Imunossupresão inicial no transplante renal

Transcrição

1 Imunossupresão inicial no transplante renal Curso Pré-Congresso da SPN 28 de Março de 2012 André L. Weigert Unidade de Transplantação Antonio Pina Serviço de Nefrologia do HSC/CHLO; Departamento de Farmacologia e Neurociências, Faculdade de Medicina de Lisboa

2 Tolerância: o cálice sagrado do Transplante

3 Contudo, só chegmos próximo do o cálice sagrado em Hollywood

4 Objetivos do regime imunosupressor 1) Reduzir a função tardia do enxerto e a disfunção primária 2) Baixa incidência de rejeições agudas 3) Baixa incidência de infeções 4) Aumento da sobrevida e função do enxerto 5) Reduzir a incidência de eventos cardiovasculares 6) Reduzir alterações metabólicas (diabetes, dislipidémia) e osteoporose 7) Reduzir a incidência de neoplasias 8) Mortalidade e morbilidade, incluindo extensão dos períodos de internamento hospitalar 9) Minimizar o custo global

5 Mecanismos de rejeição de enxertos alogénicos Rejeição celular (mediada por linfócitos T) Rejeição Humoral (mediada por Anticorpos)

6 Padrões temporais de rejeição de enxertos alogénicos Rejeição Hiperaguda Rejeição Aguda Rejeição (ou disfunção) crónica do enxerto

7 Mecanismos de rejeição de enxertos alogénicos

8 Alvos da imunosupressão

9 A) Terapia de Indução B) Terapia de Manutenção

10 A) Terapia de Indução 1) Doses aumentadas de imunossupressores de manutenção 2) Modulação com agentes biológicos

11 1) Doses iniciais da terapia de manutenção

12 a) Corticosteróides Dose inicial-protocolo do HSC: mg-0,6mg/kg Dose de manutenção: 2,5 a 5 mg/d Pulsos: 500 mg X 3

13 b) Inibidores da IMPDH micofenolato de mofetil ou sódico: mg (720 mg) bid (2X/dia)

14 Mecanismo de acção do ácido micofenólico (MPA)

15 c) Inibidores da calcineurina (CsA e tacrolimus):

16 c) Inibidores da calcineurina (CsA e tacrolimus): Doses habituais: Ciclosporina A: 4 mg/kg 12/12h oral Tacrolimus: 0,05 a 0,075 mg/kg oral

17 c) Inibidores da calcineurina (CsA e tacrolimus): Doses habituais: Ciclosporina A: 4 mg/kg 12/12h oral* Tacrolimus: 0,05 a 0,075 mg/kg oral * endovenoso: 1/2 a 1/3 da dose

18 c) Ciclosporina A: O eluente da solução endovenosa, a base de óleo de castor é por sí só nefrotóxico: logo que possível a ciclosporina deve passar de endovenosa para oral! De notar que a dose endovenosa é entre 2 a 3 X menor do que a oral!

19 c) Ciclosporina A e Tacrolimus: Nefrotoxicidade aguda: atrasar o seu início no caso de oligúria/ função retardada do enxerto

20 d) Inibidores da mtor: sirolimus e everolimus

21 d) Inibidores da mtor (sirolimus/rapamicina e everolimus): Desvantagens: Hipercolesterolémia frequente Toxicidade hematológica Nefrotoxicidade sinergistica com a CsA Incidência aumentada de certas infeções, nomeadamente bacterianas Inibição da cicatrização (deiscências, linfocelos)

22 Em busca do nosso Holly Grail

23 2) Terapia de Indução com biológicos 1) Anticorpos monoclonais anti CD25 (basiliximab) 2) Anticorpos policlonais (ATG ou Timoglobulina) 3) Prevenção da rejeição humoral (plasmaferese, IVIG, rituximab, bortezomib) 4) Bloqueio da co-estimulação (Belatacept)

24 Alvos da imunosupressão

25 1) Anticorpos monoclonais anticd25 (basixilimab e daclizumab):

26 1) Anticorpos monoclonais anticd25 (basixilimab e daclizumab): Daclizumab: retirado do mercado

27 1) Anticorpos monoclonais anticd25 (ex: basixilimab): Actuam sobre o Sinal 3, não impedindo por sí só uma rejeição, mas reduzindo as possibilidades de uma iniciar São sinergísticos com os inibidores da calcineurina e inibidores da mtor Efeitos colaterais muito reduzidos São dispendiosos (2 doses: )

28 1) Eficácia dos anticorpos monoclonais anticd25: Atestada desde há muitos anos em metaanalises, como a de Webster AC et al, do Cochrane Renal Group, que mostrou em doentes envolvidos em 38 ensaios, um risco relativo de 0.84 de rejeições e uma sobrevida superior do enxerto em doentes tratados com esses anticorpos Transpl 2004; 77: 166

29 1) Eficácia dos anticorpos monoclonais anticd25: Só existe algum consenso da não necessidade de qualquer forma de indução, incluindo de anticd25 ou ratg em receptores caucasianos de dadores vivos haplo-idênticos Para todos os outros grupos de receptores, de dadores vivos ou falecidos, a adição de indução apresenta resultados superiores.

30 1) Anticorpos policlonais: 1) Linfoglobulina de origem equina 2) Imunoglobulina antitimocítica de coelho 3) Imunoglobulina humana inespecífica de alta dosagem (IVIG)

31 3) Anticorpos policlonais (antilinfocitários e antitimocito): 1) Linfoglobulina de origem equina versus 2) Imunoglobulina antitimocítica de coelho (mais eficaz)

32 3) Anticorpos policlonais Imunoglobulina antitimocítica de coelho (Genzyme): Dosagem: aproximadamente 1,5 mg/kg Obtido de coelhos imunizados com timocitos humanos Vantagem: um pouco menos dispendiosa que ATG Desvantagem: Preferencialmente deve ser administrado por catéter central (pode ser dado por via periférica com 1.000U de heparina e 20 mg de hidrocortisona)

33 3) Anticorpos policlonais (antilinfocitários): ATG-Fresenius Dose: 3 a 5 mg/kg; pode ser usado em via periférica Obtidos de coelhos imunizados com a linha celular de uma leucemia de células T (Jurkatt cell line)

34 3) Anticorpos policlonais (antilinfocitários e antitimocito): Para simplificar denominarei em conjunto os anticorpos antitimocíticos da Genzyme e da Fresenius, como ratg (rabbit Anti-Thymocyte Globulin)

35 3) Anticorpos policlonais (ratg): Utilizadas quer na terapêutica de indução quer no tratamento de rejeições cortico-resistentes

36 3) Anticorpos policlonais (ratg): É muito importante que sejam iniciados antes da implantação do enxerto, pois reduzem a incidência de função retardada do enxerto, provavelmente por bloqueio de moléculas de adesão

37 Indução por AC anticd25 versus ratg: É incontroverso que doentes de elevado risco imunológico beneficiam mais de indução com ATG É também incontornável que o risco infecioso e neoplásico também é superior (embora nem sempre patente em estudos de curta duração)

38 Indução por AC anticd25 versus ratg: A maioria esmagadora dos centros utiliza ratg em doentes com função tardia do enxerto, para atrasar a introdução dos inibidores da calcineurina, que têm o potencial de prolongar a necessidade de diálise

39 Indução por AC anticd25 versus ratg: Aonde existe controvérsia é no uso de ratg preferencialmente ao basiliximab em doentes de risco imunológico baixo ou moderado. Exemplos: doentes que recebem um transplante de dador vivo com um haplotipo em comum ou doentes idosos com 0% de sensibilização, receptores de um transplante de dador falecido

40 Indução por AC anticd25 versus ratg: Aonde existe controvérsia é no uso de ATG em doentes de risco imunológico baixo ou moderado. Existem defensores apaixonados de uma ou outra abordagem, sem existir um consenso

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42 Indução por AC anticd25 versus ratg: Os custos relativos, para um receptor com 70 Kg, realizando a dose habitual de basiliximab (20 mg x 2), 7 dias de ratg Genzyme (1,5 mg/kg) ou de ratg Fresenius (4 mg/kg), são, respectivamente: 2.500, 3740 e 4.550

43 Indução por AC anticd25 versus ratg: Contudo, o regime curto de ratg Genzyme, proposto por alguns autores, de 3 mg/kg prétr e 2 doses posteriores de 1,5 mg/kg (preço: 2136 ), para um receptor com 70 Kg, compara-se favoravelmente com o preço da dose habitual de basiliximab (20 mg x 2= ),

44 Dica de membro da Comissão de Farmácia e Terapêutica: Por favor, arredondem as doses para não abrir um frasco de ratg por uns escassos miligramas: se o doente pesa 70 Kg e querem fazer exatamente 1,5 mg/kg (= 105 mg), terão de disperdiçar 20 mg dos 25mg do frasco de ratg Genzyme (=107 ) ou 95 mg do frasco de 100 mg de ratg Fresenius (= 216 ) por dia, isto é entre 750 e 1500 por 7 dias!!!

45 Outros anticorpos monoclonais: 1) AntiCD3 murino ou muronomab (OKT3) 2) Rituximab (anti-cd 20) 3) CAMPATH-1 ou Alentuzumab (anti CD52)

46 Anticorpos monoclonais anticd3 (Orthoclone OK T3): Já não existe, tendo sido um pioneiro no tratamento das rejeições cortico-resistentes e na indução

47 Outros anticorpos monoclonais: Alemtuzumab O Alemtuzumab ou Campath 1 é um AC humanizado panlinfocítico anti CD52, usado no tratamento de leucemias linfocíticas. Causa uma linfopénia prolongada de vários meses Foi bastante usado nos USA, com vários regimes de minimização de imunossupressão Associado a rejeições celulares de predomínio monocítico, muito tardias e doenças autoimunes

48 Outros anticorpos monoclonais: Rituximab Este AC anti CD20, usado no tratamento de linfomas não Hodgkin, tem sido usado na prevenção/dessensitização e terapêutica das rejeições humorais. Geralmente em associação com IVIG Por vezes, tem sido usado com bortezomib, em casos refratários

49 Imunoglobulina Humana Inespecífica Obtida de um grande pool de dadores saudáveis, passa por um processo de purificação apertado Tem como indicação terapêutica (RCM) situações como a purpura trombocitopénica e a doença de Kawasaki

50 Imunoglobulina Humana Inespecífica Tem vários mecanismos de acção propostos, incluindo interferir com as redes antiidiotípicas e bloqueio de produção de AC pela ligação do fragmento Fc aos clones respectivos

51 Imunoglobulina Humana Inespecífica Tem vários mecanismos de acção propostos, incluindo interferir com as redes antiidiotípicas e bloqueio de produção de AC pela ligação do fragmento Fc aos clones respectivos Em transplantação tem sido usada como terapêutica de desensibilização e como terapêutica da rejeição humoral

52 4) Beletacept É uma proteína de fusão e actua sobre o Sinal 2 (co-estimulação)

53 B-lymphocyte-specific therapeutic targets in SLE. B-lymphocyte depletion (1) rituximab, (2) epratuzumab; reduction of dsdna titers, (3) LJP 394/abetimus; blockade of T-cell costimulation (4) CTLA4-Ig (abatacept and belatacept), (5) IDEC131 and BG9588; blockade of B-cell stimulation, (6) belimumab. Anticorpos monoclonais proteínas de fusão: Novos alvos

54 Aprender com outras doenças imunológicas! CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte antigen-4 ou CD152) e a sua modificação de 2 áminoácidos, o LEA29Y, ou Belatacept

55 B-lymphocyte-specific therapeutic targets in SLE. B-lymphocyte depletion (1) rituximab, (2) epratuzumab; reduction of dsdna titers, (3) LJP 394/abetimus; blockade of T-cell costimulation (4) CTLA4-Ig (abatacept and belatacept), (5) IDEC131 and BG9588; blockade of B-cell stimulation, (6) belimumab. Anticorpos monoclonais proteínas de fusão: Novos alvos

56 Limitações encontradas nos estudos com belatacept: Maior incidência de rejeição em comparação com ciclosporina Melhor clearance sob belatacept, mas os níveis de ciclosporina no grupo controle foram considerados muito superiores à prática clinica atual Elevada incidência de linfomas nos doentes sob belatacept Logística complicada (injeções e.v. mensais)

57 Novidades em imunosupressão Bloqueio da ICAM-1 Bloqueio da JAK-1 Bortezomib (inibidor de proteosomas usado no mieloma multiplo e agora na rej. Humoral) Leflunomida (inibidor da síntese de piridoxinas) Bloqueio do complemento (Eculizumab)

58 A mesma farda pode servir a todos estes militares,

59 Mas, não há esquemas que sirvam a todos os doentes! É necessário um certo grau de individualização terapêutica

60 Portanto, são necessárias tintas alternativas na pallete de cores de quem tem que tratar os transplantados

61 Adjuvantes essenciais da imunosupressão contemporânea: Ganciclovir e valganciclovir Co-trimoxazol Nistatina Ranitidina ou Pantoprazol Antihipertensores (Bloq. cálcio, IECAs, ARA II) Estatinas Eritropoietina e G-CSF

62 Transplantação: encontro de dois organismos? Uma arte? Uma ciência?

63 Transplantação: encontro de dois organismos?

64 Transplantação: encontro de dois organismos?