UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO ATUALIZA ASSOCIAÇÃO CULTURAL LUCIANE MARINS SOUZA LAGO

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1 1 UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO ATUALIZA ASSOCIAÇÃO CULTURAL LUCIANE MARINS SOUZA LAGO AVALIAÇÃO DA UTILIZAÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS NO TRATAMENTO DE LINFOMAS SALVADOR BAHIA 2010

2 2 LUCIANE MARINS SOUZA LAGO AVALIAÇÃO DA UTILIZAÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS NO TRATAMENTO DE LINFOMAS Monografia apresentada à Universidade Castelo Branco e Atualiza Associação Cultural como exigência co Curso de Pós Graduação Latu Senso em Farmacologia Clínica SALVADOR BAHIA 2010

3 3 LUCIANE MARINS SOUZA LAGO AVALIAÇÃO DA UTILIZAÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS NO TRATAMENTO DE LINFOMAS Monografia para obtenção do grau de Especialista em Farmacologia Clínica. Salvador, 21 de junho de EXAMINADOR: Nome: Titulação: PARECER FINAL:

4 Dedico este trabalho a meus pais, minha referência e refúgio. Aos meus irmãos, que me divertem muito. A meu namorido, meu melhor amigo. Aos meus colegas da pós, que vou sentir muita falta desses fins de semana. A meus colegas e amigos do trabalho, que me ensinam todos os dias. 4

5 Portanto, como povo escolhido de Deus, santo e amado, revistam-se de profunda compaixão, bondade, humildade, mansidão e paciência. Suportem-se uns aos outros e perdoem as queixas que tiverem uns contra os outros. Perdem como o Senhor lhes perdoou. Acima de tudo, portem, revistam-se do amor, que é o elo perfeito (Colossenses 3:12-15) 5

6 6 RESUMO Este trabalho avalia a utilização de anticorpos monoclonais no tratamento de linfomas. O objetivo desta monografia é apresentar desde aspectos peculiares dos anticorpos monoclonais até o tratamento de linfomas. A metodologia utilizada foi uma revisão de literatura que possui dados publicados em fontes científicas dos últimos 8 anos. Os anticorpos monoclonais apresentam vantagens primeiramente por agirem especificamente na célula cancerosa, não abrangendo as células normais como a quimioterapia convencional. Outra vantagem é a ausência ou apresentação mais leve das reações adversas tão características dos outros tipos de drogas. Palavras-chave: linfoma; anticorpos monoclonais; quimioterapia; câncer.

7 7 ABSTRACT This paper evaluates the use of monoclonal antibodies for the treatment of lymphomas. The purpose of this monograph is to present unique aspects since monoclonal antibodies to treat lymphomas. The methodology is a review of literature that has published data in scientific sources of the last eight years. Monoclonal antibodies are advantageous primarily by acting specifically on the cancer cell and does not cover normal cells to conventional chemotherapy. Another advantage is the absence or lighter presentation of adverse reactions so characteristic of other types of drugs. Key-words: lymphoma, monoclonal antibodies, chemotherapy, cancer.

8 8 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Lista de Figuras Figura 1: Ciclo Celular..16 Figura 2: Localização dos Linfonodos no corpo humano...20 Lista de Quadros Quadro 1: Diferenças entre os Linfomas Hodgkin e não - Hodgkin...22 Quadro 2: Anticorpos Monoclonais utilizados no tratamento do câncer...27

9 9 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO Tema Justificativa Problema Hipótese Objetivos Objetivos Gerais Objetivos Específicos Metodologia Organização da Pesquisa CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS HISTÓRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CÂNCER Ciclo Celular O Processo de Carcinogênese Quimioterapia Não Seletiva Alvos Moleculares LINFOMAS Conceito e Características Classificação dos Linfomas Causas e Fatores de Risco Formas de Diagnóstico ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA Aplicações Terapêuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia Anticorpo Monoclonal Mais Utilizado Rituximabe (Mabthera) Outros Anticorpos utilizados no Tratamento de Linfomas Vantagens Dos Anticorpos Monoclonais CONSIDERAÇÕES FINAIS...30 REFERÊNCIAS...31

10 10 1. INTRODUÇÃO 1.1 Tema Estudo teórico sobre as vantagens da utilização de anticorpos monoclonais no tratamento de linfomas. 1.2 Justificativa Devido ao tratamento quimioterápico para linfomas causar vários danos físicos e psicológicos aos pacientes, após a descoberta dos anticorpos monoclonais, que possuem uma ação específica e não mais sistêmica como os tratamentos anteriormente utilizados, tem-se uma alternativa bastante promissora de tratamentos mais rápidos, eficientes e que causam menos danos aos pacientes. Os anticorpos monoclonais são drogas com ação específica, ou seja, estão programados para fazer sua ação apenas nas células a qual foram destinados a destruir, e não uma ação sistêmica, como os tratamentos convencionais, que destroem tanto células normais quanto malignas. Pesquisas comprovam a eficácia do tratamento de linfomas utilizando os anticorpos monoclonais. São drogas que possuem pouco tempo de utilização, mas que tem permitido grandes avanços na terapia quimioterápica dos pacientes. 1.3 Problema Qual a avaliação sobre a utilização dos anticorpos monoclonais para o tratamento de linfomas? 1.4 Hipótese Por se tratarem de alvos moleculares específicos, os anticorpos monoclonais apresentam menor ocorrência de reações adversas para os pacientes.

11 Objetivos Objetivo Geral Evidenciar as vantagens da utilização de anticorpos monoclonais para o tratamento de linfomas Objetivos Específicos Abordar os anticorpos monoclonais; Apresentar um histórico sobre os anticorpos monoclonais; Apresentar aspectos moleculares peculiares do câncer e dos linfomas; Caracterizar de forma geral os linfomas; Apresentar a droga mais utilizada para tratamento de linfoma. 1.6 Metodologia Foi realizada uma revisão bibliográfica avaliando a utilização de anticorpos monoclonais no tratamento de linfomas, no período compreendido entre janeiro de 2000 a março de 2010, utilizando o conjunto de base de dados disponíveis. A pesquisa bibliográfica é desenvolvida a partir de material já elaborado, constituído principalmente de livros e artigos científicos. Embora em quase todos os estudos seja exigido algum tipo de trabalho desta natureza, há pesquisas desenvolvidas exclusivamente a partir de fontes bibliográficas (GIL, 1996, p. 48). As bases de dados utilizadas foram Scielo, Medline, além dos artigos da ABCarcer Associação Brasileira de Câncer, da SOBRAFO Sociedade brasileira de farmacêuticos em oncologia, do GFOB Grupo dos farmacêuticos em oncologia da Bahia, da ABC Associação Brasileira de Câncer e de um laboratório farmacêutico. Participaram da revisão estudos observacionais descritivos ou analíticos sobre as vantagens da utilização de anticorpos monoclonais no tratamento do câncer em

12 12 português, inglês e espanhol, e que apresentaram uma avaliação dos anticorpos monoclonais, seu mecanismo de ação e a fisiopatologia do câncer. Foram excluídos os estudos focalizados em grupos farmacológicos e patológicos específicos, além daqueles que não forem de fonte científica. Os descritores utilizados serão: anticorpos monoclonais, terapia oncológica, biologia molecular contra os linfomas. Completar-se-á a revisão através de minuciosa análise da bibliografia contida nos artigos obtidos pelo método acima. 1.7 Organização da Pesquisa Este trabalho possui sete capítulos. No primeiro foi demonstrada uma introdução sobre o tema, com sua justificativa, objetivos a metodologia, além do problema e da hipótese. No segundo foi feito uma abordagem geral sobre os anticorpos monoclonais. O terceiro apresentou o histórico dos anticorpos monoclonais. O quarto capítulo apresentou aspectos moleculares peculiares do câncer, como o ciclo celular, a quimioterapia não seletiva e alvos moleculares. O quinto demonstrou os linfomas, seu conceito, classificação, causas e fatores de risco. A apresentação dos anticorpos monoclonais ficou no sexto capítulo, suas aplicações terapêuticas e vantagens em relação à quimioterapia convencional. As considerações finais estão no sétimo capítulo.

13 13 2. CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE ANTICORPOS MONOCLONAIS: A prática da oncologia clínica encontra-se no meio de uma revolução, decorrente do crescente aprendizado do genoma humano e dos avanços em biologia molecular. Essa revolução fará com que a prática clínica se transforme do tratamento empírico no tratamento individualizado, baseado na classificação molecular da doença e de seus alvos terapêuticos (ANELLI; CUBERO, 2004). As principais características das células neoplásicas que as distinguem das células normais são a proliferação descontrolada, indiferenciação, perda da função, poder de invasão e de gerar metástases. Uma das principais dificuldades no uso da quimioterapia no câncer é que o tumor geralmente se encontra bem avançado por ocasião do diagnóstico (BERNARDI, 2003). À medida que avançamos na compreensão dos mecanismos que levam um tecido normal a sofrer malignização, entendendo suas características moleculares e expressões fenotípicas, identificamos potenciais alvos terapêuticos. A terapia antineoplásica direcionada a alvos moleculares específicos é uma nova abordagem de tratamento (ANELLI; CUBERO, 2004). Embora seja difícil prever os próximos desdobramentos da evolução das pesquisas em biologia molecular do câncer, existem evidências que estes estejam relacionados a uma caracterização cada vez melhor do perfil genômico tumoral, ou seja, das proteínas nele expressas, de forma a definir qual o seu comportamento biológico provável. Esta melhor identificação do tumor nos irá proporcionar uma maior definição do padrão individual tumoral e provável prognóstico do paciente, permitindo um mais adequado planejamento terapêutico e seguimento do caso. Além disto, representa uma importante etapa para o desenvolvimento de drogas específicas para alvos moleculares (PINHO, 2004). O Linfoma é um câncer dos linfócitos, células do sistema linfático que ajudam o corpo a combater as infecções. O sistema linfático é uma rede de vasos que drena

14 14 (coleta) organismos invasores, como vírus e células anormais. Os invasores passam pelos linfonodos onde eles são retidos e destruídos através de células brancas do sangue, inclusive as células chamadas linfócitos. O Linfoma começa habitualmente em um linfonodo, mas também pode começar no estômago, nos intestinos, na pele ou em qualquer outro órgão. Os dois tipos principais de linfoma são o Linfoma (ou Doença) de Hodgkin e o Linfoma Não-Hodgkin (LEITE, 2003). Embora desempenhando ainda um papel de grande relevância no tratamento do câncer, as drogas de ação antineoplásica utilizadas na quimioterapia convencional apresentam o grave inconveniente de serem agentes citotóxicos com baixo índice de especificidade. Desta forma, promovem uma destruição celular extensa, comprometendo tecidos normais e patológicos, com um grande impacto sobre o paciente através da elevada incidência de complicações e efeitos colaterais (PINHO, 2004). O rituximabe, droga mais utilizada hoje em dia no tratamento de linfomas, aumenta a chance de cura dos pacientes, pois se trata de um anticorpo monoclonal alvoespecífico. Seus efeitos colaterais associados à infusão geralmente ocorrem só durante a administração da medicação e diminuem nas doses subseqüentes; sua administração concomitante com o regime quimioterápico não causa qualquer aumento significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia escolhida. Efeitos colaterais com persistência superior a alguns minutos ou horas são raros e, em geral, sem qualquer relevância clínica (MABTHERA, 2007).

15 15 3.HISTÓRICO SOBRE OS ANTICORPOS MONOCLONAIS: Os primeiros experimentos datam da década de 50, quando Pressman e Korngold demonstraram que anticorpos policlonais administrados endovenosamente se depositavam preferencialmente no tecido neoplásico em relação ao tecido normal. Esse conhecimento, aliado ao desenvolvimento da metodologia de se associar radioisótopos a proteínas sem alterar suas propriedades imunológicas, possibilitou os primeiros testes terapêuticos com anticorpos radiomarcados. Ainda nos anos 50, Beierwaltes administrou anticorpos de coelho marcados com I (iodo radioativo 131) a 14 pacientes com melanoma metastático, obtendo resposta completa em um paciente. Já na década de 60, Spar e colaboradores obtiveram melhora sintomática em pacientes oncológicos tratados com anticorpos policlonais anti-fibrinogênio (COSTA et al, 2007). Para se produzir um anticorpo monoclonal contra um determinado antígeno, inicialmente imuniza-se um animal, geralmente um camundongo, com esse antígeno. Em seguida, isolam-se células B do baço ou linfonodos desse animal e, após uma a duas semanas, as células que não se fundiram sofrem a esperada apoptose. Então estas células são replicadas em placas de cultura, tentando-se colocar uma célula em cada orifício. Elas irão se multiplicar, cada uma originando um clone de células híbridas (hibridoma), capazes de fabricar anticorpos com uma única especificidade. Através de métodos imunológicos a especificidade das imunoglobulinas presentes nos sobrenadantes pode ser testada, identificando-se os orifícios onde estão os hibridomas capazes de fabricar anticorpos contra o antígeno utilizado para imunizar o camundongo. Através de diversas partições das culturas e inúmeros testes, chegamos à obtenção de uma população homogênea de células híbridas, capazes de serem mantidas e de replicarem em meio de cultura, que fabricam o anticorpo por nós desejado (FREIRE, 2010). As células do nosso corpo, incluindo as células cancerosas, possuem áreas em sua superfície, chamadas receptores. Esses receptores de ajuda como o controlo das nossas células crescer, parar de crescer ou fazer qualquer uma das células coisas

16 16 que normalmente faz. Se a proteína direito vem e atribui (liga) para um receptor em uma célula, este aciona o celular para responder. Um bom modo de pensar dos receptores e suas proteínas é pensar em uma fechadura e chave. O bloqueio não vai abrir sem a chave correta. Da mesma forma, um receptor não irá desencadear uma célula para crescer, dividir, ou responder a menos que o "direito fundamental" para que o receptor atribui em primeiro lugar. E anticorpos monoclonais são "chaves" que são projetadas especialmente para anexar aos receptores das células cancerosas (FAKIH, 2008).

17 17 4. ASPECTOS MOLECULARES SOBRE O CÂNCER: 4.1 Ciclo Celular O crescimento e a divisão das células, normais ou cancerosas, ocorrem em uma seqüencia de eventos denominado ciclo celular, no qual o produto final é a divisão celular (ALMEIDA, 2004). Segue figura: Figura 1: Ciclo Celular Fonte: ALMEIDA, Células em fase G 0 (fase de descanso) representam a fração não- proliferativa do tecido, pois não se dividem, sendo pouco vulneráveis a ação dos antineoplásicos. São as grandes responsáveis pelas recidivas e metástases. A fase G 1 (período de crescimento ou pré-síntese pós-mitótica), representa o início do processo de ciclo celular. Tem duração variável, de algumas horas a muitos anos e, neste caso, apesar de controvérsias, é considerada também como células em fase de descanso (G 0 ). Na fase seguinte, fase S (síntese), ocorre a síntese do DNA, ou seja, a duplicação do material genético. Tem duração de 16 a 20 horas. Em seguida a célula entra na fase G 2, chamada de pós-sintética/pré-mitótica, em que ocorre a síntese de RNA e das proteínas necessárias ao processo de divisão. Tem duração

18 18 de 2 a 10 horas. Finalmente a célula conclui seu processo de duplicação na fase M, ou fase de mitose. Em 30 a 60 segundos ocorre separação dos cromossomos a a formação de duas células filhas idênticas. Esta fase ainda é subdividida em prófase, metáfase, anáfase e telófase (ALMEIDA, 2004). 4.2 O Processo de Carcinogênese Segundo Almeida et al (2005), o processo de carcinogênese, ou seja, de formação de câncer, em geral dá-se lentamente, podendo levar vários anos para que uma célula cancerosa origine um tumor detectável. Esse processo passa por vários estágios antes de chegar ao tumor: - Estágio de iniciação: É o primeiro estágio da carcinogênese. Nele as células sofrem o efeito de um agente carcinogênico (agente oncoiniciador) que provoca modificações em alguns de seus genes. Nesta fase as células encontram-se geneticamente alteradas, porém ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente. Exemplos de substâncias químicas carcinógenas: sulfato de dimetila, metilnitrossuréia, cloreto de vinila, aflatoxinas, dimetilnitrosoamina e benzopireno. - Estágio de promoção: As células geneticamente alteradas sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores. A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor. A suspensão do contato muitas vezes interrompe o processo nesse estágio. - Estágio de progressão: É o terceiro e último estágio e caracteriza-se pela multiplicação descontrolada, sendo um processo irreversível. O câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença.

19 Quimioterapia Não-Seletiva Antigamente quando se falava em quimioterapia, vinha logo à cabeça a imagem de um paciente bastante debilitado, muitas vezes acamado e judiado pelos efeitos colaterais. O estigma se tornou tão grande que se chegava a falar que a terapia maltratava mais o paciente do que a própria doença. Hoje, o surgimento de novas drogas, aliado ao avanço no conhecimento sobre o câncer e sobre os efeitos do próprio tratamento, permitem que, em muitos casos, o paciente mantenha a qualidade de vida e continue com suas atividades normais (VALENZA, 2008). Nas últimas décadas surgiram novos quimioterápicos, menos tóxicos, mas foi o desenvolvimento das chamadas terapias alvo que representou uma grande melhora na sobrevida e na diminuição dos efeitos colaterais. A principal diferença entre esses medicamentos e a quimioterapia convencional é a capacidade das drogas de alvo molecular de inibir processos que ocorrem na célula tumoral de forma distinta de uma célula normal. De forma geral, essas drogas são divididas em dois grupos: as que atuam ligando-se a receptores na superfície das células e as que se ligam a receptores no interior da célula. As primeiras geralmente são aplicadas de forma endovenosa; já as demais costumam ser de administração oral (VALENZA, 2008). A quimioterapia antineoplásica consiste no emprego de substâncias químicas, isoladas ou em combinação, com o objetivo de tratar as neoplasias malignas não curáveis por cirurgia ou radioterapia. Constitui-se de drogas que atuam em nível celular interferindo no seu processo de crescimento e divisão. A maioria dos agentes antineoplásicos não possui especificidade, ou seja, não destrói seletiva e exclusivamente as células tumorais. Em geral, são tóxicos aos tecidos de rápida proliferação caracterizados por alta atividade mitótica e ciclos celulares curtos (MOTA, 2001). Os agentes utilizados no tratamento do câncer afetam tanto células normais quanto neoplásicas, porém elas acarretam maior dano as células malignas devido às diferenças quantitativas entre os processos metabólicos dessas duas populações celulares. Os citotóxicos não são letais às células neoplásicas de modo seletivo. As

20 20 diferenças existem entre o crescimento e pequenas diferenciações bioquímicas verificadas entre elas que provavelmente se combinam para produzir seus efeitos específicos (ALMEIDA, 2004). 4.4 Alvos Moleculares Com a pesquisa contínua e o avanço nas técnicas de análise do DNA, surgiu um ramo da medicina chamado de medicina molecular. A medicina molecular envolve meios de diagnóstico e tratamento, através do entendimento do funcionamento de genes, proteínas e outras moléculas celulares cujas funções podem estar alteradas em doenças como o câncer (VALENZA, 2008).. A prática da oncologia clínica encontra-se no meio de uma revolução, decorrente do crescente aprendizado do genoma humano e dos avanços em biologia molecular. Essa revolução fará com que a prática clínica se transforme do tratamento empírico no tratamento individualizado, baseado na classificação molecular da doença e de seus alvos terapêuticos (ANELLI; CUBERO, 2004). À medida que avançamos na compreensão dos mecanismos que levam um tecido normal a sofrer malignização, entendendo suas características moleculares e expressões fenotípicas, identificamos potenciais alvos terapêuticos. A terapia antineoplásica direcionada a alvos moleculares específicos é uma nova abordagem de tratamento. Promissora, vem ganhando espaço e compreende uma nova classe de drogas (ANELLI; CUBERO, 2004).

21 21 5. LINFOMA 5.1 Conceito e Características O sistema linfático faz parte da defesa natural do organismo contra infecções. É composto por inúmeros gânglios linfáticos, conectados entre si pelos vasos (canais) linfáticos. Os gânglios linfáticos estão situados no pescoço, axilas e virilha. Internamente, são encontrados principalmente no tórax (mediastino) e abdome, como pode ser visto na Figura 2. As amídalas, o fígado e o baço também fazem parte do sistema linfático. Os vasos linfáticos transportam um fluido claro chamado linfa, que circula pelo corpo e contém células chamadas linfócitos. Essas células atuam como defesa contra infecções. Os gânglios linfáticos funcionam como filtros, retirando da circulação restos de células que passam por eles (CHIATTONE, 2006). Figura 2: Localização dos linfonodos no corpo humano. Fonte: ABRALE, 2004.

22 22 Linfoma é neoplasia maligna resultante da proliferação de células do sistema linfóide, com variado potencial de agressão orgânica. Da linhagem linfóide originamse as leucemias linfocíticas, os plasmocitomas, o linfoma de Hodgkin e os linfomas não Hodgkin (ABC, [200_]). Por motivos ainda desconhecidos, em algum momento, os linfócitos agrupados nos gânglios linfáticos começam a multiplicar-se e crescer de forma desordenada. Como resultado desta desordem, haverá um excesso de produção deste tecido, que dará origem ao tumor. Os linfomas que se desenvolvem no sistema linfático podem ser encontrados em qualquer parte do corpo onde os linfócitos circulam (ABC, [200_]). 5.2 Classificação O termo utilizado para descrever essa doença tem contexto histórico. O linfoma de Hodgkin foi assim chamado devido à descrição de vários casos em 1832 por Thomas Hodgkin, os quais foram reconhecidos como uma nova condição maligna que envolve os linfonodos. Foi aproximadamente quarenta anos mais tarde que um novo conceito de linfoma (originalmente denominado linfossarcoma), diferente do linfoma de Hodgkin, foi proposto por Virchow, Conheim e Billroth, três proeminentes médicos do final do século XIX. Existem trinta ou mais subtipos de linfomas específicos, mas para simplificar a classificação muitos oncologistas agrupam os vários subtipos de acordo com a velocidade média de crescimento e progressão do linfoma: muito lentamente (baixo grau) ou muito rapidamente (alto grau ou agressivo). Graças ao conhecimento da maneira pela qual os tipos específicos de linfoma progridem, pode-se determinar a possibilidade de progressão lenta ou rápida e os tipos de terapia necessários a esses subtipos (ABRALE, [200_]). O Linfoma pode ser classificado em Linfona de Hodgkin ou doença de Hodgkin ou Linfomas não Hodgkin. Uma célula maligna específica, chamada de Reed-Sternberg é encontrada somente em Linfoma de Hodgkin, o que a diferencia do Linfoma Não Hodgkin. O linfoma de Hodgkin tem esse nome em consideração ao médico inglês,

23 23 Thomas Hodgkin, que foi o primeiro a descrever a doença e suas características (ABC, [200_]). As características de cada tipo de linfoma podem ser observadas no quadro a seguir: Progressão da doença Localização do tumor primário Estádio ao diagnóstico Biologia da célula neoplásica Histologia Distribuição etária LINFOMA DE HODGKIN Início mais freqüente em linfonodos cervicais, progredindo topograficamente no organismo por contigüidade. É praticamente sempre nos linfonodos. Acometimentos extranodais significam tumor secundário. Mais freqüentemente I e II. LINFOMAS NÃO- HODGKIN A progressão da doença não se faz necessariamente por contigüidade, sendo mais freqüentes os casos com acometimento sistêmico ao diagnóstico, inclusive com leucemização. Não é infreqüente o acometimento primário de órgãos extra-nodais, o que ocorre em até 40% dos casos. Os sítios extra-nodais mais freqüentes são o estômago, o anel de Waldeyer e a pele. Depende do tipo histológico: nos linfomas indolentes e altamente agressivos, geralmente estádio IV. Nos agressivos, geralmente I, II ou III. São originados em células B (maioria no mundo ocidental, cerca de 80-90%), T (cerca de 10 a 20%) ou NK (natural killer, raros). Poucos exemplos de fenótipo null (não B-não T) O tipo predominância linfocitária nodular é de origem linfóide B. Nos demais tipos as células neoplásicas (Hodgkin e Reed-Sternberg) são, segundo novas evidências, de origem linfóide B (98%) ou raramente T (2%). As células neoplásicas são a As células neoplásicas distribuem-se por minoria (< 1%) em um fundo de todo o tecido acometido, com poucas células reativas (linfócitos, células inflamatórias reativas, na maioria plasmócitos, eosinófilos), na maioria dos casos. dos casos. Bimodal, com pico de acometimento Distribuem-se por todas as faixas etárias, em crianças e adultos jovens e um com predomínio de diferentes subtipos pico menor nas faixas etárias mais histológicos nas diversas idades. avançadas. Quadro 1: Diferenças entre os Linfomas Hodgkin e não - Hodgkin. Fonte: VASSALO, Causas e Fatores de Risco A incidência anual de linfomas praticamente dobrou nos últimos 35 anos. Esse aumento foi verificado antes da introdução e disseminação do vírus da imunodeficiência na população humana. Desde meados dos anos 80, a incidência do linfoma em indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), que é 50 a 100 vezes maior que a taxa de incidência esperada em indivíduos não infectados, contribuiu pouco para o aumento de incidência do linfoma. Embora o

24 24 linfoma ocorra em praticamente todas as idades, ele é muito pouco comum em indivíduos de menos de 10 anos e sua freqüência aumenta significativamente com a idade. Enquanto no grupo etário de 35 a 40 anos se verificam 10 casos de linfoma por cada 100 mil indivíduos, a incidência do mesmo aumenta progressivamente chegando a 100 casos por cada 100 mil indivíduos com 80 anos de idade (ABRALE, 2004). Segundo BIGNI (2008) os poucos fatores de risco para o desenvolvimento de Linfomas são: - Sistema imune comprometido - Pessoas com deficiência de imunidade, em conseqüência de doenças genéticas hereditárias, uso de drogas imunossupressoras e infecção pelo HIV, têm maior risco de desenvolver linfomas. Pacientes portadores dos vírus Epstein-Barr, HTLV1, e da bactéria Helicobacter pylori (que causa úlceras gástricas), têm risco aumentado para alguns tipos de linfoma. - Exposição Química - Os Linfomas Não-Hodgkin estão também ligados à exposição a certos agentes químicos, incluindo pesticidas, solventes e fertilizantes. Herbicidas e inseticidas têm sido relacionados ao surgimento de linfomas em estudos com agricultores e outros grupos de pessoas que se expõem a altos níveis desses agentes químicos. A contaminação da água por nitrato, substância encontrada em fertilizantes, é um exemplo de exposição que parece aumentar os riscos para doença; - Exposição a altas doses de radiação. 5.4 Formas de Diagnóstico O primeiro passo em direção ao diagnóstico é feito pelo médico, por meio de palpação, o que o possibilita detectar a presença de gânglios inchados. É importante conhecer o histórico clínico do paciente e solicitar algumas radiografias e exames laboratoriais. Com os resultados dos primeiros exames em mãos, o médico poderá

25 25 ainda, se julgar necessário, solicitar uma biópsia. A biópsia é o único método seguro para confirmar o diagnóstico de linfoma. Isto envolve uma pequena intervenção cirúrgica, geralmente sob anestesia local, em que um gânglio aumentado é removido para ser examinado ao microscópio. Se a biópsia acusar a presença da célula maligna Reed-Sternberg, que caracteriza o Linfoma de Hodgkin, outros testes serão necessários para avaliar a extensão da doença. Além de radiografia de tórax, ultrasom e tomografia computadorizada do abdômen e cintilografia óssea, o médico poderá solicitar outros exames tais como: Biópsia da medula óssea - sob efeito de anestesia local, o médico introduzirá uma agulha, geralmente no osso da bacia, que alcança a medula óssea e colhe material suficiente para ser examinado ao microscópio. (ABC, [200_]). O diagnóstico para determinar seu tipo específico podem ser vários, sendo que a biópsia é considerada obrigatória. Dentre os tipos desse exame estão, de acordo com MELDAU (2010): - Biópsia excisional ou insicional: o médico remove todo o linfonodo através de uma incisão na pele (excisional), ou uma pequena parte (insicional); - Biópsia de medula óssea: exame conhecido como mielograma, onde é retirado um fragmento de osso junto com medula óssea com a utilização de uma agulha. Embora esse método de diagnóstico não determine o tipo de linfoma, e importante para determinar a extensão da doença; Outros exames também são importantes na detecção do linfoma e determinação de sua localização, como exames de imagem (raio-x, tomografia computadorizada, ressonância magnética, entre outros). Exames complementares que auxiliam na determinação das características específicas das células tumorais incluem: imunohistoquímica, estudos de citogenética e estudo de genética molecular. Após ser diagnosticada, a Doença de Hodgkin é classificada e seu estágio é avaliado para que seja determinado o tratamento (MELDAU, 2010).

26 26 6. ANTICORPOS MONOCLONAIS NA TERAPIA DO LINFOMA: 6.1 Aplicações Terapêuticas dos Anticorpos Monoclonais em Oncologia Os anticorpos monoclonais (AM) são imunoproteínas capazes de reconhecer e ligarse a antígenos tumorais específicos (alvos), desencadeando respostas imunológicas. Desta forma, poupam as células normais e provocam efeitos menos tóxicos que a quimioterapia tradicional. Esses agentes são efetivos através de vários mecanismos, podendo, por exemplo, bloquear receptores ou fatores de crescimento essenciais à célula, induzir apoptose, ligar-se a alvos celulares e recrutar funções, como citotoxidade celular anticorpo-dependente ou citotoxidade complementodependente, ou distribuir partículas citotóxicas como os radioisótopos e as toxinas. A seleção de alvos específicos representa a chave para o sucesso da criação de anticorpos monoclonais usados na terapia do câncer. O alvo ideal para o AM deve ser seletivamente ou altamente expresso por células tumorais e não por células normais; estável na superfície celular para que possa ser reconhecido; expresso por todas ou quase todas as células tumorais, em vários tipos tumorais e estar funcionalmente envolvido no processo tumoral (DEL DEBBIO, 2007). O primeiro anticorpo monoclonal (Rituximab) aprovado para tratamento do câncer é dirigido contra uma estrutura chamada CD20, encontrada nos linfócitos B. Portanto, é utilizado no tratamento dos linfomas B, que correspondem a 85% dos linfomas. Diversos estudos demonstram sua utilidade no tratamento de indução do linfoma difuso de grandes células B e no linfoma folicular (CHIATTONE, 2006). Os principais efeitos colaterais associados a administração de AMNC são febre, calafrios, astenia, cefaléia, náuseas e vômitos, hipotensão e angioedema. No entanto, a freqüência desses efeitos diminui depois do primeiro ciclo. Como se poderia supor, a infusão de AMNC anti-cd20 leva a uma diminuição na contagem de células B em 70 a 80 % dos pacientes, com recuperação em torno de 6 meses. No

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