FEBRES RECORRENTES RELACIONADAS COM UMA ANOMALIA GENÉTICA

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1 FEBRES RECORRENTES RELACIONADAS COM UMA ANOMALIA GENÉTICA Introdução geral Progressos recentes em investigações mostraram claramente que algumas doenças febris raras são causadas por uma anomalia genética. Em muitos casos, outros membros da família podem também sofrer de febres recorrentes. O que significa anomalia genética? A expressão anomalia genética significa que um gene foi modificado por um acidente chamado mutação. Esta mutação muda a função do gene, que dá informação errada ao corpo, o que resulta em doença. Nas células de todas as pessoas, há duas cópias de cada gene. Uma cópia é herdada da mãe, e a outra cópia é herdada do pai. A mutação pode estar a) presente nos pais. A herança é de 2 tipos diferentes: - recessivo: isso significa que ambos os pais são portadores da mutação, em apenas um dos seus dois genes. Eles não estão doentes porque a doença só acontece se os dois genes forem afectados. O risco de uma criança herdar a mutação de cada um dos pais é de um em cada quatro. - Dominante: significa que uma mutação é suficiente para expressar a doença. Nesse caso, um dos pais está doente, e o risco de transmissão para a criança é de um em cada dois. b) ausente nos pais. O acidente aconteceu durante a concepção da criança. É chamado mutação de novo. Não há teoricamente nenhum risco para outra criança (apenas aleatório), mas a descendência da criança afectada tem o mesmo risco que a mutação dominante, ou seja, uma criança entre duas é afectada como descrito acima. Febres recorrentes hereditárias Febre Mediterrânica familiar Febre Familiar da Hibernia (designação local da Escócia) ou Síndroma Periódica Associada ao Receptor do Factor de Necrose Tumoral (SPARFNT) O que é? São síndromas essencialmente herdadas de febres altas recorrentes, normalmente de duas a três semanas de duração, tipicamente acompanhadas por perturbações gastrointestinais, erupções cutâneas vermelhas e dolorosas, dores musculares e inchaço periorbital. Esta doença só muito recentemente foi reconhecida e compreendida. O percurso desta doença é bastante benigno e auto limitado embora 14% dos pacientes desenvolvam uma doença renal secundária séria chamada amiloidose (veja sintomas principais). É uma doença vulgar? 1

2 É considerada uma doença rara com menos de 100 casos descritos, embora a sua verdadeira prevalência seja actualmente desconhecida. Afecta do mesmo modo rapazes e raparigas e o começo parece ser durante o último período da infância ou maioridade. Os primeiros casos foram detectados em pacientes de ascendência irlandesa/escocesa, embora a doença também tenha sido identificada em outras populações: franceses, italianos, judeus sefarditas e judeus ashkenazi, arménios, árabes e Kabylians do Magreb Não foi demonstrado que as estações e clima influenciem o curso da doença que evolui com recaídas imprevisíveis ao longo da vida. Quais são as causas da doença? Esta doença é devida a uma anomalia herdada, de uma proteína (a chamada Receptor do Factor Necrose Tumoral F) que conduz a um aumento da normal resposta inflamatória aguda do paciente. Uma hormona inflamatória chamada factor necrose tumoral reage exageradamente porque não é controlada pelo TNF Receptor a que normalmente está associada e baixa a magnitude da resposta inflamatória. Este defeito explica o desconforto de paciente: febre, arrepios e dor. Infecções, trauma ou tensão psicológica podem induzir ataques. A relação entre a amiloidose e esta doença provavelmente reside na inflamação crónica e factores genéticos. É hereditária? Tem um padrão dominante de hereditariedade, o que significa que mais de um caso pode ser observado em uma única família, em todas as gerações. Na realidade a redução gradual de casamentos intra familiares (consaguíneos) baixou a possibilidade de casos múltiplos. O gene responsável pela doença foi identificado no cromossoma 12 (região 12p13). Mutações deste gene conduzem a um TNF Receptor anormal, que não é libertado adequadamente durante a resposta inflamatória que envolve TNF. Até hoje, 33 mutações diferentes foram identificadas dentro do gene. Porque é que o meu filho/a tem a doença? Pode ser prevenida? A criança herdou a sua doença de um dos pais portador de mutações do gene TNF Receptor, a menos que uma mutação de novo tenha ocorrido. A pessoa portadora pode (ou não) exibir os sintomas clínicos da doença. Actualmente a doença não pode ser prevenida. É contagioso? Não é uma doença infecciosa, o que significa que só indivíduos geneticamente afectados contraem a doença. Quais são os sintomas principais? Os sintomas principais são ataques de febre recorrentes, que tipicamente duram 2 ou 3 semanas, associados a arrepios e intensa dor muscular envolvendo o tronco e os membros superiores. A erupção cutânea típica é vermelha e dolorosa em conjugação com inflamação subcutânea localizada da pele e área muscular. 2

3 A maioria dos pacientes sente uma sensação de dor muscular e cãibra profunda no começo dos ataques, que gradualmente aumenta de intensidade e começa a migrar para outras partes dos membros (migração distal), seguida do aparecimento da erupção cutânea. Dores abdominais difusas com náuseas e vómitos são comuns. Inflamação da conjuntiva e/ou inchaço periorbital são características bastante comuns desta doença, embora estes sintomas possam ser observados em outras doenças, como a alergia. Para além destes sinais típicos, pode apresentar-se de um modo um pouco diferente, com ataques de maior ou menor duração. Dores de tórax também são reportadas devido a inflamação da pleura ou do pericárdio. Amiloidose é a complicação mais grave, que apenas ocorre numa minoria de casos. Manifesta-se pela aparição de grandes quantidades de proteínas na urina e acaba por provocar insuficiência renal. A doença é igual em todas as crianças? A apresentação da doença varia de um paciente para outro, nomeadamente em termos de duração de ataques e duração de períodos livres de sintomas. A combinação dos principais sintomas também é variável. Estas diferenças podem ser explicadas em parte através de factores genéticos. Como é diagnosticada? Um médico especialista suspeita desta doença com base em sintomas clínicos e história familiar. Várias análises de sangue são úteis para detectar o grau de inflamação durante os ataques. O diagnóstico só é validado por análise genética que prove a existência de mutações. A existência de diagnósticos diferenciados é outra das situações presentes na febre recorrente, especialmente na Febre Mediterrânica Familiar e Síndroma de Hiper IgD. Quais são os tratamentos? Até à data, não existe nenhum tratamento para prevenir ou curar a doença. Agentes anti inflamatórios não específicos ajudam no alívio de sintomas durante os ataques. Doses elevadas de esteróides são frequentemente eficazes, mas a utilização prolongada conduz a efeitos adversos sérios. Demonstrou-se que o bloqueio específico de TNF é um tratamento eficaz em alguns pacientes quando feito no começo de um ataque. Quanto tempo deveriam os tratamentos durar? A duração de tratamento é limitada a sintomas agudos visto que nenhum medicamento é eficaz na prevenção de ataques de febre. Quanto tempo se manterá a doença? A história natural desta doença é manifestar-se em ocasiões repetidas e irregulares ao longo da vida. Qual é a evolução a longo prazo da doença (prognóstico)? O pior prognóstico afecta apenas uma minoria de pacientes: alto risco de amiloidose secundária. Este risco é difícil de determinar porque depende de factores genéticos e 3

4 ambientais. Amiloidose é uma complicação severa e conduz frequentemente a insuficiência renal. Na actualidade ninguém sabe se esta complicação pode ser evitada. É possível recuperar completamente? Esta possibilidade é actualmente desconhecida mas não excluída. Na realidade a modificação estrutural genética de TNFR não causa defeito funcional sistemático. Além disso a cessação de exposição a um potencial agente activante pode induzir a remissão da doença. Síndroma Periódica Associada com Mevalonato quinase (SPAM) também chamada Síndroma Hiper IgD (SHID) O que é? A Síndroma Periódica Associada com Mevalonato quinase (SPAM) é uma doença de febre periódica hereditária. Os pacientes sofrem ataques repetidos de febre alta, com erupção cutânea, inchaço dos gânglios linfáticos no pescoço, vómitos, dores abdominais e diarreia. A forma mais severa de SPAM é uma doença excepcional, presente no nascimento, e também é conhecida como acidúria mevalónica. Os doentes com esta variante sofrem graves ataques de febre, assim como atraso de crescimento e danos neurológicos. A forma mais moderada de SPAM, que é discutida aqui, é conhecida como Síndroma Hiper IgD (SHID). Este nome refere-se à presença de níveis altos de uma proteína chamada IgD no sangue da maioria dos doentes afectados. É uma doença vulgar? Esta é uma doença rara. Foram identificados cerca de 200 pacientes a nível mundial. A maioria destes tem a variante moderada (SHID). Esta variante é mais comum na Europa Ocidental, especialmente nos Países Baixos e na França. Pode-se ainda acrescentar que esta doença tem sido identificada em todos os grupos étnicos. Rapazes e raparigas são igualmente afectados. Os sintomas começam normalmente cedo na infância, geralmente no primeiro ano de vida. Quais são as causas da doença? A SPAM é um erro inato de metabolismo. A causa desta doença é genética. O gene afectado é chamado MVK. Cada gene contém as instruções de construção para uma proteína específica. O gene MVK contém as especificações para a proteína mevalonato quinase. Esta proteína é um enzima, ou seja, uma proteína que facilita uma reacção química no corpo. Neste caso a reacção é de mevalonato para fosfomevalonato. É um passo inicial na produção de um anfitrião de moléculas importantes no nosso corpo. Um exemplo bem conhecido destas moléculas é o colesterol. Enzimas geneticamente defeituosos afectam o metabolismo do nosso corpo e doenças como a SPAM são então conhecidas como erros inatos de metabolismo. A gravidade da doença está relacionada com o grau de deficiência de mevalonato quinase. Na variante moderada (SHID) a actividade do enzima é 1-10% do normal. Esta é uma doença auto-inflamatória. Apesar da investigação contínua, não sabemos como é que a deficiência de mevalonato quinase conduz a febre e inflamação, mas 4

5 sabemos que tal acontece. Durante os ataques há uma inflamação generalizada, ou seja, o corpo comporta-se como se estivesse lutando contra uma infecção séria. Este facto causa febre, perda de apetite e mal-estar, assim como um aumento dos glóbulos brancos do sangue, da velocidade de sedimentação e da Proteína C- Reactiva (PCR) no sangue. Visto que não há nenhuma infecção que cause a inflamação, a SPAM é conhecida como uma doença auto-inflamatória. Não se sabe como é que um defeito genético que está sempre presente conduz a uma doença que só se manifesta durante ataques de febre. Os ataques de febre podem vir espontaneamente ou ser provocados por tensão emocional, pequenas infecções e - muito tipicamente - através de vacinações na infância. As mulheres que sofram desta doença podem ter ataques activados pelo ciclo menstrual. Quando grávidas, tendem a ter menos sintomas. É hereditária? Como com a maioria dos genes humanos, duas cópias de MVK estão presentes em cada célula do corpo. Uma cópia é herdada da mãe, a outra cópia do pai. A febre periódica só surge quando ambos os genes de MVK forem danificados. Isto é conhecido como hereditariedade recessiva autossómica. A mãe e o pai são portadores de um gene MVK danificado. Considerando que eles também têm uma cópia normal do gene, eles são saudáveis. Um casal de portadores saudáveis pode passar os genes danificados para os seus filhos. Toda a criança nascida desse casal tem uma probabilidade de 50% de se tornar portador saudável e de 25% de sofrer desta doença. A menos que o paciente encontre um parceiro que seja portador do gene danificado, os filhos dele/dela serão portadores saudáveis. A probabilidade de ambos os parceiros de um par serem portadores de um gene danificado é maior quando eles forem familiares consanguíneos. É contagiosa? A SPAM não é contagiosa. Quais são os principais sintomas? Ataques de febre, com duração de 3-7 dias, ocorrem periodicamente cada 2-12 semanas. Os ataques começam subitamente, frequentemente com arrepios de frio, frio, dedos dos pés e lábios pálidos ou mesmo azuis e às vezes acessos febris. Dores de cabeça, dores abdominais, perda de apetite, e mal-estar são sintomas comuns. A maioria dos doentes sente náuseas, vómitos e/ou diarreia. Erupções cutâneas, úlceras dolorosas na boca e dores articulares acontecem, mas a característica mais notável é o inchaço dos gânglios linfáticos no pescoço (ou noutras partes do corpo). A doença é igual em todas as crianças? Dependendo da mutação, a doença pode ser moderada (SHID) ou muito severa (Acidúria Mevalónica). Dentro de uma mesma família, a gravidade da doença pode diferir um pouco entre os indivíduos afectados. 5

6 Como é diagnosticada? Suspeita-se da doença com base em princípios clínicos. Embora também chamada Síndroma de Hiper IgD, a IgD pode ser normal, particularmente em crianças mais novas. Pode-se chegar a este diagnóstico através uma análise especial à urina (chamada cromatografia) feita durante um ataque febril. Em caso de doença a cromatografia mostra um aumento do nível de ácido mevalónico. Este facto conduz a um teste especial de sangue, para medir a actividade da mevalonato quinase nas células sanguíneas. Para fins de investigação pode ser efectuado o estudo genético. Qual é a importância dos testes? Exames de laboratório mostram um aumento dos marcadores sanguíneos de inflamação (como a velocidade de sedimentação dos glóbulos vermelhos e a proteína C- reactiva) durante os ataques. Os níveis de soro da IgD (uma imunoglobulina circulatória) são frequentemente elevados, embora possam ser normais na fase inicial da doença. Pode ser tratada/curada? Esta doença não tem cura, nem se conhece ainda um tratamento eficaz para prevenir as crises. Estão a ser feitas investigações para encontrar uma terapia segura e eficaz. Quais são os tratamentos? Alguns doentes reagem bem aos medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides ou à prednisona. O efeito de bloqueadores TNF e do medicamento para baixar o colesterol (simvastatina) está sob investigação. Quanto tempo se manterá a doença? A SPAM é uma doença vitalícia. Qual é a evolução da doença a longo prazo (prognóstico)? A variante moderada (SHID) tende a ser menos severa com a idade, em muitos doentes. Outros podem desenvolver artrite, mas a SHID não provoca danos irreversíveis de órgãos. Síndroma Articular Cutâneo Neurológico Inflamatório Crónico (CINCA) e doenças relacionadas O que é? A Síndroma Crónica Infantil Neurológica Cutânea Articular (CINCA), (também chamada Doença Multisistémica de Início Neonatal (NOMID) na América do Norte, é uma síndroma rara, de febre recorrente hereditária. O sintoma mais frequente é uma erupção cutânea no nascimento, ou observada durante as primeiras semanas de vida. O nome significa que a doença está presente em crianças, que existem manifestações neurológicas como a meningite crónica e o envolvimento das articulações é um dos sintomas mais importantes. 6

7 Duas outras doenças que são mais frequentemente reconhecidas numa fase mais adiantada da vida, chamadas síndroma de Muckle-Wells (SMW) e Urticária Familiar desencadeada pelo Frio (FCU), são relacionadas com esta doença visto que a causa genética foi identificada no mesmo gene. É uma doença vulgar? Esta é uma doença muito rara. Provavelmente menos de cem casos foram reconhecidos no mundo. A doença manifesta-se na maioria dos casos através de erupções cutâneas no nascimento. Acontece igualmente no sexo masculino e feminino. Foi observada em todas as populações, Caucasianos, Africanos ou Asiáticos. Não há nenhuma influência sazonal. Quais são as causas da doença? A causa desta doença é genética. Em metade dos casos, uma mutação pode ser encontrada num gene chamado CIAS1. CIAS1 quer dizer Síndroma Inflamatória Associada à Criopirina número um. Este gene está localizado no cromossoma 1. Contém informação para uma proteína chamada criopirina. O facto é que o gene geneticamente modificado é responsável por uma perturbação da resposta inflamatória do corpo. Mas o mecanismo exacto desta perturbação ainda é desconhecido. Não está identificado nenhum agente causador das crises de CINCA. É hereditária? Frequentemente, não há nenhum outro membro da família a sofrer da mesma doença. Nesta síndroma, o gene foi danificado à data da concepção da criança. É a chamada mutação de novo. Se não houver nenhuma mutação nos pais, o risco de ter outra criança que sofra da doença é apenas aleatório. Pelo contrário, se uma pessoa afectada planeia ter filhos, o risco de ter uma criança com a doença é de 50%. Em casos onde não existe nenhuma mutação, o risco genético deve ser considerado semelhante. Porque é que o meu filho/a tem a doença? Pode ser prevenida? Visto que esta é uma doença genética, a criança que nasceu com ela viverá sempre com a doença. Se os pais com uma criança que afectada quiserem ter outro filho, justifica-se que procurem um conselheiro genético. Para esse fim, o diagnóstico pré-natal só se justifica quando a mutação foi identificada num dos pais. Até à data, não há nenhuma possibilidade de detectar esta anomalia genética durante a gravidez, através de exame ultra-sónico. É contagiosa? Esta doença não é contagiosa. Quais são os principais sintomas? À nascença, metade dos bebés são prematuros. Frequentemente parecem estar infectados, mas nenhum germe é encontrado. O primeiro sintoma é uma erupção cutânea que se assemelha a urticária que não causa comichão. Varia de intensidade durante o dia. O segundo sintoma acontece na articulação. A dor é frequente. 7

8 Às vezes um inchaço passageiro pode ser observado, sem deformação da articulação. Em casos graves (menos de 50%), pode existir um crescimento excessivo da cartilagem de crescimento, da epífise (extremidade do osso) ou da rótula, resultando em deformação da articulação. É possível detectar anomalias do osso com as radiografias. Dores de cabeça crónicas são o resultado de uma inflamação meníngea crónica. Frequentemente o crânio aumenta ligeiramente em tamanho. Em algumas crianças, verifica-se o fecho tardio da fontanela anterior. O aumento da pressão intra-craniana é provavelmente responsável por dores de cabeça. Anomalias nos olhos acontecem com o tempo. Problemas de visão devido a inflamação crónica e edema da papila pode aparecer em algumas crianças. Surdez perceptiva (em vários graus) está presente. Há atraso progressivo do crescimento. Em crianças mais velhas, as mãos parecem curtas e grossas e pode haver aumento da dimensão da extremidade dos dedos das mãos e dos pés (dedos em baqueta de tambor ). A doença é igual em todas as crianças? Não, a doença varia entre uma forma moderada e um envolvimento muito grave. Aproximadamente 10% não têm nenhuma inflamação meníngea. Em menos de 50% existe envolvimento grave nas articulações. Como é diagnosticada? Suspeita-se desta doença com base em princípios clínicos e confirma-se por análise genética. Em metade dos casos são encontradas anomalias genéticas. Outros casos devem-se provavelmente a algumas anomalias genéticas ainda desconhecidas. Pode ser tratada/curada? Esta doença não tem cura. Não há nenhum tratamento preventivo para as crises mas o tratamento dos sintomas pode reduzir inflamações e dores. Investigações recentes identificaram uma nova substância com interesse, que ainda está a ser estudada. Quais são os tratamentos? São utilizados medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides (ver Tratamentos Medicamentosos), corticosteróides (ver Tratamentos Medicamentosos), e medicamentos analgésicos. Não há nenhum tratamento curativo. Tentativas de tratamento com medicamentos anti TNF como o etanercept geraram efeitos controversos. A terapia física é extremamente importante quando houver deformidade das articulações. Talas e canadianas podem ser necessárias. Devem ser adaptados auxiliares auditivos em crianças com surdez. Para crianças em crescimento, quando o envolvimento ocular devido a depósitos córneos levar a uma perda visual, pode-se recorrer à cirurgia ocular com enxerto de córnea, que todavia, ainda foi efectuada em poucas crianças. O cirurgião ortopédico deve ser envolvido no processo para reduzir deformidades articulares, se necessário. Quanto tempo se manterá a doença? Esta é uma doença vitalícia. 8

9 Qual é a evolução a longo prazo da doença (prognóstico)? As crianças afectadas podem ter perturbações de crescimento no decurso da doença. O prognóstico funcional da doença depende da gravidade do envolvimento das articulações. O prognóstico a longo prazo também está dependente da severidade de meningites crónicas. Alguns casos raros de fatalidades parecem estar relacionados com lesões cerebrais. Síndroma de Muckle-Wells (SMW) e Urticária Familiar desencadeada pelo Frio (UFF). Duas outras doenças, SMW e UFF, mais frequentemente encontradas em crianças mais velhas ou em adultos, estão relacionadas com mutações encontradas no mesmo gene. Mas em metade casos, não há nenhuma mutação do gene CIAS1. A investigação prossegue em aproximadamente 10 laboratórios na Europa e América do Norte em Na UFF, a exposição ao frio conduz a uma crise. São frequentemente observados casos familiares em qualquer destes dois tipos de doença (SMW e UFF). O último é autossómico (ou seja, ocorre indiferentemente nos dois sexos), e de hereditariedade dominante (um dos pais é afectado). FEBRES RECORRENTES SEM ANOMALIA GENÉTICA CONHECIDA Febre periódica com Adenite e Faringite Aftosa (PFAFA, em português e PFAPA, em inglês) O que é? PFAPA é o acrónimo para Febre periódica com Adenite cervical e Faringite Aftosa. Esta doença é caracterizada por ataques periódicos de febre e começa a afectar as crianças no início da infância (2 a 4 anos). Tem um percurso crónico, mas é uma doença benigna com uma tendência para melhoria com o decorrer do tempo. Esta doença foi reconhecida pela primeira vez em 1987 e inicialmente chamada síndroma de Marschall. É uma doença vulgar? A frequência desta doença ainda não é conhecida, mas parece ser mais comum do que geralmente se pensa. Quais são as causas da doença? A causa exacta da doença é actualmente desconhecida. Durante os períodos de febre, o sistema imunitário que nos protege da agressão de agentes infecciosos é activado. Esta activação conduz a uma resposta inflamatória com febre, inflamação da boca e/ou garganta. Esta inflamação é auto-limitada, uma vez que nenhum sinal de inflamação é encontrado entre 2 episódios. Não existe nenhum agente infeccioso durante o ataque. É hereditária? Excepcionalmente, foram descritos casos familiares, mas nenhuma causa genética foi encontrada até hoje. 9

10 É contagiosa? Ainda que os agentes infecciosos possam ter um papel nesta síndroma, não é uma doença infecciosa e não é contagiosa. Quais são os principais sintomas? O sintoma principal é febre recorrente acompanhada por dor de garganta, aftas na boca e/ou gânglios linfáticos cervicais dilatados. Os períodos de febre começam abruptamente e duram alguns dias, normalmente 3 a 6 dias. Durante esses períodos, a criança parece muito doente e queixa-se de pelo menos um dos 3 sintomas supracitados. Os períodos de febre são recorrentes, com intervalos de poucas semanas. Entre os períodos de crise, a criança afectada não tem sintomas e a actividade dela é normal. Não há nenhuma consequência no desenvolvimento da criança, que parece perfeitamente saudável entre crises. A doença é igual em todas as crianças? As características principais descritas acima encontram-se em todas as crianças afectadas. Porém, algumas crianças podem ter uma forma mais moderada da doença, ou podem apresentar sintomas adicionais tais como: mal-estar, dores nas articulações, dores abdominais, dores de cabeça, vómitos, diarreia ou tosse. Como é diagnosticada? Não existem análises ou exames imagiológicos (através da imagem dos órgãos internos) específicos. A doença é diagnosticada com base na apresentação clínica. Antes de o diagnóstico ser confirmado, é obrigatório excluir todas as outras doenças que podem apresentar sintomas semelhantes. Que tipo de exames laboratoriais são feitos? Os valores de análises como a velocidade de sedimentação dos glóbulos vermelhos (VS) ou da proteína C-reactiva (PC-R) que medem a extensão da inflamação geral, sobem durante as crises. Pode ser tratada/curada? Não há nenhum tratamento específico para curar esta síndroma. O objectivo do tratamento será o controle dos sintomas durante os períodos de febre. Numa percentagem grande de casos, a doença vai desaparecendo espontaneamente com o tempo. Quais são os tratamentos? Os sintomas normalmente respondem mal a medicamentos como o paracetamol ou anti inflamatórios não-esteróides. Demonstrou-se que uma única dose de prednisona, administrada no início dos sintomas, encurta o período desses sintomas. Porém, o intervalo entre os períodos também pode ser encurtado com este tratamento, e o próximo período febril pode ocorrer mais cedo do que o esperado. Em alguns pacientes, pode ser aconselhada a operação às amígdalas (amigdalectomia). Como será o decurso da doença? 10

11 A doença pode durar alguns anos. Com o tempo, o intervalo entre os ataques febris aumentará e finalmente os sintomas desaparecerão espontaneamente. É possível recuperar completamente? A longo prazo, esta doença é auto limitada, normalmente antes da maioridade. Os doentes não desenvolvem danos, apesar da longa evolução da doença. O crescimento e desenvolvimento da criança normalmente não são afectados pela doença. 11

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