REVISÃO RESUMIDA MIELOMA MÚLTIPLO INTERNATIONAL MYELOMA FOUNDATION. Câncer da Medula Óssea DO MIELOMA E DAS OPÇÕES DE TRATAMENTO

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1 INTERNATIONAL MYELOMA FOUNDATION REVISÃO RESUMIDA DO MIELOMA E DAS OPÇÕES DE TRATAMENTO MIELOMA MÚLTIPLO Câncer da Medula Óssea EDIÇÃO DE 2003 PREPARADA PELO DR. BRIAN G. M. DURIE International Myeloma Foundation Riverside Drive, Suite 206 North Hollywood, CA EUA Hotline (EUA e Canadá): (800) 452-CURE Tel.: (818) Fax: (818) Website: A IMF dedica-se à melhora da qualidade de vida dos pacientes com mieloma trabalhando em busca da prevenção e da cura da doença.

2 ÍNDICE INTRODUÇÃO 1 O QUE É MIELOMA? 1 PRODUÇÃO DE PROTEÍNA MONOCLONAL PELAS CÉLULAS DO MIELOMA 2 HISTÓRICO COMENTADO 4 EPIDEMIOLOGIA 6 FISIOPATOLOGIA 7 DOENÇA ÓSSEA 7 ANEMIA 8 DISFUNÇÃO RENAL 8 DISFUNÇÃO DE OUTROS ÓRGÃOS 9 TIPOS DE MIELOMA 10 SINTOMAS CLÍNICOS 11 ESTADIAMENTO E FATORES PROGNÓSTICOS 11 DEFINIÇÃO DE RESPOSTA CLÍNICA 12 TRATAMENTO 14 Quimioterapia 15 Terapia com Altas Doses e Transplante 18 Radiação 19 Terapia de Manutenção 20 Terapia de suporte 21 Controle da Doença Refratária ou Resistente a Medicamentos 22 Tratamentos Novos e em Estudo 23 REFERÊNCIAS 25

3 INTRODUÇÃO Esta Revisão Resumida do Mieloma e das Opções de Tratamento, preparada pela IMF, traz um resumo da história do mieloma e uma discussão da fisiopatologia, das características clínicas e das opções de tratamento. Foi escrito principalmente para profissionais de saúde que tratam de pacientes com mieloma, mas talvez não de forma rotineira. O enfoque é prático, fundamentado nos avanços de pesquisa mais recentes nessa área. Esperamos que as informações sejam úteis para médicos e pacientes. O QUE É MIELOMA? O mieloma múltiplo (sinônimo de mieloma e mieloma de células plasmáticas) é uma doença maligna das células plasmáticas da medula óssea. É, portanto, uma neoplasia maligna hematológica muito parecida com a leucemia. As células plasmáticas malignas (vide Figura 1), também conhecidas como células do mieloma, acumulam-se na medula óssea e apenas raramente entram na corrente sangüínea como ocorre em uma leucemia verdadeira. As principais características do mieloma resultam desse acúmulo progressivo de células do mieloma na medula, que provoca: Comprometimento da função da medula óssea normal, que costuma ser refletido pela presença de anemia. Dano aos ossos adjacentes. Liberação da proteína monoclonal (Proteína M) pelo mieloma na corrente sangüínea. Supressão da função imunológica normal, refletida por níveis mais baixos de imunoglobulinas normais e maior susceptibilidade a infecções. As células do mieloma também podem crescer na forma de tumores localizados ou plasmocitomas. Esses plasmocitomas podem ser únicos ou múltiplos e podem ficar restritos à medula óssea e ao osso (medular) ou se desenvolver fora do osso em tecidos moles. Os plasmocitomas fora do osso são denominados extramedulares. Quando existem vários plasmocitomas dentro e fora do osso, a condição também é conhecida como mieloma múltiplo. FIGURA 1: CÉLULAS PLASMÁTICAS (DE MIELOMA) 1

4 PRODUÇÃO DE PROTEÍNA MONOCLONAL PELAS CÉLULAS DO MIELOMA A propriedade característica das células do mieloma é produzir e liberar (ou secretar) proteína monoclonal no sangue e/ou na urina. A proteína monoclonal também é chamada de proteína M, proteína do mieloma, paraproteína ou pico monoclonal. A denominação pico para a proteína monoclonal é devido à forma como aparece na eletroforese protéica, uma técnica laboratorial usada para separar e identificar proteínas (vide Figura 2). FIGURA 2: PICO MONOCLONAL A proteína monoclonal é uma imunoglobulina ou um componente/fragmento de uma imunoglobulina. A Figura 3 ilustra a estrutura de uma molécula de imunoglobulina normal. Nas células do mieloma, houve uma ou mais mutações nos genes responsáveis pela produção de imunoglobulinas. Portanto, a seqüência de aminoácidos e a estrutura das proteínas do mieloma são anormais. Caracteristicamente, ocorre perda da função normal da imunoglobulina como anticorpo e a estrutura tridimensional da molécula torna-se anormal. Essa alteração de função e estrutura tem várias conseqüências: Como a imunoglobulina monoclonal não desempenha mais sua função de anticorpo, há aumento da produção em virtude da síntese desregulada. As moléculas monoclonais anormais podem se aderir umas às outras e/ou aos tecidos, tais como células sangüíneas, parede dos vasos sangüíneos e outros componentes do sangue. Com isso, a circulação e o fluxo do sangue diminuem, causando a síndrome da hiperviscosidade, que será discutida a seguir. Aproximadamente 30% do tempo, a produção de cadeias leves é maior do que a necessária para combinação com as cadeias pesadas e formação de uma molécula inteira de imunoglobulina. Essas cadeias leves em excesso são as proteínas de Bence Jones (vide Histórico). As proteínas de Bence Jones livres têm peso molecular de Daltons e são pequenas o suficiente para passarem livremente para a urina, resultando em um nível elevado de proteínas urinárias em 24 horas que gera o pico monoclonal de Bence Jones. As proteínas de Bence Jones livres também podem se aderir umas às outras e/ou a outros tecidos (da mesma forma que a imunoglobulina inteira). Nesse caso, o resultado final é: 1. Amiloidose - Doença em que ocorre ligação cruzada das cadeias leves de Bence Jones de forma β-pregueada altamente simétrica e deposição dessas cadeias no tecido adjacente ao osso, como, por exemplo, no rim, nos nervos e no tecido cardíaco, ou 2. Doença da Deposição de Cadeias Leves - As cadeias leves depositam-se de forma mais desordenada, mas mais especificamente nos vasos sangüíneos de pequeno calibre dos olhos e dos rins. As proteínas monoclonais anormais também podem apresentar muitas outras propriedades, entre elas: Ligação a fatores de coagulação sangüínea normais, acarretando aumento da tendência a sangramento ou da coagulação sangüínea ou flebite. Ligação a substâncias químicas ou hormônios circulantes, resultando em uma variedade de disfunções endócrinas ou metabólicas. 2

5 FIGURA 3: ESTRUTURA DA MOLÉCULA DE IMUNOGLOBULINA Região variável Região constante Cadeia leve Cadeia pesada Ligação ao antígeno Fab Região da dobradiça Ligações de dissulfeto intercadeias Mediação da atividade biológica Fc Região de ligação ao complemento Ligação ao receptor Fc Mesmo na ausência de disfunções orgânicas, os resultados dos exames de sangue de rotina podem estar muito alterados em decorrência da hiperviscosidade das amostras de sangue com mieloma nos equipamentos de análise bioquímica automáticos e/ou da interferência em reações químicas necessárias para os exames de rotina. 10 ASSINTOMÁTICA FIGURA 4: FASES DA DOENÇA SINTOMÁTICA Proteínas M g/l 5 2 GMSI ou MIELOMA SMOLDERING MIELOMA ATIVO Terapia RECIDIVA PLATÔ REMISSÃO RECIDIVA REFRATÁRIA Tempo 3

6 HISTÓRICO Como o Dr. Henry Bence Jones foi o primeiro a descobrir a proteína estranha (que hoje recebe o seu nome) na urina de um paciente com uma condição que se comprovou ser mieloma, é conveniente começar a revisão do histórico da doença a partir de suas observações. O que chamou a atenção do Dr. Bence Jones foi a presença de um sedimento na urina que se dissolvia ao ser aquecido, mas precipitava novamente ao ser resfriado. A seguir, um breve resumo comentado dos avanços na pesquisa e no tratamento de mieloma múltiplo e doenças relacionadas Primeiras descrições de casos de mieloma denominado mollities e fragilitas ossium (ossos moles e frágeis). O primeiro paciente, Thomas Alexander McBean, foi diagnosticado em 1845 pelo Dr. William Macintyre, um especialista da Harley Street em Londres. O problema urinário incomum por ele descoberto foi minuciosamente investigado pelo Dr. Henry Bence Jones, que publicou suas observações em Em 1846, o cirurgião John Dalrymple relatou que havia observado que os ossos que apresentavam a doença continham células que, posteriormente, foram identificadas como sendo células do plasma. O Dr. Macintyre publicou um relato detalhado desse caso de mieloma de Bence Jones em Há relato de que o Dr. Samuel Solly publicou um caso de mieloma (Sarah Newbury) em Rustizky introduziu o termo mieloma múltiplo para designar a presença de múltiplas lesões com células plasmáticas no osso Otto Kahler publicou uma descrição clínica detalhada de mieloma múltiplo, doença de Kahler Primeira descrição microscópica precisa das células plasmáticas por Ramon y Cajal Wright descobriu que as células do mieloma múltiplo são células plasmáticas Weber observou que a doença óssea do mieloma (lesões líticas) aparece na radiografia Weber sugeriu que as células plasmáticas na medula óssea, de fato, causavam a destruição óssea secundária ao mieloma. Década de 30 O diagnóstico de rotina do mieloma era difícil até os anos 30, quando aspirados de medula óssea foram usados pela primeira vez em escala maior. O desenvolvimento da ultracentrifugação e da eletroforese de proteína sérica/urinária melhorou a investigação e o diagnóstico Introdução da imunoeletroforese, o que permitiu a identificação precisa das proteínas monoclonais do mieloma. (A imunofixação foi introduzida como um método mais sensível.) 1956 Korngold e Lipari observaram que as proteínas de Bence Jones (BJ) estão relacionadas a gamaglobulina sérica normal e proteínas séricas anormais. Em homenagem a eles, as proteínas de Bence Jones são denominadas Kappa (κ) e Lambda (λ) Descoberta da sarcolisina na União Soviética. A partir dela, o melfalano (Alkeran) foi obtido. Pela primeira vez, foi possível tratar a doença Waldenstrom enfatizou a importância da diferenciação entre gamopatias monoclonais e policlonais. Associou as proteínas monoclonais IgM à macroglobulinemia, como uma entidade diferente do mieloma. 4

7 1962 Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com melfalano (Alkeran ) por Bergsagel Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com ciclofosfamida (Cytoxan ) por Korst. Comprovou-se que os resultados com a ciclofosfamida eram semelhantes aos obtidos com o melfalano O melfalano combinado à prednisona, de acordo com Alexanian, proporciona melhores resultados do que o melfalano sozinho Introdução do sistema de estadiamento de Durie/Salmon para mieloma. Os pacientes são classificados para avaliar os benefícios da quimioterapia em diferentes estádios da doença (I, II, III, A ou B) Várias combinações de agentes quimioterápicos foram tentadas, inclusive os esquemas M2 (VBMCP), VMCP-VBAP e ABCM, com alguns indícios de superioridade em relação ao MP. Entretanto, em 1992, a metanálise comparativa (Gregory) apresentou resultados equivalentes para todas as combinações Introdução do índice de marcação (análise da fração de crescimento) como teste para mieloma e doenças relacionadas. Identificação da fase de platô ou remissão estável do mieloma. Trata-se do período em que a fração de crescimento (IM%) das células plasmáticas residuais na medula óssea é igual a zero % Transplantes entre gêmeos realizados por Fefer e Osserman como tratamento para mieloma β-2 microglobulina sérica usada pela primeira vez como teste prognóstico (Bataille e Durie) Barlogie e Alexanian introduziram a quimioterapia VAD Primeiros relatos de transplantes alogênicos em mieloma múltiplo por vários investigadores Grande número de estudos que avaliaram a terapia com altas doses e resgate com célulastronco ou medula óssea autóloga por vários investigadores. Introdução dos procedimentos de transplante único (McElwain) e duplo (Barlogie) Primeiro, e até aquela época o único, estudo randomizado que indicava possível benefício da terapia com altas doses e suporte de transplante de medula óssea versus quimioterapia padrão (Attal). Não foi realizada nenhuma metanálise nem outros estudos comparativos de porte maior. O estudo randomizado de Aredia versus placebo indica redução dos problemas ósseos ( eventos relacionados ao esqueleto ) Evidências de que os vírus poderiam estar envolvidos no desencadeamento do mieloma. Mieloma é mais comum em pacientes com HIV e Hepatite C. O vírus do herpes (HHV-8) foi encontrado nas células dendríticas da medula óssea. Foi encontrado RNA no sangue que apresentava especificidade pelo vírus SV40 que causa câncer em macacos Pesquisa continuada sobre o papel da quimioterapia com altas doses e transplante autólogo e alogênico. Ainda permanece incerta a magnitude do benefício e a(s) população(ões) de pacientes que provavelmente serão beneficiados. Demonstrou-se que o transplante realizado como parte da terapia inicial (indução) produz resultados semelhantes aos do transplante realizado na primeira recidiva. Deleções do cromossomo 13 foram consideradas um fator prognóstico inadequado para transplante e outras terapias. Novo estudo confirma novamente que a prednisona é uma terapia de manutenção útil 5

8 que prolonga o tempo de remissão. Também se demonstrou mais uma vez que o interferon alfa apresenta certo benefício no prolongamento da remissão Demonstrou-se que a talidomida é uma terapia antimieloma eficaz em pacientes com doença recidivante/refratária. Introdução do transplante mini-alogênico como método menos tóxico para obtenção do efeito enxerto vs. mieloma. Estudo francês randomizado mostra a inexistência de benefício adicional do transplante autólogo duplo em comparação ao único. O seguimento por tempo mais prolongado mostra que o tratamento com Aredia por 2 anos é útil. Introdução de hólmio como forma de radiação óssea direcionada, numa tentativa de melhorar as remissões completas com o transplante autólogo Pela primeira vez, existem várias abordagens novas promissoras para o tratamento do mieloma. Novas terapias começam a ser testadas em estudos clínicos, incluindo análogos da talidomida (p. ex., IMiD 501), análogos da adriamicina de longa duração (p. ex., Doxil), trióxido de arsênico (ATO), agentes antiangiogênicos (p. ex., um inibidor da tirosino-quinase VEGF), agentes bloqueadores da adesão celular, betatina e inibidores do proteassoma (p. ex., PS-341) Proposta de novo sistema de classificação para mieloma e doenças relacionadas (vide Tabela 1). Proposta de novos sistemas de estadiamento ou fator prognóstico: SWOG (South Western Oncology Group) usa a separação em 3 grupos com base nos níveis séricos de β2-microglobulina e albumina. IFM (Grupo de Estudo Francês) usa a separação em 3 grupos com base no nível sérico de β2-microglobulina e na presença/ausência de anormalidades no cromossomo 13 por análise de FISH Evidências de eficácia dos agentes novos em estudos clínicos, incluindo o PS-341 (Fase II, Millennium) e o IMiD 501 (Fase I, Celgene). Talidomida combinada à dexametasona como terapia de primeira linha para mieloma com taxa de resposta de aproximadamente 70%. MRC no Reino Unido para relatar resultados do auto-transplante Estão sendo aguardados resultados do estudo de grande porte de transplante intergrupos realizado nos EUA, que compara a quimioterapia convencional ao transplante. EPIDEMIOLOGIA A incidência de mieloma nos EUA é de 3-4/ , o que representa aproximadamente 1% de todos os tipos de câncer. Ocorrem cerca de novos casos de mieloma nos EUA a cada ano. O mieloma é mais comum em negros do que em brancos (p. ex., em Los Angeles, a incidência entre homens é de 9,8/ negros versus 4,3/ brancos). A incidência varia de país para país, sendo < 1/ na China e cerca de 4/ na maioria dos países industrializados ocidentais. A proporção entre homens e mulheres é de 3:2. A incidência aumenta com a idade. As melhores técnicas de diagnóstico e a idade média mais avançada da população em geral podem explicar em parte a incidência crescente nas últimas décadas. A tendência ao aumento da freqüência de mieloma em pacientes com menos de 55 anos está relacionada a importantes fatores causadores ambientais nos últimos 60 anos. 6

9 TABELA 1 DEFINIÇÕES DE MIELOMA E GAMOPATIAS MONOCLONAIS RELACIONADAS NOME PADRÃO NOVO NOME PROPOSTO* DEFINIÇÃO GMSI Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado MIELOMA SMOLDERING ou INDOLENTE MIELOMA GMSI ou GM (Gamopatia Monoclonal) MIELOMA ASSINTOMÁTICO MIELOMA SINTOMÁTICO presença de proteína monoclonal ausência de estado de doença subjacente associado GMSI, mas com evidências de nível crescente do componente M e/ou doença óssea inicial assintomática presença de proteína monoclonal e comprometimento de tecido ou órgão relacionado ao mieloma (CTOR)** * Apresentado pelo Dr. Philip Greipp no 8 o Workshop Internacional de Mieloma em nome do Grupo de Estudo de Fator Prognóstico. ** Anemia (nível baixo de hemoglobina); doença óssea nova evidente na radiografia e/ou na cintilografia; insuficiência renal (creatinina sérica elevada); complicações importantes do mieloma (p. ex., problema diretamente decorrente da progressão do mieloma que requer intervenção médica). FISIOPATOLOGIA O crescimento descontrolado das células do mieloma tem muitas conseqüências, entre elas, destruição óssea, insuficiência da medula óssea, aumento do volume plasmático e da viscosidade, supressão da produção normal de imunoglobulina e insuficiência renal. No entanto, a doença pode permanecer assintomática por muitos anos, conforme mencionado na discussão sobre GMSI. Na fase sintomática, a queixa mais comum é dor óssea. O nível de proteína M sérica e/ou urinária está elevado e, caracteristicamente, em elevação no diagnóstico. Deve-se observar que a letra M é usada para Monoclonal, Mieloma, Imunoglobulina Monoclonal, Componente M (apesar de não serem totalmente idênticos, são usados de certa forma como sinônimos). O tratamento melhora a condição clínica de cerca de 75% dos pacientes. É importante enfatizar que podem ocorrer vários períodos de remissão e recidiva. O curso geral da doença está ilustrado na Figura 4. A Tabela 2 resume a fisiopatologia do mieloma de forma esquemática. DOENÇA ÓSSEA Desde o reconhecimento do mieloma pela primeira vez em 1844, a presença da proteína anormal foi relacionada à destruição óssea. Apenas muito recentemente, os mecanismos envolvidos foram determinados. A primeira pista foi a presença de células do mieloma e de um número elevado de osteoclastos nos sítios de 7

10 destruição óssea. A compreensão dos mecanismos evoluiu da observação de que as células do mieloma produzem fatores de ativação de osteoclastos (FAOs) para a caracterização das citocinas locais, como IL-1β, IL-6 e TNF-α e β, das quimiocinas como a MIP-α e dos processos de adesão entre células que envolvem a αv β3-integrina, todos importantes para o aumento da produção e da atividade dos osteoclastos. Mais recentemente, uma substância denominada ligante RANK (RANK L) foi identificada como um mediador fundamental para a ativação dos osteoclastos. Estão sendo realizados estudos para avaliar a eficácia clínica dos inibidores específicos do RANK L (RANK.Fc e osteoprotegrina [OPG]), que demonstraram ser promissores em exames laboratoriais e testes clínicos preliminares. Além da ativação dos osteoclastos, a outra característica importante da doença óssea do mieloma é a inibição dos osteoblastos. O acoplamento normal entre a função de osteoclastos e osteoblastos é responsável pelo reparo e remodelamento ósseos normais. Os mecanismos responsáveis pelo desacoplamento no mieloma estão sendo investigados. Uma nova observação importante é que as estatinas (isto é, Lipitor, Mevacor, Baycol, etc.), que são agentes hipocolesterolêmicos, podem intensificar a atividade dos osteoblastos e promover a cicatrização do osso. Já estão em andamento estudos para investigar os benefícios desses medicamentos sobre o mieloma. ANEMIA A anemia é uma característica típica do mieloma. Apesar de o simples deslocamento físico dos precursores de eritrócitos da medula ser indubitavelmente uma causa, a inibição específica da eritropoiese pela citocina do microambiente e os efeitos de adesão molecular são uma explicação mais funcional. O TNF-α foi identificado como um inibidor importante da eritropoiese; no entanto, o mieloma ativo resulta em uma interação complexa de fatores que pode causar não só anemia, mas também neutropenia e, freqüentemente, contagens plaquetárias elevadas relacionadas a níveis elevados de IL-6 na medula. Também pode ocorrer aumento de basófilos, eosinófilos e monócitos. A anemia aumenta o sucesso do tratamento do mieloma e isso pode ser intensificado pelo uso da eritropoetina recombinante (Epogen ou Procrit ). DISFUNÇÃO RENAL O comprometimento da função renal é uma complicação comum observada em pacientes com mieloma. Conforme mencionado anteriormente, as proteínas do mieloma provocam dano renal por meio de uma série de mecanismos, que vão do dano tubular por grande acúmulo de proteínas anormais a efeitos das proteínas do mieloma depositadas como amilóide, ou dano tubular seletivo que resulta nos efeitos metabólicos na Síndrome de Fanconi. A Síndrome de Fanconi é um defeito tubular renal seletivo com extravasamento de aminoácidos e fosfatos na urina que pode causar doença óssea metabólica. Níveis elevados de cálcio e/ou ácido úrico, infecção e efeitos tóxicos dos medicamentos, como antibióticos nefrotóxicos, antiinflamatórios não-esteroidais ou contrastes usados nos exames diagnósticos, podem comprometer ainda mais a função renal. A ingestão contínua de líquidos é particularmente importante para pacientes com mieloma, pois ajuda a prevenir os possíveis efeitos prejudiciais desses fatores diversos. 8

11 TABELA 2 ESQUEMA DA FISIOPATOLOGIA OBSERVAÇÕES NOS OSSOS Lesões osteolíticas solitárias ou múltiplas Osteoporose difusa (osteopenia) EFEITOS ASSOCIADOS DA DESTRUIÇÃO ÓSSEA Cálcio sérico elevado Hipercalciúria (aumento do cálcio na urina) Fraturas ósseas Diminuição da estatura (colapso vertebral) MIELOMA EXTRA-ESQUELÉTICO Envolvimento de tecido mole, mais freqüentemente na região da cabeça/pescoço (p. ex., nasofaringe); também no fígado, nos rins em outros sítios em tecidos moles SANGUE PERIFÉRICO Anemia Coagulação anormal Leucopenia Trombocitopenia Leucemia de células plasmáticas Linfócitos B monoclonais circulantes (precursores das células do mieloma) ALTERAÇÕES DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Hiperproteinemia (proteína elevada) Hipervolemia (expansão do volume) Imunoglobulinas monoclonais (IgG, IgD, IgA, IgM, IgD, cadeias leves) Diminuição do gap aniônico (nível baixo de sódio sérico) ß2-microglobulina sérica elevada Albumina sérica baixa Nível sérico elevado de IL-6 e proteína C reativa ANORMALIDADES RENAIS Proteinúria, cilindros sem leucócitos ou eritrócitos Disfunção tubular com acidose Uremia (insuficiência renal) Amiloidose DISFUNÇÃO DE OUTROS ÓRGÃOS As células do mieloma podem acumular-se na medula óssea e/ou em vários tecidos, causando uma grande diversidade de complicações possíveis. Efeitos Neurológicos em pacientes com mieloma, o tecido nervoso costuma ser comprometido tanto pelos efeitos diretos exercidos pelas proteínas do mieloma como anticorpos contra os nervos (p. ex., bainhas de mielina) como pela deposição de fibrilas amilóides nos nervos, prejudicando dessa forma a função. Esses efeitos resultam em neuropatias periféricas que devem ser diferenciadas de 9

12 outras causas de neuropatia, como, por exemplo, o diabetes mellitus. Devido à susceptibilidade a infecções, é bastante comum ocorrerem infecções virais no tecido nervoso, mais particularmente varicela zóster (cobreiro) e paralisia de Bell. Plasmocitomas podem causar compressão ou deslocamento dos nervos, da medula espinal ou até mesmo do tecido cerebral tanto nos ossos como nos tecidos moles. Esses efeitos de pressão normalmente representam uma emergência médica e requerem tratamento imediato com doses elevadas de corticosteróides e/ou radioterapia. Infecções a predisposição a infecções talvez seja a característica mais comum nos pacientes com mieloma, além da predominância de doença óssea. Os mecanismos ainda não são totalmente compreendidos. A presença de mieloma ativo na medula óssea resulta em inibição das funções imunológicas normais, inclusive da produção normal de anticorpos (manifestada pela hipogamaglobulinemia), comprometimento da função dos linfócitos T e função de monócitos/macrófagos ativada, porém anômala. Alguns estudos indicam que um fator proveniente dos macrófagos ativados intensifica a atividade do mieloma, mas em contrapartida inibe a função dos linfócitos T e a produção de imunoglobulinas normais. Os pacientes com mieloma são particularmente susceptíveis a infecções virais e infecções por bactérias encapsuladas como os pneumococos. Contudo, devido à neutropenia e aos efeitos da quimioterapia com altas doses, além dos efeitos locais dos cateteres implantáveis (p. ex., cateter de Hickman), os pacientes com mieloma submetidos a terapia podem apresentar uma ampla variedade de infecções bacterianas, fúngicas e oportunistas. TIPOS DE MIELOMA O tipo de proteína monoclonal produzida varia de paciente para paciente. A mais comum é a IgG e a mais rara é a IgE. A Tabela 3 mostra a porcentagem dos diferentes tipos de mieloma. Cada tipo está associado a padrões de doença ligeiramente diferentes. Por exemplo, o mieloma IgA costuma estar mais associado a doença fora do osso (doença extra-esquelética), e o mieloma IgD à leucemia de células plasmáticas e ao dano renal. TABELA 3 TIPOS DE PROTEÍNA MONOCLONAL (%) 1. SORO IgG IgA IgD IgE % < 0,01 Total 75% 2. Urina (apenas cadeias de Bence Jones ou leves) tipos κ e λ 11% 3. Duas ou mais paraproteínas monoclonais Apenas cadeias pesadas (G ou A) Ausência de paraproteína monoclonal < 1 < 1 1 2% 4. IgM (raramente mieloma, caracteristicamente associada à Macroglobulinemia de Waldenstrom) 12% Total 100% Fonte: Dados de pacientes com MM coletados e analisados por Pruzanski e Ogryzlo,

13 SINTOMAS CLÍNICOS Cerca de 70% dos pacientes com mieloma apresentam dor de intensidade variada, freqüentemente na região lombar ou nos arcos costais. A dor intensa repentina pode ser um sinal de fratura ou colapso de um corpo vertebral. Mal-estar geral e queixas indefinidas são freqüentes e é raro ocorrer perda de peso significativa. Tanto a neutropenia como a hipogamaglobulinemia aumentam a probabilidade de infecções. Embora a pneumonia pneumocócica seja a infecção clássica associada ao mieloma no diagnóstico, outras bactérias, como os estreptococos e os estafilococos, são freqüentemente isoladas hoje em dia. Também ocorrem herpes zóster e infecções por Haemophilus. A hipercalcemia, presente em 30% dos pacientes no diagnóstico, causa cansaço, sede e náusea. A precipitação dos sais de cálcio pode levar a uma piora da função renal. A hiperviscosidade, devido aos níveis elevados de proteína do mieloma, pode provocar problemas como hematoma, sangramento nasal, visão turva, cefaléia, sangramento gastrintestinal, sonolência e uma variedade de sintomas neurológicos isquêmicos causados pela redução do suprimento de sangue e oxigênio ao tecido nervoso. Ocorre hiperviscosidade em < 10% dos pacientes com mieloma. A hiperviscosidade está presente em cerca de 50% dos pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom (paraproteína IgM ou componente M). O aumento do sangramento é normalmente acentuado pela trombocitopenia, além da ligação das proteínas monoclonais a fatores de coagulação e/ou plaquetas. O envolvimento neurológico pode resultar em problemas específicos, dependendo da localização. Compressão da medula espinal, meningite e síndrome do túnel do carpo são problemas particularmente comuns. Embora os dois primeiros eventos sejam decorrentes da não-filtração ou da formação de tumor de células plasmáticas, a síndrome do túnel do carpo normalmente é causada pela deposição de substância amilóide. ESTADIAMENTO E FATORES PROGNÓSTICOS O prognóstico em mieloma é determinado pelo número e pelas propriedades específicas das células do mieloma em um determinado paciente. Essas propriedades específicas incluem taxa de crescimento (fração), taxa de produção de proteínas monoclonais e produção ou não-produção de várias citocinas e substâncias químicas que danificam ou comprometem significativamente outros tecidos, órgãos ou funções orgânicas. Em 1975, o sistema de estadiamento de Durie/Salmon foi desenvolvido (vide Tabela 4). Esse sistema reúne os principais parâmetros clínicos correlacionados à massa celular de mieloma medida (número total de células do mieloma no organismo). O sistema de estadiamento de Durie/Salmon continua a ser usado no mundo todo. Entretanto, vários grupos propuseram novos sistemas para estadiar e/ou classificar de modo mais preciso e simples os pacientes com mieloma em categorias prognósticas. Até hoje, nenhum outro sistema é aceito universalmente. No último ano, 2 sistemas novos foram propostos e estão em fase de discussão no momento. Em primeiro lugar, o grupo IFM da França propôs um sistema com base na β2-microglobulina e na análise cromossômica pela técnica de FISH. O nível sérico de β2-microglobulina (Sβ2M) antes do tratamento é o melhor fator prognóstico isolado para prever a sobrevida de pacientes com mieloma. Utilizando um valor limite de 2,5 mg/l, o grupo IFM reafirmou a utilidade do nível de Sβ2M. O grupo também pesquisou outro fator que poderia melhorar a diferenciação e estabelecer 3 grupos que variam entre favorável e desfavorável. A deleção ou uma anormalidade do cromossomo 13 observada na análise cromossômica pela técnica de hibridização in situ por fluorescência (FISH) mostrou ser o fator adicional mais útil ( 13). Portanto, propôs-se o uso desses 2 fatores para exame 11

14 prognóstico de rotina. No entanto, o grupo reconheceu que seria necessária uma alternativa no caso de falta de dados ou teste de 13. O fato é que, ao usar as informações costumeiramente disponíveis de idade, sexo e subtipo de proteína do mieloma, é possível chegar a uma diferenciação muito semelhante, quando combinadas a Sβ2M. Obviamente, o procedimento é mais simples e menos oneroso. A questão então passa a ser: Por que os pacientes com 13 apresentam uma evolução pior? Isso está sendo investigado por vários grupos. A outra questão discutida pelo SWOG é se existe algum outro fator isolado que possa ser acrescentado à Sβ2M como fator prognóstico. Os dados desse grupo confirmam os obtidos em meados da década de 80 que afirmam que a albumina sérica é um fator prognóstico muito bom e que poderia ser associada à Sβ2M para criar um sistema prognóstico muito simples e confiável. É muito importante a confirmação das observações anteriores pelo enorme banco de dados do SWOG, que inclui dados de acompanhamento da sobrevida a longo prazo. Portanto, existem 2 sistemas simples atualmente disponíveis para a classificação do prognóstico como uma base para a revisão das opções de tratamento possíveis e para orientar individualmente cada paciente com mieloma. DEFINIÇÃO DE RESPOSTA CLÍNICA Existem vários métodos para classificar a resposta ao tratamento (vide Tabela 6). Muitas variações dessa classificação estão sendo usadas. As melhoras no componente M também devem ser associadas a evidências de melhora clínica (diminuição da dor óssea, melhora da anemia, etc.). Com a possível exceção de Resposta Completa Verdadeira, é importante ter em mente que uma regressão percentual maior necessariamente não significa uma sobrevida melhor. Quando há doença residual, as características das células do mieloma resistentes a medicamentos que restarem irão determinar a evolução. A fração de células do mieloma resistentes depende principalmente do estádio ou da carga do tumor antes do tratamento. Os pacientes que respondem ao tratamento podem ser os com risco elevado a mais baixo até, idealmente, os que não apresentam mais nenhum sinal de MM ou atingiram fase de platô estável, mas apresentam doença residual mensurável. O tempo necessário para atingir a fase de platô é variável, podendo ser de 3-6 meses (resposta rápida) a meses (resposta lenta). Vide Figura 4 na página 3. 12

15 TABELA 4 SISTEMA DE ESTADIAMENTO DE DURIE E SALMON Critérios Massa de células do mieloma medida (células do mieloma em bilhões/m 2 )* ESTÁDIO I (massa celular baixa) 600 bilhões* Todos os itens seguintes: Valor de hemoglobina < 10 g/dl Valor de cálcio sérico normal ou < 10,5 mg/dl Raio X ósseo, estrutura óssea normal (escala 0) ou apenas plasmocitoma ósseo solitário Taxa baixa de produção do componente M Valor de IgG < 5,0 g/dl Valor de IgA < 3,0 g/dl Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese < 4 g/24h ESTÁDIO II (massa celular intermediária) Não se enquadra nem no estádio I nem no III. ESTÁDIO III (massa celular elevada) Um ou mais dos seguintes itens: Valor de hemoglobina < 8,5 g/dl Valor de cálcio sérico > 12 mg/dl Lesões ósseas líticas avançadas (escala 3) Taxa elevada de produção do componente M Valor de IgG > 7,0 g/dl Valor de IgA > 5,0 g/dl Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese > 12 g/24h SUBCLASSIFICAÇÃO (A ou B) A: função renal relativamente normal (valor de creatinina sérica) < 2,0 mg/dl B: função renal anormal (valor de creatinina sérica) > 2,0 mg/dl Exemplos: Estádio IA (massa celular baixa com função renal normal) Estádio IIIB (massa celular elevada com função renal anormal) * células do mieloma no corpo todo 600 a bilhões* > bilhões* 13

16 TABELA 5 OPÇÕES DE TATAMENTO PARA MIELOMA 1. Quimioterapia 2. Terapia com altas doses e transplante 3. Radiação 4. Terapia de manutenção (p. ex., interferon alfa, prednisona) 5. Terapia de suporte: Eritropoetina Analgésicos Bisfosfonatos Fatores de crescimento Antibióticos Ortose/colete Dieta Exercícios Tratamento de emergência (p. ex., diálise, plasmaferese, cirurgia) 6. Controle de doença refratária ou resistente a medicamento 7. Tratamentos novos e em estudo: Estratégias antiangiogênicas (p. ex., Talidomida) Reversão da resistência a múltiplos fármacos (p. ex., PSC-833) Novas citocinas (p. ex., IL-6, 2, 12) Novas vacinas (p. ex., antiidiotípicas) Novos quimioterápicos (p. ex., Navelbine ) TABELA 6 RESPOSTA AO TRATAMENTO RESPOSTA COMPLETA (RC) Definição Padrão: * = redução de 75% do nível sérico de proteína do mieloma (> 90% na urina). RESPOSTA COMPLETA VERDADEIRA Definição Mais Rigorosa: Eliminação do componente M do soro e da urina e ausência de evidências de mieloma na medula óssea. RESPOSTA PARCIAL (RP) Regressão > 50% e < 75% RESPOSTA OBJETIVA (RO) AUSÊNCIA DE RESPOSTA (AR) Doença Estável Regressão > 25% e < 50% Doença Progressiva Regressão < 25% * Definição usada há muito tempo pelo SWOG. TRATAMENTO Consulte o item Histórico para um resumo da evolução dos tratamentos usados atualmente. Desde a introdução do melfalano em 1962, vários esquemas quimioterápicos combinados foram usados e diversas tentativas foram feitas para melhorar os resultados usando esquemas quimioterápicos com altas doses e transplante de medula óssea (TMO) ou transplante de células-tronco periféricas (TCTP). No tipo padrão de TMO ou TCTP, o transplante é um resgate com células-tronco de medula óssea normal após a destruição 14

17 das células-tronco do organismo pela quimioterapia com altas doses. Até o momento, não há consenso sobre a melhor forma de tratar o mieloma. Contudo, algumas orientações são apresentadas a seguir. Como não existe cura para mieloma, a primeira e mais importante decisão é certificar-se de que a terapia é necessária. Os pacientes com GMSI e mieloma smoldering devem ser atentamente observados e não tratados. Atualmente, não existem terapias capazes de intensificar a regulação imunológica do mieloma inicial ou reduzir a probabilidade de ativação da doença. Entretanto, existem opções disponíveis em fase de pesquisa (p. ex., vacinas antiidiotípicas). Recomenda-se tratamento quando o componente M está aumentando e/ou problemas clínicos apareceram ou são iminentes. Os problemas que justificam o tratamento incluem destruição óssea (lesões líticas e/ou osteoporose), insuficiência renal, contagens sangüíneas reduzidas (p. ex., anemia, neutropenia), cálcio sangüíneo elevado, dano neural ou outro dano significativo a tecido ou órgão causado pelo mieloma ou pela proteína do mieloma. Os objetivos gerais do tratamento são resolver problemas específicos e controlar a doença de um modo geral. O resumo dos tipos de tratamento pode ser encontrado na Tabela QUIMIOTERAPIA: Entre as opções de tratamento estão quimioterapia de indução, quimioterapia com altas doses e terapia de suporte. Os medicamentos mais freqüentemente utilizados estão relacionados na Tabela 7. Desde a introdução em 1962, o melfalano continua sendo o melhor agente em monoterapia para o tratamento do MM. A maioria dos pacientes responde ao tratamento com esse agente particularmente quando combinado à prednisona. Melfalano/Prednisona (MP), Cytoxan/Prednisona (CP) A combinação MP é a mais usada. Sessenta por cento dos pacientes apresentam resposta objetiva refletida pela melhora de 50% do nível de proteína M e melhora da contagem sangüínea e outros resultados do exame de sangue, além da melhora de vários sintomas da doença, por exemplo, dor óssea e fadiga. O Cytoxan pode substituir o melfalano, uma vez que possui uma atividade antimieloma semelhante. O Cytoxan é menos tóxico para as células-tronco normais da medula óssea e seu uso pode ser considerado em possíveis candidatos a um futuro transplante de células-tronco. Seus efeitos colaterais são mais imediatos do que os do melfalano, incluindo toxicidade gastrintestinal como náusea. 15

18 TABELA 7 MEDICAMENTOS QUIMIOTERÁPICOS MAIS UTILIZADOS NOME DO MEDICAMENTO NOME COMERCIAL COMENTÁRIOS Melfalano * Alkeran (M) ** (VO ou IV) Ciclofosfamida * Cytoxan (C ou CY) ** (VO ou IV) BCNU * Bis-Chloro-Nitrosurea (B) ** (apenas IV) Prednisona (P) ** Dexametasona Decadron (D) ** (VO ou IV) Vincristina Oncovin (V ou O) ** (apenas IV) Doxorrubicina Adriamicina (A) ** (apenas IV) Bussulfano * Myleran (B ou BU) ** (VO ou IV) VP-16 (E) ** Prednisolona (semelhante) (normalmente VO) Etoposide (IV) Cisplatina Platiran (CP) ** (IV) Melhor agente para tratamento em monoterapia Eficácia semelhante à do M, mas com maior toxicidade GI e GU e menor dano a células-tronco da medula óssea Semelhante ao M e à C, porém menos eficaz e mais tóxico, sobretudo à medula óssea e ao pulmão Diretamente ativo, funciona bem com M, C e B. Não causa supressão da medula óssea. Semelhante à prednisona, porém mais potente. Mais efeitos colaterais graves. Atividade moderada, costuma ser usada em esquemas combinados (p. ex., VAD). Atividade moderada, usada em combinações (p. ex., VAD, ABCM, VMCP-VBAP). Atividade semelhante à do M e da C, geralmente faz parte do tratamento com altas doses e transplante (p. ex., esquema BU/CY). Atividade moderada, usado em monoterapia ou terapia combinada. Atividade mínima; uso ocasional. * Agentes alquilantes ** Abreviaturas comuns Esquemas Combinados mais Complexos Desde meados da década de 60, muitas combinações e trocas dos medicamentos mais usados foram testadas. A Tabela 8 mostra as combinações com possível benefício adicional em comparação a MP ou CP. O protocolo M2 foi desenvolvido no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center em Nova York. Alguns estudos sugerem que a taxa de resposta é mais alta e a evolução global é melhor com o protocolo M2 do que com o MP. Por exemplo, em uma análise recente do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), a sobrevida global dos pacientes tratados com M2 foi a mesma dos que receberam MP. No entanto, a sobrevida em 5 anos foi maior no grupo que recebeu o protocolo M2. A toxicidade e os custos são significativamente maiores com o esquema combinado do M2. Foram reunidas informações semelhantes nos protocolos VMCP/VBAP e ABCM. Esses protocolos demonstraram algumas indicações de superioridade em relação a MP, porém são mais tóxicos e mais caros. Os que defendem esses esquemas combinados e que os utilizam há muitos anos, continuam a recomendá-los porque a evolução é, no mínimo, tão boa quanto a observada com MP e há indícios de que seja 16

19 ligeiramente melhor. A tendência atual é usar MP ou CP como primeira escolha e reservar as combinações mais complexas como uma alternativa para pacientes que não apresentam uma resposta satisfatória. Um aspecto confuso do tratamento para mieloma é a descoberta de que reduções mais acentuadas da quantidade de mieloma, refletidas pelo nível de proteína do mieloma no soro e/ou na urina, não necessariamente resultam em remissões mais prolongadas ou maior sobrevida global. O principal fator que determina o resultado é a resistência ou sensibilidade intrínseca ao fármaco apresentado pelo mieloma. Como nenhuma terapia atual erradica todas as células do mieloma, as características das células remanescentes após a quimioterapia inicial são particularmente importantes. Algumas células do mieloma residual agressivas podem causar mais problemas do que uma grande quantidade de células inativas. Quimioterapia com VAD O protocolo VAD, introduzido em 1984, tornou-se uma alternativa popular à indução com MP ou CP. A principal razão não é que resulta em melhor resultado global, mas sim que é capaz de produzir uma resposta sem prejudicar as células-tronco normais da medula óssea. Trata-se de uma vantagem particular para pacientes que devem receber terapia com altas doses e transplante. Além disso, a dexametasona em altas doses, que faz parte do protocolo VAD, pode ser muito útil em pacientes com doença agressiva inicial e/ou insuficiência renal que precisam de um controle rápido da doença para melhorar os problemas médicos urgentes. Uma alternativa simples é a dexametasona em monoterapia. Esse tratamento pode melhorar drasticamente o quadro clínico sem diminuir o nível das contagens sangüíneas e sem necessitar a implantação de um cateter intravenoso seguido de uma infusão de 4 dias. TABELA 8 COMBINAÇÕES FREQÜENTEMENTE UTILIZADAS MP CP VBMCP (M 2 ) VMCP/VBAP ABCM VAD D ou MD ou CD Combinação padrão para terapia inicial. Alternativa a MP. Combinação freqüentemente usada no leste dos EUA. Os defensores desse esquema sugerem que a resposta e a sobrevida são melhores do que com MP. Combinação desenvolvida pelo SWOG e freqüentemente usada no oeste dos EUA. Mais tóxica, benefícios adicionais mínimos como ocorre com M2. Combinação usada na Europa, particularmente no Reino Unido. Poucos benefícios adicionais em comparação a MP Alternativa mais usada ao MP, sobretudo em: Mieloma agressivo Insuficiência renal Intenção de uso de terapia com altas doses e transplante D sozinha ou combinada a M ou C pode ser usada como alternativa ao VAD. Torna desnecessária a infusão por 4 dias. Monitoração da Resposta O aspecto mais importante é saber se houve melhora dos sintomas observados na apresentação. Os níveis da contagem sangüínea, os resultados bioquímicos e, particularmente, os níveis da proteína do mieloma no soro e na urina devem ser avaliados. A β2- microglobulina sérica, a proteína C reativa e o índice de marcação no sangue periférico e na medula óssea são importantes marcadores da atividade do mieloma. É importante realizar um exame de urina 17

20 de 24 horas periódico para excluir a possibilidade de escape de Bence Jones, situação em que a proteína urinária pode aumentar, mesmo com a melhora do nível sérico de proteínas. As radiografias ósseas para acompanhamento da doença são importantes para excluir um possível novo envolvimento ósseo. Outros exames de imagem, inclusive RNM e TC, podem ser necessários para uma avaliação mais precisa da condição em que os ossos se encontram. A DEXA (densitometria duo-energética) pode ser usada para quantificar a densidade óssea no início e durante o acompanhamento. 2. TERAPIA COM ALTAS DOSES E TRANSPLANTE: Nos últimos 15 anos, uma opção importante tem sido a aplicação de terapia com altas doses de agentes alquilantes como melfalano, Cytoxan ou bussulfano, tanto em monoterapia como em terapia combinada. Após doses elevadas desses agentes alquilantes, faz-se necessário usar resgate com fatores de crescimento no caso de doses intermediárias ou com células-tronco se foram usadas doses elevadas. O resgate pode ser na forma de um transplante autólogo (em que são utilizadas células-tronco normais do próprio paciente) ou alogênico/singênico (em que são utilizadas células-tronco de doador gêmeo ou HLA-idêntico). As possíveis vantagens e desvantagens desses 3 tipos de transplantes estão resumidas na Tabela 10. O benefício de todas as estratégias é que, com a administração da quimioterapia com altas doses, é possível obter remissão e morte mais acentuadas das células do mieloma na maioria dos pacientes. Atualmente, 50% dos pacientes conseguem obter resposta completa com a terapia com altas doses (vide Tabela 10). As características mais imediatas do mieloma são revertidas e o paciente fica sem sintomas da doença. Uma excelente remissão clínica é a principal vantagem. Uma desvantagem crucial é que a doença ainda não é curada. Ocorre recidiva, com um padrão de tempo semelhante ao observado após a quimioterapia padrão. A recidiva pode ser adiada usando interferon como manutenção após o tratamento com altas doses. O benefício é maior em pacientes que obtiveram remissão completa com o tratamento com altas doses. Quanto ao benefício global com a terapia com altas doses em comparação a MP, há apenas um estudo randomizado que comparou o tratamento com altas doses e a terapia convencional. Nesse estudo, há uma vantagem significativa em termos de remissão e uma tendência ao aumento da sobrevida com altas doses. Esse estudo limitou-se principalmente a pacientes com doença agressiva avançada com menos de 60 anos. A principal preocupação quanto à terapia com altas doses é que apenas uma parte dos pacientes pode precisar e beneficiar-se da estratégia com altas doses. Ainda não se sabe qual população de pacientes necessita desse tratamento. Uma análise recente da Itália sugere que a principal subpopulação que precisa e pode se beneficiar da terapia com altas doses é o grupo de pacientes com menos de 60 anos que apresentam doença em Estádio III, muito agressiva, determinada por um índice de marcação da medula óssea elevado antes do tratamento. A questão imediata é se os pacientes em Estádios I, II ou III com características menos agressivas precisam ou podem se beneficiar dos tratamentos com altas doses. Transplantes Alogênico e Entre Gêmeos As vantagens e as desvantagens relativas dos transplantes alogênicos ou entre gêmeos são apresentadas na Tabela 10. Transplantes desse tipo limitam-se a pacientes que possuem um irmão(ã) gêmeo(a) ou HLA-idêntico(a). O paciente também deve ter menos de 55 anos. Com o transplante alogênico, os riscos são desencorajadores, pois, no mínimo, 25%-30% dos pacientes correm risco de morrer precocemente devido às complicações relacionadas ao transplante. Por algum motivo, em pacientes com mieloma, os riscos de complicações continuam sendo altos apesar da terapia de suporte intensivo mesmo nos centros mais experientes. Os riscos com transplantes entre gêmeos são muito menores, o que torna o procedimento recomendado para pacientes jovens com irmão gêmeo idêntico. Nenhum desses procedimentos é curativo. Ocorre recidiva em praticamente todos os casos, com raras exceções. 18

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