MANIFESTAÇÕES MANIFEST E XTRA- EXTRA HEPÁTICAS NAS HEPATITES VIRAIS 2010

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1 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NAS HEPATITES VIRAIS 2010

2 DEFINIÇÃO MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS Manifestações clínicas ou laboratoriais, em outros órgãos ou sistemas que não o fígado, e que podem ocorrer no curso de uma hepatite viral, durante os períodos de incubação, de estado ou de convalescença, sendo mais prevalentes nas infecções de caráter crônico, sobretudo nas ocasionadas pelo HCV.

3 HEPATITE A

4 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE A Manifestações extra-hepáticas do HAV: raras Artralgia tagae rashs s transitórios ta stó os(eritemas, máculas, petéquias ou urticárias) Excepcionalmente: vasculite, artrite (crio) Outras: polirradiculoneurite, alterações de ECG, anemia aplástica, hepatite autoimune

5 HEPATITE B

6 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE B rash cutâneo (urticária, acrodermatite) artralgia t l i e artrite Período prodrômico poliaterite nodosa glomerulonefrite Infecção crônica

7 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE B Artralgia e artrite Período prodrômico (até 20%) 2 Causadas por imunecomplexos 5 Simétrica e poliarticular Mãos, punhos, joelhos, tornozelos Rigidez matinal - 20 a 50% Katz JP e Lichtenstein GR, Siegel LB, Gall E P, Am Fam Phys, 1996.

8 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE B PAN Vasculite necrosante sistêmica Envolve principalmente vasos de médio calibre Lesões vasculares segmentares Acomete bifurcações e ramificações das artérias IC Inflamação aneurisma, necrose trombose, fibrinóide óde infarto e hemorragia

9 Poliarterite Nodosa - PAN Manisfestações de vasculite em vários órgãos/sistemas cardiovasculares renais gastrointestinais neurológicas dermatológicas

10 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE B Glomerulonefritesl Depósito de IC na membrana basal Mais freqüente em crianças Membranosa ou mambrano-proliferativa Associada com antígenos S, C e E Não responde a corticóides

11 HEPATITE C

12 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C % ME clínica % pelo menos uma ME 15 20% 19% 10 12% 5 7% 7% 0 6% 6% psoríase artralgia s.sicca púrpura neurop. Reynaud prurido Cacoub, 1999

13 CLASSIFICAÇÃO DAS M.EXTRA-HEPÁTICAS relatos anedóticos associação a ser confirmada provavelmente associadas definitivamente associadas Zignego, 2007

14 CLASSIFICAÇÃO DAS M.EXTRA-HEPÁTICAS crioglobulinemia mista definitivamente associadas Zignego, 2007

15 CLASSIFICAÇÃO DAS M.EXTRA-HEPÁTICAS provavelmente associadas linfoma céls B porfiria cutânea tarda líquen plano Zignego, 2007

16 CLASSIFICAÇÃO DAS M.EXTRA-HEPÁTICAS associação a ser confirmada tiroidite S.Sicca diabetes mellitus GN não crioglobulinêmica fibrose pulmonar Zignego, 2007

17 CLASSIFICAÇÃO DAS M.EXTRA-HEPÁTICAS relatos anedóticos artrite reumatóide poliarterite nodosa dermatomiosite vitiligo fibromialgia Zignego, 2007

18 PATOGÊNESE DAS MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS FATORES AMBIENTAIS E GENÉTICOS INFECÇÃO PELO HCV Ligação E2-CD81 em céls B Ativação Bcl2 Ativação sustentada de céls B Inibição apoptose/> Sobrevida céls B Auto-Ac, A FR, IC, crioglob Outras aberrações genét. Alterações imunol. Ci Crioglobulinemia li i Linfomas céls B

19 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C Produção de auto-anticorposanticorpos Doenças auto-imunes * órgão específicas (tiroidites, diabetes) * sistêmicas (crio, linfomas, LP, PCT)

20 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C Auto-AnticorposAnticorpos Prevalência de auto-anticorposanticorpos na hepatite C: 10* a 66% Varia com: Ac. pesquisado Técnica População FAN 10 a 30%, anti-lkm1 5 a 50%, FR > 50% Título baixo, transitório Sem importância clínica significativa Maior cuidado no tratamento com INF Lopes EPA, 1995, Abuaf N, 1993, Richardet JP, 1994, Clifford BD, 1995, Czaja AJ, 1994, Lunel F, 1992.

21 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C CRIOGLOBULINEMIA Prevalência: 20 a 60% dos anti-hcv+ Aumenta com tempo infecção ou estágio da doença 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 47% 43% 37% 27% Cicardi, 2000; Ignatova, 2005, Garini, 2005; Parise, 2005

22 CRIOGLOBULINAS Inflamação aguda pequenos vasos:vênulas, capilares, arteríolas Crioprecipitado Púrpura palpável

23 Crioglobulinemia e HCV - patogenia Achados da crioglobulina relacionada ao HCV 1) Complexos auto-imunes circulantes contendo HCV 2) anti-hcv nos crioprecipitados 3) HCV-RNA 1000 x > crioprecipitados i i que no soro Notável modelo em que a ação viral deflagra a formação de imunocomplexos contendo produtos do próprio agente infeccioso Agnello, 1992

24 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C Tipos de crioglobulinas na hepatite C Principalmente tipo II (IgM mono + IgG poli) Também tipo III (IgG poli + IgM poli) Relacionado ao tempo de infecção: Tipo III: 7,6 anos de infecção Tipo II: 14,2 anos de infecção (Tipo III II)

25 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C CRIOGLOBULINEMIA Q. CLÍNICO Geralmente assintomática Fraqueza Poliartralgia 70% dos casos Mãos e joelhos (45%), Tornozelos e cotovelos (25%) Pode ser intermitente Artrite é rara Púrpura Glomerulonefrite MP Neuropatia periférica

26 Vasculite crioglobulinêmica Arquivo - Setor de Hepatites da EPM Unifesp.

27 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C Linfomas O HCV é linfotrópico - estimulação de céls B Está relacionado à presença de crio Linfomas não-hodgkin de céls B: 7 a 42% HCV + Patogênese: ligação da proteína E2 ao CD81

28 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C Sialoadenite/Sjögren Sjögren: forma clássica (ac SSA/SSB) é rara Até 57% dos HCV cursam com sialoadenite Leve, sem ac. anti-ss-a Geralmente associada à crioglobulinemia < 50% achados Hx consistentes com Sjögren Alterações são mais brandas Apenas 37% xerostomia e 0% xeroftalmia

29 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C Porfiria Cutânea Tarda Associação com HCV tem variação geográfica Lesões vesiculares e bolhosas (dorso das mãos) Fotossensibilidade d HCV é gatilho em indivíduos geneticamente predispostos

30 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C Líquen plano Doença muco-cutânea HCV + em 20 a 30% dos LP orais Al lesão é resultado da resposta imune à presença de antígenos locais

31 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C Diabetes mellitus Alta prevalência de DM tipo II em HCV+ Portadores de HCV com maior risco de desenvolver DM tipo II: Mais idosos, genótipo 3, fibrose avançada, com história familiar e transplantados de rim ou fígado

32 MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS NA HEPATITE C Tiroidopatias Positividade para auto-anticorpos tiroidianos: até 30% dos casos (> mulheres) Hipotiroidismo sub-clínico: 2-10% pacientes Hiper ou hipotiroidismo clínico é observado com mais freqüência durante a terapia com IFN

33 TRATAMENTO DAS MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS

34 TRATAMENTO DAS MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS MANIFESTAÇÕES EH QUE MELHORAM COM O TRATAMENTO COM IFN Crioglobulinemia Linfoma não Hodgkin Porfiria cutânea tarda Glmerulonefrite Medeiros at al, 2001.

35 TRATAMENTO DAS MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS MANIFESTAÇÕES EH QUE APARECEM OU PIORAM COM O TRATAMENTO COM IFN Tiroidite Líquen plano Psoríase Diabetes mellitus S. Sjögren Medeiros at al, 2001.

36 TRATAMENTO DAS MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS Crioglobulinemia Aspirina, AINEs: artralgia Imunossupr., corticóides, plasmaferese Quadros renais, neurológicos ou dermatológicos incapacitantes Tratamento anti-viral Katz JP e Lichtenstein GR, 1998.

37 Processo etiopatogênico da CM relacionada ao HCV e intervenção terapêutica Saadoun D et al. Rheumatology 2007.

38 TRATAMENTO DAS MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS IFN na Crioglobulinemia Negativação HCV-RNA leva a regressão dos fenômenos desencadeados pela crio Taxa de resposta ao INF: mesma taxa de resposta maior taxa de recidiva após suspensão

39 TRATAMENTO DAS MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS IFN + RBV na CM AUTOR n RVS Durand, % Calleja, % Zuckerman, % Cacoub, % Mazzaro, % Alric, %

40 TRATAMENTO DAS MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS Tratamento das formas graves de Crioglobulinemia GN rapidamente progressiva Vasculite disseminada Neuropatia sesitivo-motora Nestes casos, não iniciar IFN: Plasmaferese Corticóides e/ou ciclofosfamida Rituximab: anti-cd20 Zignego, 2007

41 Estratégias terapêuticas para síndrome da crioglobulinemia mista associada ao HCV Avaliação da SCM e contra-indicações para terapia baseada em interferon (IFN) SCM leve/moderada Sem contra-indicação ao IFN Contra-indicação ao IFN e/ou SCM grave Respondedores Resolução SCM PegIFN + RBV (esquema habitual) NR Manutenção SCM Púrpura leve/moderada Astenia Artralgia Neuropatia leve LAC diet a CTC b doses GNMP moderada/grave GNMP rapidamente progressiva Neuropatia sensorio-motor grave Vasculite difusa Plasmaferese + CTC dose ou pulso +/- Imunossupressor c Rituximab d Com resposta a: Alimentos com baixa alergenicidade - preconizada por alguns autores b: Corticoide dose: 0,3-0,5mg/Kg;, g; dose: 0,5-1,5mg/Kg;, g; pulso: 0,5 a 1g/dia/3dias c: Ciclofosfamida mg/dia/4 a 8 semanas durante redução da frequencia das sessões de plasmaferese d: 375 mg/m², IV,1x/semana/4 semanas; considerar segundo curso 2 meses após, em caso de recidiva Terapia antiviral? i Adaptado de Craxi A, Laffi G, Zignego AL. Mol Asp Med 2008.

42 Terapia com Rituximab Antes Depois Arquivo - Setor de Hepatites da EPM Unifesp.

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