir o esquema do protocolo COAP da 8ª semana a cada 15 dias. 2ª-Pode-se adicionar metotrexato com retirada da vincristina e citarabina. Metotrexato: 5 mg/m² VO Tabela 6. Terapia de manutenção. Dia de administração Metotrexato Ciclofosfamida Prednisona 1º dia X X 3º dia X 5º dia X 8º dia Repetir o ciclo acima durante 6 semanas. A cada 6 semanas de quimioterapia de manutenção, repetir uma semana de indução. Fonte: RODASKI e NARDI,

21 Todos os fármacos dessa fase de manutenção são administrados por via oral e são de uso contínuo. Deve-se monitorar os pacientes a cada 2 meses com controle hematológico e clínico. Estes fármacos podem causar anorexia, vômito e diarreia Reindução da remissão (resgate): cães e gatos tratados com quimioterapia de indução seguida de manutenção eventualmente apresentam recidiva. Isto ocorre de 3 a 6 meses após o início da terapia de indução. Neste momento indica-se a reindução da remissão e geralmente não é tão bem sucedida em gatos como em cães. Reindução (opções) 1ª: Acrescentar Vincristina a cada 1 ou 2 semanas; 2ª: Protocolo D-MAC: Dexametasona, Melfalano, Citosina Arabinosídeo (citarabina), Actinomicina D. Após 4 ciclos o Clorambucil substitui o Melfalano. 3ª: Doxorrubicina e Dacarbazina. *Voltar à manutenção se reinduziu ou passar para CHOP se não reinduziu. Esse protocolo de reindução da remissão deve ser utilizado em caso de recidiva (aumento de linfonodos), sendo que o sucesso diminui a cada recidiva. Protocolo D-MAC: deve-se suspender a Vincristina e a manutenção. Manter esse protocolo até a reindução. Tabela 7. Protocolo D-MAC (ciclo de 14 dias) Dia de administração Dexametasona Actinomicina D Citarabina Melfalano 1º dia X X X 8º dia X X O proprietário necessita ir ao veterinário uma vez a cada 2 semanas. A mediana de remissão é de cerca de 60 dias. Fonte: RODASKI e NARDI, Reindução (protocolo D-MAC) Dexametasona: 0,2 mg/kg VO ou SC Actinomicina D: 0,75 mg/m² bolus EV Citocina arabnosídeo: 200 a 300 mg/m² infusão EV por 4 horas ou SC Melfalano: 20 mg/m² VO Intensificação: é necessária caso não haja remissão completa. Intensificação: L-asparaginase: a UI/m² IM : intervalos de 2 a 3 semanas. Pode-se fazer 1 ou 2 aplicações. 21