ANEMIA PANCITOPÊNICA EM CÃES E GATOS

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1 UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO CENTRO DE PÓS-GRADUAÇÃO CURSO DE PATOLOGIA CLÍNICA ANIMAL ANEMIA PANCITOPÊNICA EM CÃES E GATOS Luciula Moreira Kfuri Rio de Janeiro Abr. 2007

2 LUCIULA MOREIRA KFURI Aluna do Curso de Patologia Clínica Veterinária da UCB ANEMIA PANCITOPÊNICA EM CÃES E GATOS Trabalho monográfico de conclusão do Curso de Patologia Clínica Veterinária, (TCC),apresentado a UCB, como requisito parcial para a conclusão do curso de pós graduação latu sensu, sob a orientação do Prof: Nayro Xavier de Alencar ] Rio de Janeiro Abr ii

3 APLASIA PANCITOPÊNICA EM CÃES E GATOS Elaborado por Luciula Moreira Kfuri Aluna do Curso de Patologia Clínica Veterinária Foi analisado e aprovado com grau:... Rio de Janeiro, de de Professor Orientador Rio de Janeiro,abr.2007 iii

4 Dedico este trabalho a minha família que sempre me apoiou nos estudos e principalmente ao meu marido e filha pela ausência causada iv

5 Agradecimentos Aos meus pais, que sempre me incentivaram nos estudos; À minha sogra Dionéia, ao meu marido e minha mãe, por terem ficado com minha filha nos dias de ausência; As minhas colegas de trabalho Aline Vieira, Gracy C. Gomes Tatiana Castro pelas contribuições ao trabalho; Ao meu orientador, Prof. Nayro Xavier pela orientação v

6 RESUMO A aplasia pancitopênica, também conhecida por anemia aplásica, tem como característica a baixa celularidade e a marcante presença de gordura na medula óssea. Este processo ocorre, devido a uma deficiência na produção de células hematopoiéticas e suas características no sangue são anemia não-regenerativa, com baixa ou inexistente reticulocitose, leucopenia e trombocitopenia. A aplasia medular tem sido descrita em várias espécies, incluindo cães, gatos e humanos. Suas causas são incertas em todas as espécies. Nos cães e gatos, a aplasia tem sido associada a doenças imunomediadas, viroses, agentes infecciosos, toxicidade por medicamentos, insuficiência renal crônica, neoplasias, mielonecrose e mielofibrose. O rápido diagnóstico pode ajudar a reverter o quadro de aplasia, pois quase todas as causas levam inicialmente a citopenias de no máximo duas linhagens, e posteriormente com o aumento da lesão medular a aplasia pancitopênica ocorre, devido a necrose medular. ABSTRACT Pancytopenia aplastic, also known as aplastic anemia, is characterized by low cellularity and marked fat deposition on bone marrow. This process occur due to deficient production of hematopoietic cells and the major signs are non regenerative anemia, low or absent reticulocytes, leucopenia and thrombocytopenia. Bone marrow aplasia has been described in several species, including dogs, cats and humans. No specific etiology has been determined for any species. In dogs and cats, the bone marrow aplasia has been associated with immune mediated diseases, viruses, infectious agents, drug toxicity, chronic renal failure, neoplasia, bone marrow necrosis and bone marrow fibrosis. Diagnostic procedures need to be done as early as possible in the course of the disease, since the beginning of the process is characterized by only cytopenia of at least two cell lines. The continuing injury will lead to pancytopenia as a consequence of bone marrow necrosis. vi

7 SUMÁRIO Resumo... vi 1. Introdução Revisão de Literatura Hematopoiese Fisiopatologia da Aplasia Aplasia Pancitopênica Idiopática Mielonecrose Aplasia Induzida Por Doença Imunomediada Aplasia Induzida Por Toxicidade Aplasia Induzida Por Agentes Infecciosos Mielofibrose Conclusão Bibliografia...16 vii

8 UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO CENTRO DE PÓS-GRADUAÇÃO CURSO DE PATOLOGIA CLÍNICA ANIMAL ANEMIA PANCITOPÊNICA EM CÃES E GATOS Aluna: Luciula Moreira Kfuri Coordenadora: Aline Moreiras Souza Orientador : Prof: Nayro Xavier de Alencar Rio de Janeiro Abr viii

9 1.INTRODUÇÃO Aplasia pancitopênica, também conhecida como anemia aplásica, é definida por uma deficiência na produção de células hematopoiéticas, resultando em uma medula hipocelular que é substituída por gordura. Ou seja, é caracterizada por uma redução ou ausência das células eritróides, granulocíticas e megacariocíticas (HARVEY,2001,p.125), que resulta em anemia, leucopenia e trombocitopenia, concomitantemente. Segundo Jain (1993,p.215), quando ocorre uma bicitopenia (depressão de dois elementos sanguíneos) no sangue periférico, a pancitopenia pode ocorrer. Devido a meia-vida curta dos neutrófilos e das plaquetas, comparadas as dos eritrócitos, a leucopenia, assim como a trombocitopenia, são manifestações de aplasia de medula que primeiramente aparecem (WEISS,2003,p.1327). As características no sangue são anemia não-regenerativa, com baixa ou inexistente reticulocitose, leucopenia e trombocitopenia. Aplasia medular tem sido descrita em várias espécies, incluindo cães, gatos e humanos (BRUNNING 1989, DORNSIFE et al., 1989, WEISS 2000,citado ix

10 ,WEISS,2005,p.203). Nas aplasias pancitopênicas, comumente são encontradas células do estroma ( adipócitos, células reticulares, células endoteliais e macrófagos), plasmócitos e alguns linfócitos e os macrófagos se encontram com grande quantidade de hemosiderina, devido ao estoque de ferro não utilizado pela produção de eritrócitos (HARVEY, 2001,p.12). Suas causas são incertas em todas as espécies e bem variadas (MIURA et al., 1991, NISSEN,1991, WEISS 2005, op.cit. p.203). Estudos descritos anteriormente indicam uma supressão hematopoiética imuno-imediada (MIURA et al.,1991, ibid). Mais recentemente, uma superprodução de citocinas interferon-γ e fator de necrose tumoral-α tem sido descritas na aplasia humana (Verma et al., 2002, ibid). O exame da medula óssea, seja através da citologia por aspiração ou pela biopsia, é uma importante ferramenta para avaliação dos distúrbios hematológicos que ocorrem nos animais. Essa avaliação, feita juntamente com o histórico clínico,a anamnese do animal e com a avaliação do exame de sangue periférico (hemograma completo), pode nos levar a um diagnóstico, prognóstico e tratamento apropriados. Nesta revisão, dá-se enfoque a aplasia medular pancitôpenica, suas características, causas e possíveis tratamentos. O exame da medula por aspiração muitas vezes é dificultado pela baixa concentração de células, x

11 o diagnóstico final geralmente é realizado por biopsia, demonstrando a marcante hipocelularidade e a presença de gordura na medula (JAIN, 1993,p.8). Nos cães e gatos a aplasia tem sido associada a doenças imunomediadas, agentes infecciosos, toxicidade por medicamentos, insuficiência renal crônica, neoplasias e mielonecrose. A mielofibrose, apesar de não ser considerada por muitos autores como uma das causas de aplasia de medula, será considerada nesta revisão porque,mesmo não sendo uma causa primária, a mielofibrose leva a uma aplasia medular secundariamente. 2. REVISÃO DE LITERATURA 2.1. Hematopoiese A hematopoiese ou hemopoiese é a produção dos elementos celulares do tecido sanguíneo. A atividade hematopoiética gera mais de nove tipos celulares diferentes, divididos em: linhagem linfóide (linfócitos T e B, células NK (natural killer) e células dendríticas linfóides); e linhagem mielóide (macrófagos, eosinófilos, xi

12 neutrófilos, mastócitos, eritrócitos, etc.), a partir de uma entidade celular denominada célula-tronco hematopoiética ou HSC (hematopoietic stem cell) (WEISSMAN & ANDERSON et al., 2001,p.201). A hematopoiese começa na vida intra-uterina, no saco vitelíneo, e durante a formação do feto, o fígado e baço também participam. Somente após o nascimento é que a medula óssea assume o sitio definitivo da hematopoiese, com exceção da linfopoiese que também ocorre no timo, baço e linfonodos. Em um animal normal, o número de eritrócitos, leucócitos e plaquetas se mantém em equilíbrio constante. Quando há um distúrbio que cause uma hemorragia, ou uma inflamação, por exemplo, o centro hematopoietico é estimulado a produzir as células necessárias. Este mecanismo funciona graças a um mecanismo de feedback, que responde a um decréscimo da população de células. A medula óssea contém um pequeno número de células-tronco primitivas, que respondem a essa demanda. Elas se diferenciam em células progenitoras, que se multiplicam e amadurecem formando as células que requerem expansão. Estas são chamadas de células pluripotenciais, também conhecidas como CFU. As CFU são células heterogêneas, capazes de se auto-regenerar e de se diferenciar em vários tipos de células progenitoras (JAIN,1993,p.73). Estas, se diferenciam em células progenitoras mieloides e células progenitoras linfóides, que também se diferenciam xii

13 em várias unidades formadoras de colônias (CFU), até formarem as células sanguineas. Figura Fisiopatogenia Da Aplasia Fonte: Google imunologia.ufp.pt/imuno-cfa/teórica/to9-visão integrada.ppt xiii

14 Vários fatores regulam a hematopoiese, estes incluem o microambiente hematopoietico (HM) e fatores humorais. O HM é um sistema de malhas composto por células do estroma, matriz extracelular, glicoproteínas (fatores de crescimento) e células acessórias ( linfócitos T e B e células NK). Os fatores humorais consistem nas poietinas (ex. eritropoietina), nos fatores estimulantes de colônias(fec) e nas interleucinas. Qualquer falha em uma das etapas da hemopoiese, pode levar a um defeito na produção e na diferenciação, levando a uma mieodisplasia ou mesmo a uma aplasia pancitopênica. 2.2 Fisiopatogenia da Aplasia Os mecanismos que causam a aplasia pancitopênica incluem a destruição das células- tronco e das células progenitoras; mutações que resultam no decréscimo da proliferação das células-tronco; distúrbios do HM, incluindo anormalidades com as citocinas e distúrbios no estroma( WEISS,op.cit.p.1327). xiv

15 Independente da causa, a aplasia pancitopênica pode ser dividida na forma aguda e na forma crônica. A forma aguda está freqüentemente associada com a destruição das células progenitoras e das células proliferativas da medula. Os exames laboratoriais incluem leucopenia e trombocitopenia. A anemia usualmente é suave ou inexistente, devido a meia vida longa das hemácias. Assim que a lesão medular é retirada, as células voltam a crescer e a se desenvolver. A aplasia pancitopênica crônica ocorre devido a lesões nas células tronco hematopoiéticas, e é caracterizada por neutropenia, trombocitopenia, e moderada à severa anemia. A repopulação da medula é incerta, depende do grau de lesão ocorrido com as célulastronco.(feldman et al,2000,,op.cit.p.213) A destruição das células-tronco/progenitoras, está ligada muitas vezes a agentes infecciosos (Felv, Parvovírus, Ehrlichia sp.), drogas, toxinas e radiação. Alguns tipos de infecções e radiações causam rápida destruição das células precursoras da medula óssea. Parvovírus em cães ou gatos causam aplasia pancitopênica aguda devido a destruição direta das células progenitoras e proliferativas dentro da medula. A lesão na medula também pode ser resultado da endotoxemia ou septicemia. Parece que as endotoxinas atuam diretamente nas células hematopoiéticas. A medula óssea fica caracterizada pela necrose e pelo crescente número de macrófagos fagocitando. Na infecção causada pelo vírus da xv

16 Felv ocorre, freqüentemente, supressão seletiva da eritropoiese e trombopoiese, mas pode causar aplasia pancitopênica. A medula óssea canina é altamente susceptível a supressão induzida por estrógenos, seja ele endógeno ou exógeno. Quando esses estrógenos estão em altas doses nos cães, áreas de necroses são observadas na medula, mas seu maior efeito é na supressão das células-tronco. Drogas e radiações atingem mais as células proliferativas da medula. Devido ao fato das células tronco não terem alto poder mitótico, parece que elas, são relativamente mais resistentes a esse tipo de injúria medular. Geralmente após o descontinuamento do tratamento, as células começam a se recuperar. Drogas com alto poder mielossupressivo incluem, ciclofosfamida, doxirrubicina e vincristina..(feldman et al,2000,,op.cit.p.213) Aplasia Pancitopênica Idiopática Em humanos é responsável por 40 a 90% dos casos de aplasia pancitopênica.células-mediadoras de citotoxicidade, defeitos no estroma, superprodução de citocinas inibidoras da hemopoiese, deficiência nas células-tronco e xvi

17 mutação genética, têm sido as prováveis causas da aplasia em humanos WEISS,op.cit.p.214). Linfócitos T citotóxicos têm sido associados a anemia aplásica, mas segundo Weiss(,op.cit.p.1328), estes podem surgir após repetidas transfusões. Estas células podem suprimir a hematopoiese através da liberação de citocinas interferonγ e fator de necrose tumoral-α e estas induzem a apoptose. O diagnóstico é feito através de um completo histórico, onde se descartam todas as possibilidades de agentes infecciosos, exposições a drogas ou qualquer outro agente que possa levar a uma aplasia de medula. O tratamento é de suporte, com antibióticos, drogas imunosupressoras, assim como transfusões. Em humanos, estudos têm utilizado GM-CSF, IL-3, resultando em aumento das células no sangue, mas estes fatores provavelmente estimulam resíduos hematopoiéticos existentes, mas não melhoram o defeito hematopoiético.(weiss,2003,p.1331) O melhor tratamento têm sido o transplante de medula óssea, em humanos, mas em veterinária, doadores compatíveis têm sido um problema (ibid,p.1332). xvii

18 2.2.2 Mielonecrose Há duas formas de morte celular, a necrose e a apoptose (morte fisiológica). Na necrose, a célula morre pela inabilidade da mitocôndria de gerar energia na forma de ATP, ocorrendo assim uma degeneração da célula. (HARVEY,op.cit,p.128) Os mecanismos da mielonecrose não estão claramente elucidados, sugere-se que a necrose possa ser causada por danos diretos as células hematopoieticas ou pela isquemia da microcirculação medular. As lesões iniciais demonstram máculas de células hematopoieticas de celularidade indistinta. Com o decorrer da doença estas áreas de necrose se tornam hipocelulares e a região começa a ser substituída por fragmentos de tecido granular eosinofílico (ibid,p.129.). Este tecido,depois, começa a ser fagocitado por macrófagos. No aspirado esta é a principal característica, um número aumentado de macrófagos fagocitando estes fragmentos de células. Este processo pode levar posteriormente a uma mielofibrose, que será discutido mais a frente. Knupp et al., citado por Shimoda et al.(2000,p.115), demonstrou que a concentração de fatores de necrose tumoral (TNF) em pacientes com câncer, com xviii

19 mielonecrose, eram mais elevadas que os pacientes com câncer, sem mielonecrose. Sugerindo-se assim que os TNF possam estar envolvidos com a mielonecrose. As causas são, septicemia,e/ou endotoxemia; neoplasia; toxicidade por drogas; estrógenos; agentes infecciosos; anemia imunomediada e lúpus eritematoso sistêmico (WEISS,2006,p.215). O prognóstico vai depender do grau da lesão, pois o local da necrose não se regenera. O tratamento depende da doença desencadeadora Aplasia Induzida por Doença Imunomediada A aplasia que ocorre por doença imunomediada, é de difícil diagnóstico, devido ao uso de glicocorticoides que inibem a doença. Geralmente as células eritroides são as mais afetadas, mas as células mielóides também podem ser afetadas (WEISS 2003,p.1331). A doença imunomediada pode ser congênita ou induzida por agentes infecciosos ou por agentes tóxicos. Nesta seção daremos enfoque ao lúpus eritematoso sistêmico (LES). xix

20 O LES é tipicamente uma doença imunomediada multissistêmica crônica, na qual os anticorpos estão dirigidos contra uma variedade de tecidos e/ou componentes tissulares (NELSON & COUTO, 1994,p.715). Sua etiologia não é conhecida, mas além de ser congênita, ela também pode ser induzida por agentes infecciosos. Os achados hematológicos mostram uma pancitopenia. O exame da medula mostra que os precursores hematopoiéticos estão presente, mas em número reduzido e há um aumento no número de macrófagos, fagocitando eritrócitos maduros e fragmentos de células ( FELCHE et al,1996,p.742). Plasmócitos também são encontrados em número aumentado. Na verdade o LES não atinge diretamente as células tronco e/ou as células precursoras, mas faz com haja uma necrose na medula (mielonecrose). O prognóstico vai depender do tempo de evolução da doença e o grau de necrose da medula. Geralmente usa-se prednisona em dose imunosupressiva ou mesmo azatioprina ( Imuran ) Aplasia Induzida Por Toxicidade xx

21 Muitas drogas têm sido relacionadas as alterações hematológicas em cães (WEISS, 2002,p.213). A medula óssea é altamente susceptível a drogas como o estrógeno, a ciclofosfamida, azatioprina, doxirrubicina, vincristina, sulfadiazina, cefalosporinas, albendazol, captopril, fenotiazina, griseofulvina, cloranfenicol, antinflamatórios não-esteroidais, entre outras. A mais freqüente ocorrência de aplasia induzida por toxinas, é a que ocorre devido ao estrógeno, principalmente o endógeno, causado pelos tumores testiculares. Os três tumores testiculares que ocorrem com mais freqüência em cães são o tumor de células de Sertoli (Sertolioma), seminiomas e tumores de células interticiais e se desenvolvem com a mesma freqüência, principalmente em cães criptorquidas ou com hérnia inguinal. Os sertoliomas secretam estrógeno e podem causar a síndrome da feminilização em cães machos devido ao hiperestrogenismo. Cães com seminiomas e tumores de células interticiais também têm sido relatados, mas com menor freqüência (MORGAN 1982, SUESS et al., 1992,citados por SANPERA et al.,2002, p.365). A mielosupressão atribuída ao estrógeno, seja ele endógeno ou exógeno, inicialmente demonstra uma hiperplasia granulocítica transitória e uma redução nos elementos megacariocíticos e eritróides que corresponde no sangue a uma leucocitose neutrofílica, trombocitopenia e anemia. Três semanas após o início xxi

22 do hiperestrogenismo, todas as linhagens de células hematopoiéticas estão suprimidas (SUESS et al.,1992.p.1347).). O mecanismo da mielosupressão pelo estrógeno ainda não está bem compreendido, mas tem sido relacionado com alterações e interferências na diferenciação das células tronco (SANPERA,op.cit.p.369, ibid p.1347), na alteração no uso de ferro pelos precursores eritrocitários e pela possibilidade de inibição da produção de fatores estimulantes eritrocitários ( FELDMAN & NELSON, 1987 citado por SANPERA et al., op.cit.p.366). O prognóstico é grave, sua reversão depende do diagnóstico precoce e o tratamento é de suporte. Antinflamatórios não esteroidais, como o fenilbutazona, também possuem prognóstico reservado quando usados por longos períodos. Eles causam lesões nas células-tronco, mas usados por períodos menores, podem causar danos reversíveis após o descontinuamento do tratamento ( FELDMAN et al,op.cit.p.213). Quimioterápicos são tóxicos para as células progenitoras e para as células proliferativas da medula. Devido ao fato das células-tronco não terem alto poder mitótico, elas usualmente parecem ser poupadas. Por essa razão o quadro é reversível após decontinuamento da drogas(ibid,p.214). Albendazol usado em altas doses, foi descrito por Stokol et al. (1997,p.1755), como a causa de aplasia pancitopênica em cães e gatos, tendo xxii

23 acometido as células hematopoiéticas precursoras. Outras drogas como febendazol, sulfadiazina-trimetropim, griseofulvina, metronidazol e captopril, têm sido relacionadas a aplasia medular em gatos, assim como em cães. O prognóstico geralmente é favorável após descontinuamento do tratamento Aplasia Induzida Por Agentes Infecciosos As causas de aplasia pancitipênica incluem parvovírus, vírus da leucemia felina (FELV), vírus da imuno-deficiência felina (FIV), ehrliquiose septicemia bacteriana e endotoxemia(feldman et al, 2000, p.216). A infecção por parvovírus pode causar hipoplasia eritróide, assim como hipoplasia mielóide, mas trombocitopenia é rara ou ausente. Parvovírus pode causar anemia aplásica, devido a lesões nas células precursoras da medula, ocorrida secundariamente através da endotoxemia ou septicemia provocada pelo vírus. Há presença de um grande número de macrófagos e de eritrofagocitose, assim como há um grande número de plasmócitos e linfócitos reativos, caracterizando assim uma mielonecrose(boosinger et al, 1982,p.558). xxiii

24 A leucemia felina está associada com inúmeras anormalidades hematológicas, incluindo proliferação e depressão da medula. Fatores de necrose tumoral têm sido associados a hipoplasia eritróide causadas pela Felv (SHIMODA ET AL.,op.cit.p.115), sugerindo-se que os TNF possam estar envolvidos com a supressão da medula óssea, causando a mielonecrose. Lester et al.,(1981,p.471) sugerem que a neutropenia, anemia e trombocitopenia ocorrem quando ocorre o contato inicial do vírus com a medula, causando uma imunosupressão no gatos. A ehrlichiose nos cães e gatos pode causar anemia pancitopênica, nas formas crônicas da doença, onde já há supressão das células precursoras na medula. Na forma aguda a medula se encontra hipercelular, sugerindo que as citopenias são decorrentes da destruição das células no sangue periférico. Sendo assim a anemia aplásica causada pelos agentes infecciosos, geralmente ocorre devido a mielonecrose que estes provocam. O prognóstico também varia de acordo com a doença e do grau de lesão medular Mielofibrose xxiv

25 A mielofibrose é decorrente de uma resposta proliferativa de fibroblastos na medula óssea e deposição de colágeno na cavidade da medula (HOFF ET AL.1991, p.357). Pode ser classificada como primária e secundária. A mielofibrose primária é decorrente de um distúrbio mieloproliferativo nas célulastronco pluripotenciais nos humanos. Tem como características, células eritróides nucleadas e granulócitos imaturos na circulação, hematopoiese extramedular e mielofibrose. Este tipo de mielofibrose não tem sido descrita nos cães (REAGAN, 1993,p.164). A mielofibrose secundária é decorrente da seqüela de uma lesão medular, causada por necrose, danos vasculares, inflamação e neoplasias(ibid). A mielofibrose tem sido documentada em animais com necrose medular, distúbios mieloproliferativos, distúrbios linfoproliferativos, neoplasias não originadas na medula, e cães com deficiência de piruvato-kinase, (HARVEY, op.cit.p.128), anemia hemolítca crônica e causas inespecíficas Acredita-se que esses distúrbios, diretos ou indiretos, leve a produção dos fatores de crescimento dos fibroblastos. A hipótese que é mais aceita, é a de que fatores de crescimento derivados dos megacariócitos ou das plaquetas, estimulem o aumento de fibroblastos e a produção de colágeno. Na mielofibrose, os megacarioblastos estão presentes em grande número (HOFF et al.,op.cit.p.357). xxv

26 O tratamento é de suporte e vai depender do estado em que o animal se encontra, antibióticos, transfusões, vitamina B-12, anabolizantes esteróides, corticosteróides(ibid,p.358) O prognóstico depende do grau da lesão medular, quanto mais cedo for diagnosticado, mais chances terá o animal. Estágios da doença muitos avançados, tem um prognóstico reservado, pois a área atingida não se recupera mais. 3. CONCLUSÃO A anemia pancitopênica pode ser evitada,na maioria das vezes, se for rapidamente diagnosticada, através do exame de medula óssea, quando for observado algum tipo de citopenia no sangue periférico, sem diagnóstico conclusivo. Todas as causas relatadas, levam, em geral, a uma destruição das células progenitoras e proliferativas, e geralmente atigem até duas linhagens no início da doença, podendo levar a uma pancitopenia, graças a uma lesão medular causada pela necrose celular (mielonecrose). Conclui-se que a mielonecrose, é a consequência direta, de praticamente todas as doenças aqui relatadas, sendo a principal causadora de xxvi

27 aplasia pancitopênica e que o tratamento depende da doença desencadeadora e do diagnóstico precoce, antes que grandes áreas de fibrose se instalem. 4.BIBLIOGRAFIA AMMANN,V.J. et al. Pancytopenia associated with bone marrow aplasi in a Holstein heifer. Can Vet J. Montreal.v.37,p , Aug Disponível em:<. Acesso em 15 de jan BOOSSINGER.T.R. et al. Bone marrow alterations associated with canine parvoviral enteritis. In:- Vet. Pathology p xxvii

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32 FIG.1 REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA PRODUÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS Fonte: Google, imunologia.ufp.pt/imuno_cfa/teorica/t09-visaointegrada.ppt xxxii