Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014

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1 Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014 Supported by an independent educational grant from Biogen Idec.

2 Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), Público Alvo Esta atividade é destinada a neurologistas Afirmação do Objetivo O objetivo desta atividade é fornecer opiniões de especialistas sobre dados emergentes de estudos clínicos sobre novas terapias modificadoras da doença para esclerose múltipla apresentados no congresso 2014 dos Comitês para Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla das Américas e Europa (ACTRIMS-ECTRIMS). Objetivos do Aprendizado Após a conclusão desta atividade os participantes estarão aptos a: 1. Discutir os principais resultados dos estudos clínicos no congresso ACTRIMS-ECTRIMS Desenvolver estratégias para aplicar novos dados sobre tratamento de esclerose múltipla na prática clínica Informações e Declarações Legais do Autor / Docente É política da Icahn School of Medicine at Mount Sinai assegurar objetividade, equilíbrio, independência, transparência e rigor científico em todas as atividades educacionais patrocinadas pelo CME. Todo o corpo clínico participante do planejamento ou implementação de uma atividade patrocinada deve revelar ao público quaisquer relacionamentos financeiros relevantes e auxiliar na resolução de qualquer conflito de interesse que possa surgir do relacionamento. Os apresentadores também fazem uma revelação significante para o público de suas discussões de drogas ou aparelhos não indicados ou não aprovados. Estas informações estarão disponíveis como parte do material do curso. Stephen Krieger, MD Professor Assistente de Neurologia; Diretor, Programa de Residência em Neurologia, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Mount Sinai Medical Center, Corinne Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis, Mount Sinai Hospital, New York, New York Declaração: Stephen Krieger, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Questcor Pharmaceuticals, Inc.; Teva Neuroscience, Inc. Atuou como palestrante ou membro do comitê de palestrantes para: Genzyme Corporation; Teva Neuroscience, Inc. Dr. Krieger pretende discutir os usos off-label de medicamentos, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência de edicamentos e Alimentos dos EU (FDA) para uso nos Estados Unidos. Dr. Krieger pretende discutir medicamentos de investigação, dispositivos mecânicos, biológicos ou diagnósticos não aprovados pela Agência de Medicamentos e Alimentos dos EU (FDA) para uso nos Estados Unidos. Informações sobre o Editor e Declarações Legais Ron Schaumburg, MA Diretor Científico, Medscape, LLC Declaração: Ron Schaumburg, MA, não informou relações financeiras relevantes. Pg.2

3 Informações sobre o Escritor e Declarações Legais Andrew N. Wilner, MD Neurologista, Departamento de Neurologia, Lawrence and Memorial Hospital, New London, Connecticut Declaração: Andrew N. Wilner, MD, não informou relações financeiras relevantes. Informações do Comitê de Direcionamento e Declarações Legais Stephen Krieger, MD Como listado acima. Mathias Buttmann, MD Neurologista Consultor Sênior, Chefe do Ambulatório de esclerose múltipla (MS), Vice-Chefe do Grupo de Pesquisa Clínica para a Esclerose Múltipla do Departamento de Neurologia da Universidade de Würzburg, Würzburg, Alemanha Declaração: Mathias Buttmann, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; Genzyme Corporation; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Ocatapharma Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation Patricia K. Coyle, MD Vice-Chefe, Assuntos Clínicos; Diretora, Centro de Cuidados Abrangentes em esclerose múltipla (MS), Stony Brook University, Stony Brook, New York Declaração: Patricia K. Coyle, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; EMD Serono, Inc.; Genentech, Inc.; Genzyme Corporation; Mylan Laboratories, Inc. ; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Sanofi; Teva Neuroscience, Inc. Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Actelion Pharmaceuticals, Ltd.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Opexa Therapeutics, Inc. Prof. Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath Professor de Neurologia, Centro de Neurociência e Trauma, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Londres, Reino Unido Declaração: Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: FivePrime Therapeutics; Genzyme Corporation; Sanofi; GW Pharmaceuticals; Ironwood Pharmaceuticals, Inc.; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Synthon BV; Vertex Pharmaceuticals Incorporated Serviu como membro do comitê de direcionamento para: Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Teva Pharmaceuticals USA; Biogen Idec Inc.; AbbVie Inc. Xavier Montalban, MD, PhD Professor de Neurologia, Universidade Autônoma; Chefe, Departamento de Neurologia/Neuroimunologia, Valld Hebron University Hospital; Diretor, Centro de Esclerose Múltipla da Catalunha, Barcelona, Espanha Declaração: Xavier Montalban, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: AlmirallProdesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Sanofi; Teva Pharmaceuticals USA Pg.3

4 Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014 Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: AlmirallProdesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Sanofi; Teva Pharmaceuticals USA Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AlmirallProdesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; Neurotech Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Sanofi; Teva Pharmaceuticals USA Claire S. Riley, MD Professora Assistente de Neurologia, Columbia University Medical Center, New York, New York Declaração: Claire S. Riley, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Teva Neuroscience, Inc. Informações Adicionais sobre Planejadores/Revisores e Declarações Legais Revisor CME Nafeez Zawahir, MD Diretor Científico CME, Medscape, LLC Declaração: Nafeez Zawahir, MD, não informou relações financeiras relevantes. Informações sobre Revisores Externos Michelle Fabian, MD Professora Assistente de Neurologia, Icahn School of Medicine at Mount Sinai Declaração: Michelle Fabian, MD, não informou relações financeiras relevantes. Pg.4

5 Introdução O congresso conjunto de 2014 do Comitê das Américas para Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla (ACTRIMS) e do Comitê Europeu para Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla (ECTRIMS) aconteceu em Boston, Massachussetts, na metade de setembro. Durante a sessão científica de 4 dias, cerca de 9000 participantes compareceram a mais de 1000 apresentações em plataforma e pôster que mostraram as últimas novidades no campo em constante mudança do gerenciamento de esclerose múltipla (MS). Este relatório resume algumas novas compreensões sobre a patofisiologia de MS, analisa dados de estudos clínicos sobre terapias modificadoras da doença (DMTs) atuais e emergentes, e fornece opiniões de especialistas sobre como estes desenvolvimentos podem afetar a prática clínica agora e num futuro próximo. Parte 1: Resultados de Estudos clínicos Anticorpos Monoclonais Um dos tratamentos mais eficientes para MS reocorrente e remitente (RRMS) é uma infusão mensal de natalizumab, um anticorpo monoclonal que se liga a receptores de α4-integrina nos linfócitos. O natalizumab fornece alta eficácia, e, por exigir apenas infusões mensais, alta adequação. Porém, o natalizumab deve ser usado com cuidado porque está associado a leucoencefalopatia multifocal progressica (PML), uma infecção cerebral potencialmente fatal causada pelo vírus JC. O risco de PML aumenta com a duração do tratamento, uso anterior de drogas imunossupressivas, e a presença de anticorpos para vírus JC, especialmente em altas titulações. Consequentemente, a busca por outros agentes que oferecem excelente eficácia mas estão livres do risco de PML e outros eventos adversos continua. Alemtuzumab O alemtuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-cd52 que depleta linfócitos T e B. Ele foi aprovado em mais de 30 países, mas foi inicialmente rejeitado pela Agência de Medicamentos e Alimentos dos EU (FDA) dos EUA. Dados clínicos sobre alemtuzumab foram reenviados ao FDA, e na data deste relatório (outubro de 2014), uma decisão atualizada está pendente. No encontro ACTRIMS-ECTRIMS 2014, os investigadores conduzidos por Eva Havrdova, MD, PhD, da Universidade de Praga, República Tcheca, resumiram os resultados de um acompanhamento de 3 anos dos estudos CARE-MS1 e CARE-MS2 de alemtuzumab em RRMS. [1] Nos dois estudos, os pacientes receberam alemtuzumab 12 mg/dia intravenoso (IV) por 5 dias consecutivos, seguidos por tratamento 1 ano após em 3 dias consecutivos. Dos 349 pacientes CARE-MS1 e 393 pacientes CARE-MS2 acompanhados por 3 anos, apenas 18% e 20%, respectivamente, satisfizeram a definição definida pelo protocolo de atividade de doença MS recorrente e precisaram de novo tratamento no ano 3. Os pacientes restantes tiveram um efeito durável de seu tratamento inicial nos anos 1 e 2. No grupo CARE-MS1, após 3 anos de acompanhamento, 65% estavam livres da doença clínica, 40% estavam livres de atividade em exame de imagem por ressonância magnética (MRI), e 30% estavam livres de toda atividade da doença MS. No grupo CARE-MS2, 50% estavam livres de doença clínica, 40% livres de atividade MRI, e 23% livres de toda a atividade da doença MS. Dados de acompanhamento após 4 anos de tratamento estão pendentes. Daclizumab Ludwig Klappos, MD, do Hospital Universitário de Basel, Suíça, apresentou os resultados do DECIDE, um estudo randomizado, duplo-cego, de dupla simulação, ativo e controlado do daclizumab de processo de alto rendimento (HYP) vs. interferon β-1a em RRMS. [2] Daclizumab HYP é um anticorpo monoclonal humanizado de IgG1 específico para a subunidade CD25 alfa do receptor de interleucina (IL)-2 em células T. O daclizumab promove a mudança da sinalização de IL-2 para a afinidade intermediária IL-2R, inibindo respostas de células T ativadas. Também expande a população de células killer (NK) naturais CD56bright. O daclizumab HYP tem um perfil de glicosilação diferente do que versões anteriores de daclizumab, uma modificação que diminui a atividade citotóxica celular dependente de anticorpos. [3] Pg.5

6 Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014 O estudo DECIDE incluiu 1841 pacientes (idade média 36,3 anos, 68% mulheres, Escore de Status de Deficiência Expandida [EDSS] médio 2,5) em 245 centros de estudo em 28 países. 41% dos pacientes já tinham passado por tratamento com um DMT. Os pacientes receberam ou daclizumab HYP, 150 mg subcutaneamente (SC) a cada 4 semanas (n=919) ou interferon β-1a 30 µg intramuscularmente (IM) por semana (n=922). O daclizumab HYP reduziu o ponto final primário da taxa de reincidência anual em 45% comparado ao interferon β-1a. Nas medições de MRI, comparado ao interferon na semana 96, pacientes tratados com daclizumab HYP tiveram redução de 54% em lesões T2 novas ou recém alargadas, uma redução em 65% de lesões com contraste de gadolínio, e uma redução de 52% nas lesões T1. A mudança anual no cérebro completo foi 0,56% com interferon β-1a vs 0,52% com daclizumab HYP (P<0,0001). A progressão confirmada em três meses de deficiência foi semelhante nos 2 grupos, mas o risco de 6 meses confirmou que a deficiência diminuiu em 27% com daclizumab comparado ao interferon (P=0,03). Em 96 semanas, o escore do Conjunto Funcional de Esclerose Múltipla foi 0,055 com interferon β-1a vs. 0,091 com daclizumab HYP (P=0,0007) A Escala de Impacto em Esclerose Múltipla mostrou uma redução de 24% com daclizumab HYP vs. interferon β-1a, que também foi estatisticamente significante. Com relação à segurança, eventos adversos sérios ocorreram em 15% do grupo daclizumab HYP vs. 10% no grupo interferon β-1a. Eventos adversos cutâneos ocorreram em 37% com daclizumab HYP vs. 19% com interferon β-1a; estes eventos tipicamente envolveram eritema e prurido, e foram reversíveis com esteroides ou descontinuação do tratamento. Não houve infecções oportunistas. No grupo do daclizumab HYP, 59% tiveram resultados do teste de função hepática anormais. Uma morte ocorreu no grupo do daclizumab HYP e 4 mortes ocorreram no grupo placebo; todas as mortes foram consideradas não relacionadas ao tratamento. Baseado nos resultados encorajadores do estudo DECIDE e a redução significante na taxa anual de recorrência observada no estudo SELECT anterior, de 12 meses, randomizado e controlado por placebo, [3] o daclizumab pode logo ser apresentado ao FDA para considerar a aprovação para tratamento de RRMS. Nesta apresentação, o Dr. Kappos afirmou, O daclizumab tem potencial de se tornar uma nova opção para tratamento mensal para pacientes com MS recorrente. Ocrelizumab Ocrelizumab é um anticorpo monoclonal de célula B humanizado anti-cd20 atualmente na fase 3 dos estudos clínicos para RRMS e MS progressiva primária (PPMS). Em um estudo de fase 2, randomizado, controlado por placebo e ativo sobre RRMS, o ocrelizumab diminuiu o número de lesões contrastadas por gadolínio em 89% com a dose de 600 mg e em 96% com a dose de 2000 mg. [4] Para avaliar os efeitos do ocrelizumab em células B, o ocrelizumab foi administrado em doses de 0, 10, 50 e 100 mg/kg a macacos cynomolgus. [5] Após 2 infusões fornecidas com 2 semanas de diferença, as células B do sangue periférico (CD3-CD40+) foram suprimidas a níveis indetectáveis. A recuperação com a dose de 10 mg/kg começou na semana 6 e com as doses de 50 mg/ kg e 100 mg/kg na semana 14. A supressão média do tecido linfoide na semana 20 com a dose de 100 mg foi 52% (medula óssea), 0,8% (baço), e 3% (linfonodos). A supressão periférica e de células B linfoides foi completamente recuperada na semana 43. RPC1063 Fingolimod é um modulador oral do receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P) que interage com 4 dos 5 receptores S1P conhecidos (S1P1, 3, 4, 5). [6] Acredita-se que o fingolimod diminui a atividade inflamatória da MS internalizando os receptores de S1P1, que inibe a saída de células B e T dos linfonodos. O fingolimod também se liga a receptores S1P no sistema nervoso central (SNC), que pode também iniciar neuroproteção. [6] Pg.6

7 Em um esforço para melhorar a eficácia e segurança do fingolimod, um modulador mais seletivo do receptor de S1P, RPC1063, está sob desenvolvimento. RADIANCE, um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em RRMS, incluiu 258 pacientes randomizados 1:1:1 a uma baixa dose de RPC1063 (0,5 mg; n=87), alta dose (1,0 mg; n=83), ou placebo (n=88) por 24 semanas. [7] Quase todos (98%) os pacientes terminaram o estudo. Ambas as doses de RPC1063 obtiveram o ponto final primário de reduzir lesões cumulativas contrastadas por gadolínio no MRI nas semanas comparadas ao placebo. O número médio de lesões do MRI foi 11.1 (±29,9) para o placebo vs. 1,5 (±3,7) para RPC1063 de baixa dose e 1,5 (±3,4) para RPC1063 de alta dose (P<0,0001 para as duas doses vs. placebo). O RPC1063 também reduziu o número de lesões contrastadas por gadolínio na semana 24 vs. o placebo; placebo (3,2±9,8), baixa dose (0,3±0,9), e alta dose (0,2±0,6) (P<0,0001 para as duas doses vs. placebo). Além disso, lesões cumulativas novas/grandes de T2 nas semanas 12 a 24 foram reduzidas por RPC1063; placebo (9,0±20,9), baixa dose (1,4±3,2) e alta dose (0,8±1,9) (P<0,0001 para as duas doses vs. placebo). O RPC1063 evidenciou uma tendência à redução da taxa de recorrência anual (baixa dose 31%; P=0,27; alta dose 53%; P=0,053). Com relação a eventos adversos, reduções máximas na frequência cardíaca média por hora durante as primeiras 6 horas após a primeira dose de RPC1063 foram <2 batimentos por minuto (bpm) a partir da base. Não houve episódios de bradicardia <45 bpm. Três pacientes tratados com RPC1063 tiveram elevações transitórias de alanina aminotransferase 3 vezes o limite acima do normal, o que diminuiu apesar do tratamento contínuo. Nenhum dos pacientes teve eventos adversos cardíacos, pulmonares ou oftalmológicos significantes. A porção de fase 3 do estudo RADIANCE que compara RPC1063 vs. interferon β-1a está em andamento. MOR103 Uma nova droga em desenvolvimento inicial, MOR103 é um anticorpo humano monoclonal que se liga ao fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). [8] Experimentos em encefalomielite autoimune sugerem que a inibição de GM-CSF pode ser uma abordagem eficiente para o tratamento de MS. MOR103 foi avaliado em 31 adultos com RRMS ou MS progressiva secundária (SPMS) com recorrências em um estudo de segurança de fase 1b e escalação da dose. Neste estudo duplocego, controlado por placebo, os pacientes receberam uma infusão IV de placebo (n=6) ou MOR103 0,5 mg/kg (n=8), 1 mg/kg (n=8), ou 2 mg/kg (n=9) a cada 2 semanas. Os eventos adversos emergentes ao tratamento mais frequentes foram nasofaringite e cefaleia. Embora efeitos adversos tenham ocorrido em 100% dos pacientes em placebo, grupos de 0,5 mg/kg e 1 mg/kg e em 89% dos pacientes no grupo 2 mg/kg, nenhum dos pacientes descontinuou o estudo devido aos eventos adversos. Não houve reações relacionadas à infusão ou mortes. Recorrências de MS ocorreram em 3 pacientes em placebo, 5 pacientes no grupo 0,5 mg/kg, 1 paciente no grupo 1 mg/kg, e nenhum no grupo 2 mg/kg. Anticorpos anti-mor103 não se desenvolveram. Estudos farmacocinéticos revelaram uma meia-vida terminal de 17 dias e aumentos em dose linear da concentração plasmática. Pg.7

8 Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014 Parte 2: Novos Dados sobre DMTs Atuais Perda de volume cerebral e fingolimod Uma medida atual da eficácia do tratamento em estudos clínicos em RRMS é atividade sem doença (também conhecida como atividade sem doença evidente, ou NEDA), que é tipicamente definida como ausência de recorrências clínicas, progressão da deficiência, e atividade no MRI. Tradicionalmente, perda de volume cerebral não tem sido incluída nesta definição (em grande parte porque é difícil medir usando a tecnologia de imagens atual). Ainda assim, a perda de volume cerebral começa cedo na MS e reflete danos contínuos ao SNC. Para avaliar o efeito do fingolimod na perda de volume cerebral, os resultados dos estudos de 2 anos, fase 3, FREEDOMS [9] e FREEDOMS II [10] foram contabilizados. [11] Nesta análise, 31% dos 783 pacientes que receberam fingolimod, 0,5 mg vs 9,9% dos 773 pacientes que receberam placebo estavam livres da doença com base na definição tradicional (taxa de chance [OR] 4,7, P<0,0001). Quando a definição foi alterada para incluir perda de volume cerebral (pelo menos 0,4% ao ano), 19,7% dos pacientes tratados com fingolimod estavam livres da doença vs. 5,3% dos pacientes tratados com placebo (OR 4,41; P<0,0001). (A perda de volume cerebral em indivíduos normais é aproximadamente 0,2% por ano). Estes dados sugerem que a perda de volume cerebral deve ser considerada uma medida sensível e objetiva da eficácia para estudos clínicos e monitoramento dos pacientes. Acetato de Glatirâmero Jeffrey Cohen, MD, diretor do Mellen Center, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, apresentou resultados do estudo GATE randomizado, duplo-cego, de 9 meses, que comparou a formulação genérica do acetato de glatirâmero com a versão comercial (Copaxone, Teva Neuroscience, North Wales, PA). [12] Os pacientes tinham entre 18 e 55 anos de idade, com pelo menos 1 recorrência no ano anterior, e de 1 a 15 lesões contrastadas por gadolínio no MRI. Os 794 pacientes (66% mulheres) foram randomizados 4:3:4:3:1 no acetato de glatirâmero genérico (n=353), Copaxone (n=357), ou placebo (n=84). Os números médios das lesões T1 contrastadas por gadolínio, o ponto final primário, foram 0,42 (acetato de glatirâmero genérico) vs. 0,39 (Copaxone), que estavam dentro da margem de equivalência pré definida, e ambos significantemente menores do que o grupo placebo (P<0,001). As taxas de recorrência anuais foram semelhantes nos 3 braços do estudo: 0,31 (acetato de glatirâmero genérico), 0,41 (Copaxone), e 0,39 (placebo). O EDSS estava estável nos 3 grupos. Os eventos adversos eram semelhantes em frequência e severidade com acetato de glatirâmero genérico e Copaxone. Dor, prurido, eczema, edema ou nódulos pioraram com o acetato de glatirâmero genérico e Copaxone do que com placebo. Dados de segurança e eficácia em dois anos estão pendentes. O acetato de glatirâmero genérico ainda não é aprovado pela FDA ou Agência Europeia de Medicamentos. O acetato de glatirâmero para RRMS foi originalmente aprovado a uma dose de 20 mg/ml uma vez ao dia. Para melhorar a aderência, uma formulação de dose maior (40 mg/ml 3 vezes por semana) foi desenvolvida. A nova preparação recebeu aprovação da FDA em janeiro de As percepções dos pacientes sobre a conveniência da dose maior, formulação de frequência menor, foram avaliadas no estudo GLACIER. [13] Os pacientes (n=209, 82% mulheres, idade média 51 anos) com mais de 18 anos com RRMS e escores EDSS de 0 a 5,5 tratados com acetato de glatirâmero por pelo menos 6 meses foram randomizados 1:1 para continuar o acetato de glatirâmero 20 mg/ml ou mudar para acetato de glatirâmero 40 mg/ml por 4 meses. Na base, 87% dos pacientes esperavam que o acetato de glatirâmero 40 mg/ml fosse mais conveniente do que o acetato de glatirâmero 20 mg/ml, 8% não esperaram diferença, e 3% pensaram que seria menos conveniente. O Questionário de Satisfação ao Tratamento autoadministrado para escores de Medicação-9 mudou em 1,75 a partir da base no grupo do acetato de glatirâmero, 20 mg/ml e 8,75 no grupo do acetato de glatirâmero, 40 mg/ml, confirmando as expectativas dos pacientes de que a injeção de dose maior e frequência menor seria mais conveniente. Interferon Pegilado (PEGInterferon) Em outra tentativa de melhorar a aderência ao diminuir a frequência da dosagem, a eficácia do PEGinterferon β-1a como injeção duas vezes ao mês foi testada. [14] No estudo ADVANCE, 1512 pacientes com RRMS foram randomizados 1:1:1 a PEGinterferon, 125 µg a cada 2 semanas, 125 µg a cada 4 semanas, ou placebo. Após o primeiro ano, pacientes em placebo foram mudados para uma das doses do PEGinterferon. Significantemente menos pacientes tratados com PEGinterferon a cada 2 semanas tiveram recorrência com progressão sustentada da deficiência (n=6) vs aqueles em placebo (n=24) durante o ano 1, uma redução de 75% (P<0,001). Além disso, a progressão sustentada da deficiência ocorreu em significantemente menos pacientes (n=10) tratados com PEGinterferon a cada 2 semanas do início do estudo vs aqueles mudados para PEGinterferon do placebo após 1 ano (n=30; P=0,001). O FDA aprovou o PEGinterferon em agosto de Pg.8

9 Opinião dos especialistas: Agentes novos chegando a estudos clínicos de estágio final para MS oferecerão aos neurologistas um aumento nas modalidades de tratamento e oportunidades ao mesmo tempo em que apresentam um novo conjunto de desafios. Anticorpos monoclonais, incluindo alemtuzumab e daclizumab, exemplificam uma abordagem moderna à pesquisa clínica de MS, porque ambos utilizam novos mecanismos de ação para tratar esta doença com meta a CD52 e CD25, respectivamente e ambos têm estudos clínicos positivos criados para fornecer comparações comparativas diretas com agentes injetáveis aprovados. Na mesma moeda, cada um confere um conjunto único de efeitos colaterais e requisitos de monitoramento, e esperamos por decisões das autoridades regulatórias sobre como estes agentes podem ser implementados na prática. O ocrelizumab, o anticorpo monoclonal anti-cd20 de células B, é o próximo agente provável de completar estudos de fase 3 a curto prazo, e estes dados são muito esperados à luz do sucesso deste agente em seu estudo clínico de fase 2. Informações atualizadas sobre fingolimod com relação a atrofia cerebral mostram como este agente pode modular o curso da doença de MS além do efeito em taxas de recorrência e novas lesões do MRI. E recém aprovadas recentemente, formulações de doses menos frequentes de interferon e acetato de glatirâmero oferecem aos médicos oportunidades de continuar a usar estes agentes que têm mecanismos de ação familiares e perfis de segurança duradouros com esquemas de dosagem aprimorados. Pg.9

10 Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014 Parte 3: Biomarcadores, Estratificação de Risco e Resultados Personalizados Além de imagens de MRI, nenhum biomarcador está disponível para os médicos preverem a resposta de um paciente à terapia a partir dos tratamentos disponíveis para MS. Biomarcadores que avaliam a resposta ao tratamento contínuo também estão sob investigação ativa. A pesquisa do laboratório do Dr. Suhay Dhib-Jalbut no Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, New Jersey, sugere que 2 haplóptipos de antígeno de leucócito humano (HLA) classe 2 podem ser biomarcadores úteis para prever a resposta clínica ao acetato de glatirâmero. [15] Quando os pacientes tinham os haplóptipos HLA DR15+DQ6+ e DR17-DQ2-, tinham 71% de chance de responder ao acetato de glatirâmero. Porém, a combinação oposta de HLA DR15-DQ6- e DR17+DQ2+ previu uma taxa de resposta de apenas 17%. Outros dados sugerem que um aumento em IL-10 ou IL-4 e uma redução na IL-18, caspase1, ou fator de necrose tumoral em 3 a 6 meses após o início do tratamento com acetato de glatirâmero correlaciona-se com a resposta clínica. Biomarcadores candidatos para resposta ao interferon também foram identificados. [15] Por exemplo, pacientes tratados com interferon β-1b por 12 meses que tiveram recorrência tiveram níveis de IL-17A significantemente maiores em 6 meses (P=0,036). De maneira contrária, pacientes que permaneceram sem reincidência tiveram maiores níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro em 3 meses (P=0,028). Uma mudança de base nos níveis de IL-4 inversamente correlacionou-se com deficiência, enquanto que uma mudança de base da taxa IL-10/interferon γ correlacionou-se inversamente com reincidências. Além disso, células CXCR3+CD8+T declinaram com o tratamento em pacientes sem reincidência. Múltiplos biomarcadores estão sob investigação para prever resposta à terapia com natalizumab, incluindo expressão do antígeno-4 muito tardia em células-t, molécula-1 de adesão celular vascular solúvel, cadeias leves e pesadas de neurofilamentos CSF, CSF feutina-a, células CSF CD5+B, e células sanguíneas CD34+. Em um estudo com biomarcadores CSF, níveis de cadeia leve de neurofilamentos e osteopontina correlacionaram-se com achados de MRI em 41 pacientes consecutivos com síndrome clinicamente isolada. [16] As medições por MRI do voluma cerebral foram categorizadas como baixas ou altas para volume de matéria cinzenta, volume cinzento periférico, volume de matéria branca, e volume ventricular. Um índice do corpo caloso também foi estabelecido. Altos níveis de neurofilamentos CSF ocorreram em pacientes com baixa matéria cinzenta vs. pacientes com alto volume de matéria cinzenta (P=0,03) e baixo volume de matéria cinzenta periférica vs. alto volume de massa cinzenta periférica (P=0,01). Em uma análise multivariada com covariantes de idade, sexo, número de lesões T2 e contrastadas, e número de faixas oligoclonais CSF, os níveis de neurofilamentos CSF previram independentemente o volume de matéria cinzenta (P=0,01) e voluma de matéria cinzenta periférica (P=0,008). Apenas os níveis de osteopontina previram o índice de corpo caloso (P=0,05). MicroRNAs circulantes (mirnas) são moléculas de RNA sem código, de cadeia simples, que regulam a expressão genética e síntese de proteínas, que podem ser medidas no plasma e soro. [17] No laboratório do Dr. Howard Weiner em Brigham e Women s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, mirnas circulantes foram detectados e podiam diferenciar RRMS de MS progressiva. Além disso, pacientes MS benignos tiveram mirnas diferentes comparados a pacientes com MS correspondente a EDSS o pacientes controle saudáveis. MiRNAs também foram diferentes no mesmo paciente dependendo se o indivíduo tinha lesões MRI contrastadas por gadolínio ou não. Uma das consequências clínicas de administrar uma terapia eficiente como natalizumab é que pode-se ver um rebote da atividade da doença quando o tratamento para. [18] Pacientes podem precisar parar a terapia com natalizumab devido ao risco de PML. Atividade de doença altamente inflamatória foi observada após a remoção do natalizumab, e não está claro se isso representa exacerbação do MS implícito ou é uma reação inflamatória à descontinuação do natalizumab. O melhor protocolo para transição do natalizumab para outra terapia está sob investigação. De acordo com muitos especialistas, a melhor medida da eficácia do DMT é se o paciente está livre da atividade da doença, ou, usando a terminologia emergente, tem NEDA. Este ponto final composto foi discutido em várias sessões durante o congresso ACTRIMS-ECTRIMS [11,19] Estudos clínicos de novos agentes modificadores da doença focam tipicamente na taxa de reincidência anual, progressão da deficiência, e novas ou grandes lesões T2 e lesões T1 contrastadas por gadolínio no MRI. Estes critérios foram aplicados em estudos clínicos de alemtuzumab, cladribina, dimetil fumarato, fingolimod, e a combinação de Pg.10

11 interferon β-1a e acetato de glatirâmero. A libertação da doença detectável é uma meta alcançável em até 50% dos pacientes nestes estudos. Drogas com atividade anti-inflamatória mais forte e propriedades neuroprotetoras são necessárias para aumentar a porcentagem de pacientes que alcançam status livre da doença. A discussão continua relacionada a aumentar a definição de NEDA para incluir outros parâmetros, como redução na atrofia cerebral. Opinião dos especialistas: Apesar da disponibilidade de números agentes aprovados para MS oferecendo uma gama de mecanismos de ação, a capacidade de personalizar verdadeiramente nossas decisões de tratamento para pacientes individuais permaneceu além de nosso alcance. Dados emergentes sobre biomarcadores podem nos permitir melhorar nosso prognóstico para pacientes individuais e selecionar e monitorar DMTs de uma forma mais biologicamente informada. O trabalho do Dr. Dhib- Jalbut é um paradigma para identificar haplóptipos e perfis imunes que preveem resposta ao acetato de glatirâmero e interferon. Embora ainda não esteja disponível comercialmente, este trabalho fornece um senso de perfil do biomarcador que podemos realizar no momento do diagnóstico de MS ou seleção do tratamento num futuro próximo. Da mesma forma, em relação ao natalizumab, muita atenção é dada a biomarcadores de risco especificamente o anticorpo do vírus JC e o risco de PML mas os biomarcadores para identificar prováveis respostas a este agente também podem nos ajudar a maximizar sua taxa risco/benefício para pacientes individuais. Biomarcadores serão integrais não só na seleção de terapêuticos para MS, mas no diagnóstico e prognóstico também. O trabalho do Dr. Weiner em Harvard ilustra a possibilidade tentadora de que formas progressivas de MS podem ser identificadas por perfis de mirna circulante. Isto acrescentaria substancialmente à nossa abordagem para a doença progressiva, que atualmente ainda está sendo descrita com base na sintomatologia clínica. Finalmente, biomarcadores CSF da atividade da doença MS e severidade também são necessários. Embora análises do fluido espinhal para faixa oligoclonal e taxa de síntese de IgG e índice tenham sido há muito tempo parte do armamento do diagnóstico, biomarcadores emergentes como cadeia leve de neurofilamentos e osteopontina podem também fornecer informações sobre a severidade da doença que ainda não temos. Pg.11

12 Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014 Parte 4: Ciência Emergente da MS MS Benigna MS benigna é um termo aplicado a pacientes com MS de longa duração que tiveram poucas recorrências e progressão limitada da doença. Investigadores compararam 34 pacientes com MS benigna (EDSS 3, idade média 46,9 anos, duração média da doença 21,9 anos) com 35 pacientes com MS não benigna (idade média 49,1 anos, duração da doença 20,4 anos) e 44 pacientes com SPMS (idade média 54,8 anos, duração da doença 24,3 anos). [20] A carga da lesão de matéria branca T2 na base não foi diferente entre os 2 grupos (P=0,06). A espessura média cortical cerebral foi significantemente maior na base no grupo MS benigno (2,365 mm) vs. o grupo MS não benigno (2,298 mm) e grupo SPMS (2,262 mm; P<0,01). Em 3 anos, a espessura média cortical cerebral foi significantemente maior na base no grupo MS benigno (2,358 mm) vs. o grupo MS não benigno (2,298 mm) e grupo SPMS (2,260 mm; P<0,05). Os volumes normais de matéria cinzenta profunda foram significantemente maiores na MS benigna na base (3,4) vs. o grupo de MS não benigna (3,2) e grupo SPMS (3,2; P<0,01). Em 2 anos, os volumes normais de matéria cinzenta profunda foram significantemente maiores no grupo MS benigno (3,35) vs. o grupo MS não benigno (3,17) e grupo SPMS (3,17; P<0,05). Em 2 anos, os grupos MS não benigno e SPMS desenvolveram significantemente mais atrofia da matéria cinzenta profunda (P<0,01) assim como diminuição cortical regional nos lobos temporais, que não foi observada no grupo MS benigna. Reparo de Oligodendrócitos Devido à mielina no SNC ser ferida ou destruída na MS, compreender os possíveis mecanismos do reparo da mielina por oligodendrócitos é crucial para prevenir danos axonais irreversíveis. No cordão espinhal de camundongos, o tratamento com fator de crescimento transformador (TGF)β1 promoveu a proliferação de oligodendrócitos enquanto a activina B suportou a maturação. [21] O co-tratamento com TGFβ1 e activina B aumentou o número de oligodendrócitos maduros sinalizando via Smad2 e Smad3. Para suportar esta observação, camundongos Smad3 -/- exibiram números reduzidos de células maduras e imaturas e atrasaram a mielinização. As células progenitoras de oligodendrócitos estão distribuídas pelo sistema nervoso central e são principalmente responsáveis pela remielinização. [22] A citometria de fluxo de cérebros de ratos adultos com fator ar de crescimento derivado de plaquetas sugere que células progenitoras de oligodendrócitos revertem a um transcriptoma do tipo neonatal quando ativadas. Dois genes do sistema imune inato, IL-1 e CCL2, participam na resposta à ativação. Células progenitoras de oligodendrócitos que expressam IL-1β ou CCL2 são mais móveis, o que permite que elas viagem para a região desmielinizada danificada. Semaforinas classe 3 e sinais de orientação de netrina-1 são sobrerreguladas após a desmielinização e influenciam a migração de células progenitoras de oligodendrócitos adultos e recrutamento. A semaforina 3F é um atraente, enquanto a semaforina 3A e netrina-1 exibem efeitos repelentes. Fadiga A disfunção neuronal e inflamação podem contribuir para a fadiga, um sintoma debilitante comum em muitos pacientes com MS. [23] A desmielinização aumenta as demandas de energia, que podem ser compensadas por proliferação mitocondrial a curto prazo. Células efetoras de memória mudam da fosforilação oxidativa para glicólise aeróbica (conhecido como efeito Warburg), que pode facilitar funções efetoras nas células de proliferação. Na encefalomielite autoimune experimental, alterações de 6 grandes vias metabólicas e 44 metabólitos foram correlacionadas com a severidade da doença. O lactato é a maior fonte de energia para os neurônios, fornecido pelo transportador de monocarboxilato (MCT)-1, que é altamente expressado em oligodendrócitos. Em experimentos com camundongos de laboratório, quando o MCT-1 é deletado ou reprimido, a transferência de lactato afetada resulta em degeneração neuronal. Genética O Consórcio Internacional de Genética em MS relatou um estudo de replicação de um estudo anterior em genomas que incluiu mais de polimorfismos únicos de nucleotídeos (SNPs) em pacientes e pacientes de controle. [24] A tecnologia de estudos incluiu dados de integração priorizada por expressão para traços complexos (DEPICT) para análise da via, dados de expressão celular imune de RNA do Projeto de Variação Imune, e mapas epigenômicos de referência da Enciclopédia de Elementos de DNA e Mapas Epigenômicos. Mais de 45 novas variantes de suscetibilidade foram identificadas, com 10 grandes complexos de histocompatibilidade (MHC) e mais de 150 NPs não-mhc. A região EVI5 tinha até 4 variantes de suscetibilidade recém identificadas. Dados de 405 pacientes com células T CD4 purificadas e monócitos revelaram que 29% das variantes de MS com efeitos de RNA são exclusivas a monócitos e outras 29% são exclusivas de células T. Processos não Th1/Th17/Treg e células mieloides, NK, e CD8 também estão implicadas. As funções de células B e células dendríticas também podem estar alteradas. Pg.12

13 Microbioma Intestinal Anormalidades no microbioma intestinal humano foram associadas a autismo, doença de Crohn, obesidade e diabetes tipo 1, e podem desempenhar um papel no desenvolvimento e/ou curso da MS. [25] Dois centros de MS translacional nos EUA (Mount Sinai em New York, New York, e University of California San Francisco [UCSF]) criaram o Consórcio de Microbioma em MS (MSMC), um comitê independente sancionado, em colaboração multidisciplinar para explorar o papel do microbioma em MS. Até a data, MSMC já coletou e analisou centenas de amostras. Os resultados iniciais demonstram diferenças significantes a nível de gene no microbioma entre pacientes tratados ou não tratados com acetato de glatirâmero. Diferenças geográficas também foram identificadas entre os centros da costa leste (Mount Sinai) e costa oeste (UCSF), refletindo a influência potencial do ambiente e dieta sobre a composição do microbioma. Em um estudo pediátrico de microbioma intestinal, amostras de fezes de 20 crianças com RRMS (10 meninas, 10 meninos, duração média da doença de 11 meses, EDSS 2 mediano) foram comparadas a 16 pacientes controle (9 meninas, 7 meninos). [26] Bactérias foram identificadas usando o microensaio PhyloChip G3. A análise foi realizada nas primeiras fezes do dia da criança, que foram enviadas em gelo e armazenadas a -80 C. Comparado a pacientes controle, crianças com MS tiveram enriquecimento de proteobactérias (Shigella e Escherichia) e firmícutes (Clostridium), e depleção de firmícutes (Eubacterium rectale) e actinobactérias (Corynebacterium) (P<0,01). Os fatores além da MS que podem ter influenciado a flora do microbioma intestinal incluíram exposição a antibióticos (2 casos, 1 paciente controle), corticosteroides (8 casos, 2 pacientes controle), e drogas imunomoduladoras ou supressantes (10 casos, 2 pacientes controle). Os pesquisadores compararam o microbioma intestinal de 44 pacientes controle saudáveis do Brigham and Women s Hospital (Boston, MA), projeto Fenogenético, com 53 pacientes do Partners MS Center (Brookline, MA; não tratados [n=22], tratados com acetato de glatirâmero [n=13, ou tratamento com interferon [n=18]). [27] Usando alto sequenciamento, determinou-se que os pacientes com MS tiveram um aumento em organismos unicelulares Archaeamethanobrevibacteriaceae vs. pacientes controle (P<0,00001). Além disso, os níveis do gene para Butyricimonas foram menores em pacientes não tratados do que controles. Butyricimonas produz butirato com efeitos anti-inflamatórios. Os níveis da família Lachnospiraceae, que também produz butirato, foram menores em pacientes MS não tratados vs. tratados. Células com antígenos de pacientes com MS e marcadores específicos de células T como interferon γ, uma citoquina pró-inflamatória associada a MS, estavam ligadas à presença ou ausência de Archaea. Opinião dos especialistas: A ciência emergente em MS continua a trazer luz sobre as bases genéticas desta doença e sobre os mecanismos pelos quais o processo da doença gera sintomas heterogêneos. Sabe-se que uma porcentagem de pacientes com MS pode experimentar uma forma benigna da doença, mas o desafio clínico de prever prospectivamente em quem isto pode ocorrer permanece. A métrica moderna de MRI, incluindo volume cortical e de matéria cinzenta profunda, pode gerar ideias sobre esta questão e nos ensinar sobre mecanismos intrínsecos do acúmulo de deficiências ou sua falta em pacientes individuais. A nível celular, uma melhor compreensão do ciclo de vida de oligodendrócitos e mecanismos de reparo tem o potencial de gerar alvos terapêuticos para remielinização, que é o foco atual de intensos estudos pré-clínicos e clínicos. Finalmente, o microbioma humano é cada vez mais compreendido como potente modulador da função imune, e seu impacto potencial sobre a doença autoimune em geral e MS em particular está começando a ser elucidado. O microbioma de um indivíduo pode ter implicações no diagnóstico, prognóstico, e mesmo no tratamento, e vários grupos, incluindo MSMC, estão buscando esta área emergente em pesquisa em MS. Conclusões Novas drogas surgindo, como alemtuzumab, daclizumab, ocrelizumab, RPC1063, e em estágio inicial de desenvolvimento, MOR103, se aprovadas, expandirão o armamento de tratamento para MS, fornecendo diferentes mecanismos de ação e, com sorte, benefícios adicionais no controle da atividade da doença MS. A disponibilidade de preparações de longa ação como PEGinterferon e acetato de glatirâmero, 40 mg 3 vezes por semana, pode melhorar a aderência do paciente e maximizar a utilidade destas modalidades de tratamento bem estabelecidas. Pg.13

14 Novas Terapias para esclerose múltipla (MS), Parte 2: Opiniões do Congresso Internacional sobre esclerose múltipla (MS), 2014 Uma tecnologia aprimorada de imagem em MRI provavelmente levará à inclusão da perda de volume cerebral como medida da atividade da doença. Como evidenciado nos estudos FREEDOMS e FREEDOMS II, adicionar a perda de volume cerebral como critério para NEDA aumenta as chances de um tratamento eficiente, porque medidas de resultados restritos significam que menos pacientes se qualificam como livres da doença. Avanços no desenvolvimento de biomarcadores, quando adicionados aos múltiplos fatores já considerados ao individualizar terapia, podem acelerar uma nova era de seleção mais eficiente de medicamentos e melhores resultados dos pacientes. Num futuro próximo, a pesquisa sobre biomarcadores pode ser aplicada ao gerenciamento clínico de pacientes com MS. A pesquisa básica sobre os mecanismos de desenvolvimento do oligodendrócito e reparo de mielina podem levar a novas descobertas terapêuticas. A criação de um mapa genômico de referência de mais de 150 variantes de suscetibilidade define o estágio de uma compreensão melhor de como e por quê a MS desenvolve-se em indivíduos em particular. Embora o complemento de microrganismos intestinais de um indivíduo possa ser afetado pelo uso de antibióticos, dieta e outros fatores, estudos iniciais sugerem que o microbioma intestinal pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento e progressão de MS. A pesquisa em todas estas frentes apresentada em ACTRIMS-ECTRIMS continua a avançar nosso conhecimento e possibilidades terapêuticas. Pg.14

15 RÉFÉRENCES 1. Havrdova E, Arnold DL, Palmer J, et al. Disease-free outcomes with alemtuzumab: 3-year follow-up of the CARE-MS studies. Presented at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract FC Kappos L, Selmaj K, Arnold DL, et al. Primary results of DECIDE: a randomized, double-blind, double-dummy, active-controlled trial of daclizumab HYP vs interferon β-a in RRMS patients. Presented at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract FC Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, et al; SELECT study investigators. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Lancet. 2013;381: Kappos L, Li D, Calabresi PA, et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomized, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2011;378: Gelzeichter T, McKeever K, Auyeung-Kim D, et al. 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A placebocontrolled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362: Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014;13: Kappos L, Radue E-W, Freedman MS, et al. Inclusion of brain volume loss in a revised measure of multiple sclerosis disease-activity freedom: the effect of fingolimod. Presented at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract FC Cohen JA, Belova A, Wolf C, et al. Generic glatiramer acetate is equivalent to Copaxone on efficacy and safety: results of the randomized double-blind GATE trial in multiple sclerosis. Free communication presentation at: 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting; September 10-13, 2014; Boston, MA. Abstract FC Wolinsky JS, Borresen TE, Dietrich DW, et al. 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