resultados dos últimos exames solicitados pelo médico.

Transcrição

1 Dona Fernanda levou seu filho ao pediatra do Posto de Saúde do bairro para onde se mudou recentemente. O menino de 18 meses, apresenta um quadro de infecção respiratória associado à otite e a mãe relata que seu filho vive com problemas respiratórios e tem muita dor de ouvido, desde os 7 meses de idade. A mãe de Luciana conversa com uma senhora na sala de espera do consultório pediátrico e conta-lhe que seu filho, agora com 15 meses, tem alergia a leite e vive resfriado. Mostra então os resultados dos últimos exames solicitados pelo médico. Mariana é uma menina de 10 meses de idade, levada pela mãe ao posto de saúde com suspeita de pneumonia. Durante a consulta, a mãe relata que a filha começou ficar doente com maior freqüência, desde que deixou de amamentá-la aos 6 meses de idade. Desde então parece que ela fica resfriada todo mês.

2 Imunodeficiências Deficiências inatas da resposta imune

3 Sinais clínicos sugestivos de imunodeficiências Infecções recorrentes ou crônicas Infecções por agentes oportunistas Recuperação lenta ou resposta ineficaz à terapia específica

4 Manifestações frequentemente associadas a imunodeficiências Deficit de crescimento Diarréia crônica Hepatoesplenomegalia Sintomas de autoimunidade ou anticorpos autoimune

5 Condições determinantes de imunodeficiências ou imunossupressão Imunodeficiências congênitas Transplante de medula óssea ou outro tecido linfóide Imunossupressão induzida por drogas, radiação ou agentes biológicos nos pacientes com câncer Imunossupressão induzida por drogas, ou agentes biológicos nos pacientes transplantados Desordens autoimunes

6 Deficiências inatas Defeitos dos neutrófilos Deficiências de linfócitos T Deficiências de linfócitos B Defeitos combinados de linfócitos T e B Deficiências de componentes do sistema complemento

7 Prevalência das das imunodeficiências humanas Doença Doença Imunodeficiência Imunodeficiência seletiva seletiva de de IgA IgA Angioedema Angioedema hereditário hereditário (inibidor (inibidor de de C1q) C1q) Hipogama Hipogama comum comum variável variável Imunodef. Imunodef. Severa Severa combinada combinada (SCID) (SCID) Agamaglobulinemia Agamaglobulinemia ligada ligada ao ao X X Prevalência Prevalência 1:700 1:700 1: : : : : : : :

8 Deficiências ligadas aos linfócitos B

9 Deficiências ligadas aos linfócitos B Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (Doença de Bruton) Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA Hipergamaglobulinemia de IgM ligada ao X Hipogamaglobulinemia comum variável

10 Mariana é uma menina de 10 meses de idade, levada pela mãe ao posto de saúde com suspeita de pneumonia. Durante a consulta, a mãe relata que a filha começou ficar doente com maior freqüência, desde que deixou de amamentá-la aos 6 meses de idade. Desde então parece que ela fica resfriada todo mês. O médico solicitou a determinação de Ig séricas que apresentou os seguintes resultados: IgM = 100 mg/dl (normal ) IgG = 230 mg/dl (normal: ) IgA = 120 mg/dl (normal: )

11 Perfil de Ig no neonato Delay in Ig synthesis Hipogama transitória Função de Th inapropriada

12 Hipogama transitória da infância Manifestação aos 5-6 meses de idade com infecções bacterianas piogênicas Quadro transitório com geração normal de IgM e IgA Produção mais tardia de IgG Linfócitos B em número normal

13 Meu filho vive doente! A mãe de Luciana conversa com uma senhora na sala de espera do consultório pediátrico e conta-lhe que sua filha, agora com 15 meses, tem alergia a leite e vive resfriada. Mostra então os resultados dos últimos exames solicitados pelo médico, que revelam: IgM = 95 mg/dl (normal: mg/dl) IgG = 1100 mg/dl (normal: mg/dl) IgA = 6 mg/dl (normal: mg/dl) IgE = 2 mg/dl (normal: até 50 ug/dl) Complemento CH50 normal

14 Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA Herança autossômica dominante ou recessiva Prevalência - 1:800 a 1:600 Níveis de IgA crianças : <5 mg/dl ( mg/dl) adultos : <50 mg/dl ( mg/dl)

15 Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA Número normal de linfócitos B e com expressão de IgA de superfície bloqueio na transformação de linfócitos B maduros em plasmócitos produtores de IgA Linfócitos T normais Infecções sino-pulmonares virais e bacterianas recorrentes ou crônicas

16 Hipogamaglobulinemia seletiva de IgA outras Ig podem estar em concentração aumentada Associação com atopia (1:400 a 1:200) Autoimunidade: LES, Sjogren, artrite reumatóide, tireoidítes, anemia hemolítica, diabete tipo I, hepatite autoimune, miatenia grave, doença celíaca, doença de Addison (deficiência suprarenal) Tumores: timoma, carcinoma de esôfago e pulmão

17 Síndrome da hiper IgM ligada ao X Meninos suscetíveis a infecções bacterianas severas Deficiência seletiva de IgG e IgA, com aumento de IgM Muitas IgM auto-reativas com hemácias, leucócitos e plaquetas, levando a deficiências secundárias

18 Síndrome da Hiper IgM ligada ao X Linfócitos B com IgM e IgD de membrana em número normal Linfócitos com IgG ou IgA de membrana ausentes Defeito na geração de células B de memória Suscetibilidade a patógenos extracelulares (sujeitos a infecção p/ Pneumocistis carinii) 1993 defeito na expressão de CD40 L

19 Interação B:Th Importância da ligação Importância da ligação CD40:CD40L

20 Dona Fernanda levou seu filho ao pediatra do Posto de Saúde do bairro para onde se mudou recentemente. O menino de 18 meses, apresenta um quadro de infecção respiratória associado à otite e a mãe relata que seu filho vive com problemas respiratórios e tem muita dor de ouvido, desde que deixou de amamentá-lo aos 7 meses. O O médico institui um tratamento com antibiótico de amplo espectro e solicita a dosagem de Ig séricas e de complemento. Uma semana depois, recebe os resultados laboratoriais que indicam: IgM <10 mg/dl (normal: mg/dl) IgG < 60 mg/dl (normal: mg/dl) IgA< 20 mg/dl (normal: mg/dl) Complemento CH50 normal

21 Agamaglobulinemia ligada ao X Doença de Bruton ou Agamaglobulinemia congênita Anormalidade com herança ligada ao cromossomo X infecções bacterianas recorrentes a partir de 5-6 meses de idade ausência ou diminuição drástica de todas as Ig linfócitos B ausentes do sangue periférico resposta anticórpica específica deprimida resposta T eficiente NK normal

22 Agamaglobulinemia ligada ao X Defeito na maturação de células pré-b em linfócitos B maduros Células com Ig citoplasmática detectáveis mas não conseguem expor as moléculas na membrana Infecções por bactérias extracelulares (infecções piogênicas), enterite e máabsorção associadas a giardíase

23 Agamaglobulinemia ligada ao X Doença de Bruton - Eletroforese de proteínas Soro normal Agamaglobulinemia

24 Contagem de linfócitos B circulantes Citometria de fluxo Anti CD19, anti-cd20, anti-cadeia H, anti- cadeia L Expressão em número absoluto requer leucograma para cálculo Normal: 5-10% dos linfócitos do sangue periférico XLA: <0,5%

25 Hipogama comum variável Aparecimento tardio (15 anos) Segunda forma mais comum de ID (6-12/milhão) indivíduos de ambos os sexos sintomas clínicos semelhantes aos das deficiências mais precoces, especialmente a def. Seletiva de IgA Infecções recorrentes vias aéreas, doença pulmora crõnica, má-absorção e diarréia secundária a giardíase Alta incidência de neoplasias malignas e doenças autoimunes (anemia perniciosa e citopenia autoimune)

26 Hipogama comum variável causa desconhecida Células T incapazes de promover a diferenciação das B número de B e T é geralmente normal mas pode ocorrer queda gradual Autoanticorpos circulantes contra linfócitos B IgG < 250 mg/dl ( mg/dl) IgA e IgM baixos ou normais elevação normal Tratamento: antibioticoterapia, reposição c/ gamaglobulina nos casos de deficiencia prolongada

27 DEFICIÊNCIAS DO COMPLEMENTO

28 Cascata do complemento Via clássica

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30 Deficiências de C1q infecções piogênicas e doenças autoimunes C1s e C1r doenças autoimunes Deficiências de C2 ou C4 Doenças autoimunes

31 Deficiência de C3 Infecções piogênicas e Doenças autoimunes

32 Deficiência de fator D infecções piogênicas recorrentes Deficiência de properdina infecções piogênicas recorrentes, Meningococemia fulminante

33 Deficiência de componentes do MAC (C5-C8) - > suscetibilidade a Neisseria

34 Deficiência de C9 Infecções piogênicas

35 C1 INH C1Inh inibidor de C1 complexa com C1r 2 S 2 interfere na ativação de C4 e C2

36 Deficiência do Inibidor de C1 angioedema hereditário

37 Deficiência de CR1 infecções piogênicas e doenças autoimunes

38 Defeitos dos neutrófilos

39 Valores normais de contagens de células do sangue periférico Tipo celular Células/mm 3 % Hemácias 5,0 x 10 6 Plaquetas 2,5 x 10 5 Leucócitos 7,3 x 10 3 Neutrófilos Linfócitos Monócitos 1-6 Eosinófilos 1-3 Basófilos <1

40 Defeitos quantitativos Agranulocitose ou leucocitose congênita Defeito inato Administração de agentes mielossupressores (e.g. quimioterapia antitumoral) Leucemia Autoanticorpos que inibem a granulopoese

41 Agranulocitose congênita Célula tronco da linhagem mielóide presentes na medula óssea falha na diferenciação p/ estágio de promielócito Neonatos com neutropenia grave (< 200 cel/mm 3 Infecções bacterianas precoces e frequentes a partir do 1º mês Produção diminuida de G-CSF

42 Defeitos qualitativos Deficiência da adesão de leucócitos (LAD) Síndrome do leucócito ocioso Doença granulomatosa crônica (DGC) Síndrome de Chédiak-Higashi

43 Deficiência da adesão de leucócitos (LAD) Infecções bacterianas e micóticas recorrentes com cicatrização prejudicada Defeitos de adesão à superfície do endotélio e de agregação Quimiotaxia e fagocitose inadequadas Prejuízo da citotoxicidade por neutrófilos, NK e linfócitos T

44 Defeito do tipo 1 (LAD-1) LFA-1 (CD11a) : ICAM-1 CR3 (Mac-1; CD11b) : ICAM-1, C3bi CR4 (CD11c): C3bi Cadeias beta comuns

45 Defeito do tipo 2 (LAD-2)

46 LAD-3 defeito na sinalização de dentro para fora Provoca defeito na ativação de integrina mutações no gene KINDLIN- 3, que determina a cauda citoplasmática de algumas integrinas

47 Sindrome do leucócito ocioso (lazy leukocyte sindrome) Migração de leucócitos comprometida Falha em responder aos estímulos quimiotáticos Falha na fagocitose de microrganismos

48 Carlos tem 7 anos de idade e apresenta infeccções recorrentes por S. aureus, uma bactéria Gram + e catalase +. As infecções manifestam-se geralmente como gengivite, acompanhada de aumento dos linfonodos cervicais. Nos últimos 3 anos, tem apresentado frequentes episódios de abscesso abdominal, com isolamento de S. aureus ou outras bactérias catalase +

49 Doença granulomatosa crônica (DGC) Infecções recorrentes por microrganismos diversos (Gram + e -, como Staphylococcus, Escherichia, Serratia, Klebsiella) Distúrbio recessivo ligado ao X (2/3 dos casos) ou autossômico recessivo Manifestação nos primeiros 2 anos de vida Processos inflamatórios excessivos como gengivite, aumento de linfonodos, granulomas

50 Doença granulomatosa crônica Defeito na atividade microbicida das células (killing) Falhas no burst respiratório (explosão respiratória)

51 Doença granulomatosa crônica (DGC) Incapacidade de destruir microrganismos fagocitados Incapacidade de destruir bactérias produtoras de catalase (e.g. Staphylococcus e Pseudomonas aeruginosa) detoxificação do pouco H 2 O 2 produzido. Bactérias catalase-negativas são destruídas pelo H 2 O 2 que elas próprias produzem Incapacidade de geração de metabólitos de oxigênio durante o burst respiratório Defeito na subunidade alfa (91kD) do citocromo b558, que catalisa a redução de Oxigênio para O 2 - Migração do leucócito e transporte de bactéria viva

52 Doença granulomatosa crônica (DGC) Funções T e B normais Defeito em macrófagos Apresentação e processamento de Ag IFN-γ promove resistência por mecanismos não-dependentes de oxigênio

53 Síndrome de Chédiak-Higashi Doença autossômica recessiva Albinismo oculocutâneo parcial Infiltração agressiva de órgãos por linfócitos não-neoplásicos Prognóstico ruim e óbito na infância

54 Neutrófilos com lisossomos gigantes anormais liberação lenta das enzimas no fagolisossomo Lisossomos gigantes são formados durante a maturação das células precursoras mielóides para neutrófilos ou monócitos

55 Baixos níveis de proteína reguladora do tráfego lisossomal (LYST) Dificuldade de fusão do fagossomo com lisossomo nos fagócitosinfecções piogênicas recorrentes e graves, especialmente por Strepto e Stafilo Defeito na formação de melanossoma por melanócitos albinismo Anormalidades lisossomais nas células nervosas Anormalidades lisossomais em plaquetas sangramentos Baixa atividade NK e CTL = grânulos citoplasmáticos com perforinas e granzimas são lisossomos modificados suscetibilidade a vírus

56 Defeitos nos TLRs

57 Deficiência de Linfócitos T

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59 Síndrome de Di George Boca de peixe Implantação baixa das orelhas Micrognatismo (queixo reduzido) Hipertelorismo (distancia aumentada entre estruturas pareadas, como os olhos) Testa larga

60 Síndrome de Di George Hipoplasia ou aplasia tímica congênita Desenvolvimento defeituoso da 3ª e 4ª bolsas faringeanas durante embriogênese Hipoparatireoidismo - Anormalidades cardíacas

61 Síndrome de Di George Diagnóstico precoce 24 horas: Hipocalcemia Disfunções cardíacas variadas Disfunções renais Infecções crônicas ou recorrentes por microrganismos variados Pneumonia Infecções de mucosa por Candida Diarréia

62 Achados laboratoriais Linfopenia (hemograma) Diminuição de linfócitos T no sangue periférico (CD3) Resposta deficiente na cultura de linfócitos Número normal de B e de Igs séricas Pode haver falha em responder a vacinas (Tdependentes) Não deve ser aplicada vacina com organismos vivos Transplante de medula óssea ou transplante fetal de timo (em geral há melhora até os 5 anos)

63 Candidíase mucocutânea Crônica

64 Candidíase mucocutânea crônica Reatividade de linfócitos a Ag é normal Reatividade em culturas com mitógenos é normal Produção de anticorpos normal Falha na reação celular a Candida albicans

65 Deficiências combinadas de linfócitos T e B

66 Imunodeficiência severa combinada (SCID) Ausência de imagem do timo no raio X Ausência de T e B Falta de todas as classes e subclasses de Ig (às vezes não há hipogama) Ausência de folículos primários e centros germinativos Hipocelularidade linfóide nas tonsilas e placas de Peyer Suscetibilidade extrema a infecções bacterianas, virais e parasitárias Vacinas vivas podem causar doença.

67 Imunodeficiência severa combinada (SCID) 1 -SCID ligada ao X: Linfopenia primariamente devida a ausência ou diminuição drática de linfócitos T e células NK. Níveis variáveis de linfócitos B que não produzem Ac apropriadamente. Mutação na cadeia Gama comum aos receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R.

68 Imunodeficiência severa combinada (SCID) IL2R falha nos sinais de proliferação celular

69 Imunodeficiência severa combinada (SCID) IL4R falha no switch de classes IL7R falha no sinal anti-apoptótico levando à destruição de células durante a seleção tímica. Falha no rearranjo de TCR IL9R falha na proliferação sustentada de linfócitos IL15R Ausência de desenvolvimento das células NK