Proteína C-reativa Ultrassensível em Portadores de Síndrome Metabólica: comparação entre pacientes com AIDS e sem AIDS

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1 Proteína C-reativa Ultrassensível em Portadores de Síndrome Metabólica: comparação entre pacientes com AIDS e sem AIDS High-Sensitivity C-reactive Protein in Patients With Metabolic Syndrome: comparison between patients with AIDS and the general population Artigo Original 2 Thaís Barbosa dos Anjos 1, Hamilton Domingos 2, Fernando Aguilar Lopes 3 Resumo Fundamentos: A utilização da terapia antirretroviral altamente ativa para o tratamento da AIDS permitiu atenuação da deficiência imunológica e, consequentemente, da morbidade e mortalidade associadas à doença. Entretanto, o aumento da sobrevida trouxe relevância para o risco de eventos cardiovasculares precoces em portadores da AIDS. Além disso, surgiram efeitos colaterais metabólicos decorrentes dessa terapêutica, caracterizada por lipodistrofia, resistência à insulina e dislipidemia mista. Objetivo: Comparar os níveis de proteína C-reativa ultrassensível em pacientes portadores de síndrome metabólica sem AIDS e com AIDS, estabelecendo uma possível relação entre a atividade inflamatória vascular e o risco aterotrombótico induzidos pelo vírus da imunodeficiência humana e/ou pelos efeitos metabólicos associados à terapia antirretroviral. Métodos: Estudo observacional transversal comparativo dos níveis de proteína C-reativa ultrassensível em dois grupos de pacientes: com síndrome metabólica sem AIDS (n=55) e com síndrome metabólica + AIDS (n=51). Resultados: Entre os indivíduos do grupo SM sem AIDS, 16,4% (n=9) apresentaram valor de PCR <1,0; 34,5% (n=19) apresentaram PCR entre 1,0 e 3,0 e 49,1% (n=27) apresentaram valor de PCR >3,0. Já entre os indivíduos do grupo SM + AIDS, 13,7% (n=7) apresentaram valor de PCR <1,0; 29,4% (n=15) apresentaram PCR entre 1,0 e 3,0 e 56,9% (n=29) apresentaram valor de PCR >3,0. Conclusões: Não houve associação significativa entre a classificação do PCR ultrassensível e o grupo avaliado (p=0,725). Os resultados encontrados sugerem que tanto no grupo de SM sem AIDS quanto no grupo de SM + AIDS as estatinas induzem uma queda dose-dependente nos Abstract Background: The use of highly active antiretroviral therapy for the treatment of AIDS has attenuated immune deficiency and consequently lowered the morbidity and mortality rates associated with this disease. However, longer survival times underscore the risk of early cardiovascular events among AIDS patients. Furthermore, metabolic side effects are caused by this treatment, including lipodystrophy, insulin resistance and dyslipidemia. Objective: To compare ultrasensitive C-reactive protein levels in metabolic syndrome patients with and without AIDS, establishing a possible relationship between inflammatory vascular activity and HIVinduced atherothrombotic risk and / or the metabolic effects associated with antiretroviral therapy. Methods: A cross-section comparative observational study of ultrasensitive C-reactive protein levels in two groups of patients: with metabolic syndrome without AIDS patients (n=55) and with metabolic syndrome and AIDS (n=51). Results: In the MS group without AIDS, 16.4% (n=9) had CRP values of <1.0; 34.5% (n=19) had CRP values between 1.0 and 3.0; and 49.1% (n=27) had CRP values of >3.0. In the MS + AIDS group, 13.7% (n=7) had CRP values of <1.0; 29.4% (n=15) had CRP values between 1.0 and 3.0 and 56 9% (n=29) had CRP values of >3.0. Conclusions: No significant association was found between the ultra-sensitive CRP rating and the group assessed (p=0.725). The findings suggest that statins induce a dose-dependent drop in ultrasensitive CRP levels for the MS groups with and without AIDS. 1 Curso de graduação em Medicina - Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) - Campo Grande, MS - Brasil 2 Departamento de Clínica Médica - Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) - Campo Grande, MS - Brasil 3 Laboratório de Análises Clínicas do Hospital Universitário - Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) - Campo Grande, MS - Brasil Correspondência: Thaís Barbosa dos Anjos Rua Itaquera, Flamboyant Campo Grande, MS - Brasil thaisbdosanjos@hotmail.com Recebido em: 31/10/2011 Aceito em: 01/12/

2 dos Anjos et al. níveis de PCR ultrassensível. Palavras-chave: Proteína C-reativa; Síndrome X metabólica; Estudo comparativo; Síndrome de imunodeficiência adquirida Keywords: C-reactive protein; Metabolic syndrome X; Comparative study; Acquired immunodeficiency syndrome Introdução Síndrome metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco cardiovascular, usualmente relacionado à deposição central de gordura e à resistência à insulina (Quadro 1) 1. É importante destacar a associação da SM com a doença cardiovascular, aumentando a mortalidade geral em cerca de 1,5 vezes e a cardiovascular em cerca de 2,5 vezes 2. A prevalência de SM, considerando os critérios diagnósticos do NCEP /ATP III (National Cholesterol Education Program/ Adult Treatment Panel III) 3 foi estimada em 23,7% da população adulta norteamericana, afetando aproximadamente 43% da população com idade superior a 60 anos 4. Mais recentemente foi encontrada uma prevalência de 32% na população adulta americana, demonstrando notável aumento na população 5. A dislipidemia, que inclui a hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e distúrbio lipídico misto, é um transtorno frequentemente observado em pessoas com infecção pelo HIV; muitos medicamentos antirretrovirais induzem alterações no perfil lipídico 6. Antes do surgimento dos inibidores de protease (IP), relatos e séries de casos descreveram aumento da incidência de eventos vasculotrombóticos agudos nos indivíduos portadores do vírus ou de AIDS. Esses achados estavam circunscritos pela gravidade da doença imunológica e foram atribuídos à trombofilia e à acentuação do risco aterogênico pela redução de HDL-colesterol e elevação de triglicerídeos e lipoproteína(a) naqueles indivíduos. A utilização da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy) para o tratamento da AIDS permitiu atenuação acentuada da deficiência imunológica e, consequentemente, da morbidade e mortalidade associadas à doença. Entretanto, o aumento da sobrevida trouxe relevância para o risco de eventos cardiovasculares precoces em portadores da AIDS. Além disso, surgiram efeitos colaterais metabólicos decorrentes dessa terapêutica, em especial do uso dos inibidores de protease (IP), caracterizada por lipodistrofia, resistência à insulina e dislipidemia mista 7. Os indivíduos sob tratamento com IP apresentam, frequentemente, elevações acentuadas de triglicerídeos e de não HDL-c, além da Quadro 1 Critérios diagnósticos para síndrome metabólica Critérios Definição Obesidade abdominal Homens Brancos de origem europídea e negros 94 cm Sul-asiáticos, ameríndios e chineses 90 cm Japoneses 85 cm Mulheres Brancas de origem europídea, negras, sul-asiáticas, ameríndias e chinesas 80 cm Japonesas 90 cm TG 150 mg/dl ou tratamento para hipertrigliceridemia HDL-colesterol Homens <40 mg/dl Mulheres <50 mg/dl Pressão arterial sistêmica Sistólica ou 130mmHg ou tratamento para HAS Diastólica 85mmHg ou tratamento para HAS Glicemia de jejum 100 mg/dl ou tratamento para DM TG=triglicerídeo; HAS=hipertensão arterial sistêmica; DM=diabetes mellitus Fonte: IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose 1 20

3 redução de HDL-c 8. Combinados, o aumento da sobrevida pelo benefício do HAART e o aumento do perfil aterogênico pela AIDS e pelo tratamento com os IP acentuaram a incidência de eventos cardiovasculares agudos e apontaram para a necessidade de terapia preventiva nos indivíduos soropositivos ou portadores de AIDS. A proteína C-reativa (PCR) é sintetizada pelo fígado após um estímulo como lesão tecidual, inflamação e/ ou infecção. Sua produção também ocorre nas lesões ateroscleróticas por células musculares lisas e macrófagos, rins, neurônios, alvéolos pulmonares e tecido adiposo Como os métodos tradicionalmente utilizados para sua dosagem não possuem uma boa sensibilidade, é recomendado dosar a PCR ultrassensível para avaliação da doença aterotrombótica Vários estudos prospectivos indicam que níveis de PCR discretamente elevados estão presentes entre os indivíduos com angina estável e instável em risco para infarto agudo do miocárdio (IAM), idosos em risco para doença arterial coronariana (DAC) sintomática, fumantes e homens de meia-idade aparentemente saudáveis com risco para IAM ou acidente vascular encefálico (AVE). Além disso, o valor preditivo da PCR ultrassensível como marcador bioquímico para risco de DAC foi superior aos dos tradicionais fatores de risco como colesterol total (CT), LDL-c ou a fatores de risco mais novos como lipoproteína(a), homocisteína e apoproteínas A e B 16,17. A PCR ultrassensível, como marcador inflamatório de risco de eventos cardíacos, apresenta várias das condições sugeridas para o marcador ideal18. Possui aplicação além dos fatores de risco de Framingham em diversas situações clínicas, tem meia-vida longa, não apresenta significativa variação circadiana observável - característica resultante, em parte, de sua estrutura molecular estável e, portanto, não requer jejum 19 ; é de fácil mensuração, apresenta resultados similares em sangue fresco, estocado e plasma fresco, é aplicável em ambos os sexos, facilmente dosada e possui padronização difundida 20. Este marcador possui um valor prognóstico superior para os eventos cardíacos quando comparado a outros marcadores de risco emergentes, tais como homocisteína e lipoproteína(a) 21. Dentre os marcadores inflamatórios estudados, a proteína C-reativa ultrassensível (PCRus) é o que possui maior relevância clínica e também o que fornece maior informação prognóstica adicional, de forma independente dos fatores de risco tradicionais 22. É um marcador de risco tanto em pacientes com quadros isquêmicos agudos, aos quais foi de início associado 23, quanto na predição de risco futuro de IAM e AVE em pessoas aparentemente saudáveis, sejam homens 24 ou mulheres 25. Em 2003, uma diretriz conjunta do Centro de Controle de Doenças Americano (CDC) e da American Heart Association (AHA), de atualização e orientação para utilização clínica dos marcadores inflamatórios em DCV, já incluiu a PCRus na avaliação global de risco 26. Os níveis usuais de PCRus, considerados como inflamação subclínica e sua classificação de risco de doenças cardiovasculares são: baixo risco: <1mg/L, intermediário: de 1 a 3mg/dL; alto risco: >3mg/L 27. O objetivo deste trabalho foi dosar os níveis de PCRus em pacientes portadores de síndrome metabólica sem AIDS e pacientes portadores de síndrome metabólica + AIDS e comparar os resultados obtidos a fim de estabelecer uma possível relação entre a atividade inflamatória e risco aterotrombótico induzidos pelo vírus da imunodeficiência humana e/ ou pelos efeitos metabólicos associados à HAART. Metodologia Estudo observacional transversal comparativo, sendo a maior parte dos pacientes avaliada de forma prospectiva. A casuística compreendeu dois grupos: o primeiro, constituído por 55 pacientes com síndrome metabólica sem AIDS e o segundo, constituído por 51 pacientes com síndrome metabólica + AIDS. Os critérios de inclusão no estudo foram: pacientes adultos com diagnóstico de síndrome metabólica pelos critérios do NCEP-ATP III 2001 e com diagnóstico de síndrome metabólica + AIDS iniciando ou já em uso de HAART, acompanhados nos ambulatórios de cardiologia, infectologia e endocrinologia do Hospital Universitário da UFMS de Campo Grande. Os critérios de exclusão adotados foram: pacientes com diagnóstico ou situações associados a alterações nos níveis de marcadores de atividade inflamatória, bem como do perfil lipídico e glicêmico: doença inflamatória, em uso de medicamentos corticosteroides. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foi lido e assinado por todos os participantes deste estudo. O projeto da pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul sob o nº 1917/2011. Para a comparação das variáveis: perímetro da cintura e do quadril, peso, altura, taxa de glicemia, triglicerídeos, HDL-colesterol e PCR ultrassensível foi 21

4 dos Anjos et al. utilizado o teste t de Student. Já para a avaliação da associação da classificação de risco do PCR ultrassensível entre os dois grupos utilizou-se o teste do qui-quadrado. Os demais resultados das variáveis avaliadas neste estudo foram apresentados na forma de estatística descritiva ou na forma de tabelas. A análise estatística foi realizada utilizando-se o software SPSS, versão 13.0 e considerando-se um nível de significância de 5%. Resultados Foram avaliados 106 indivíduos: 55 com SM sem AIDS e 51 pacientes com síndrome metabólica + AIDS. A idade dos indivíduos do grupo SM sem AIDS variou entre anos, sendo a média de idade 59,02±11,64 anos (média±desvio padrão). No grupo de SM + AIDS, a idade dos pacientes variou entre anos, sendo a idade média 50,92±10,59 anos (Tabela 1). Na Tabela 2 estão apresentados os resultados referentes ao perímetro da cintura e do quadril, ao peso, à altura, à taxa de glicemia, triglicerídeos, HDL-colesterol e PCR ultrassensível dos participantes do estudo, por grupo estudado. Entre os indivíduos do grupo SM sem AIDS, 16,4% (n=9) apresentaram valor de PCR <1,0; 34,5% (n=19) Tabela 1 Grupos estudados, estratificados por sexo e faixa etária Variáveis Grupos SM sem AIDS SM + AIDS % n % n Sexo Feminino 65, ,0 25 Masculino 34, ,0 26 Faixa etária (anos) ,8 1 11, ,5 8 41, , , ,6 13 5, ,0 11 9, ,8 1 0 apresentaram PCR entre 1,0 e 3,0; e 49,1% (n=27) apresentaram valor de PCR >3,0. Já entre os indivíduos do grupo SM + AIDS, 13,7% (n=7) apresentaram valor de PCR <1,0; 29,4% (n=15) apresentaram PCR entre 1,0 e 3,0; e 56,9% (n=29) apresentaram valor de PCR >3,0 (Tabela 3). Não houve associação significativa entre os níveis de PCR ultrassensível nos dois grupos avaliados (teste do qui-quadrado, p=0,725). Estes resultados estão apresentados na Tabela 3. Tabela 2 Valores médios±dp das variáveis estudadas nos dois grupos avaliados Variáveis Grupos SM sem AIDS (média±dp) SM + AIDS (média±dp) Valor de p Perímetro da cintura (cm) 105,65±12,27 101,50±10,32 0,124 Perímetro do quadril (cm) 107,56±9,89 97,33±8,72 <0,001 Peso corporal (kg) 80,28±16,46 73,50±14,27 0,027 Estatura (cm) 159,54±8,79 162,82±9,22 0,066 Glicemia (mg/dl) 113,58±44,93 95,35±22,35 0,010 TGD (mg/dl) 306,91±832,22 198,77±99,05 0,359 HDL-c(mg/dL) 42,22±12,22 43,73±12,06 0,525 PCR ultrassensível 4,35±4,23 7,64±14,64 0,113 DP=desvio-padrão; TGD=triglicerídeos; HDL-c=HDL colesterol; PCR=proteína C-reativa Tabela 3 Níveis de PCR ultrassensível nos dois grupos avaliados Níveis de PCR ultrassensível Grupos Valor de p SM sem AIDS SM + AIDS % n % n < 1,0 16,4 9 13,7 7 0,725* 1,0 a 3,0 34, ,4 15 > 3,0 49, ,9 29 *teste do qui-quadrado PCR=proteína C-reativa; SM=síndrome metabólica 22

5 Discussão Em 2003, Feldman et al. 28 avaliaram os níveis e PCRus em mulheres infectadas pelo HIV, e encontraram que eles podem predizer o risco de mortalidade cardiovascular nessas pacientes 28. Dolan et al. 29 também avaliaram mulheres infectadas pelo HIV e um grupo-controle de não infectadas, não encontrando relação entre os níveis de PCR e o uso de HAART e a função imunológica. Entretanto, pacientes com aumento da gordura visceral apresentaram níveis significativamente mais elevados de PCRus 29. Em contraste, Masiá et al. 30 encontraram pacientes em uso de HAART que apresentavam níveis mais elevados de PCRus quando comparados aos não usuários de HAART 30. O mesmo foi encontrado por Guimarães et al. 31, em 2008, que demonstraram elevação significativa de PCRus entre pacientes em uso de HAART, sugerindo aumento de risco cardiovascular nos pacientes em uso da terapia combinada. Fatores independentes associados aos níveis de PCRus foram uso de inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos (ITRNN), uso de inibidores da protease e a presença da síndrome metabólica. Samaras et al. 32 estudaram moléculas inflamatórias em pacientes infectados pelo HIV e em pacientes soronegativos obesos com resistência insulínica, tendo encontrado níveis semelhantes de PCRus nos dois grupos. Neste estudo, visando a estabelecer uma possível relação entre a atividade inflamatória vascular e o risco aterotrombótico induzidos pelo vírus da imunodeficiência humana e/ou pelos efeitos metabólicos associados à HAART, também não houve associação significativa entre níveis elevados de PCRus no grupo de portadores de síndrome metabólica + AIDS em relação ao grupo de portadores de síndrome metabólica sem AIDS (teste do qui-quadrado, p=0,725). Tal resultado pode ser explicado em parte pela eficácia da HAART no controle virológico e imunológico da população avaliada, com consequente redução dos eventos inflamatórios e metabólicos decorrentes da infecção pelo HIV per si. Outro fator importante a ser considerado e que poderia ter interferido nos resultados deste estudo foi o uso de drogas redutoras de lípides (estatinas ou fibratos) ou da glicemia (metformina) pela maioria dos pacientes, principalmente no grupo de SM + AIDS. Esses dados sugerem, em concordância com a literatura, que tanto no grupo de SM sem AIDS 33,34 quanto no grupo de SM + AIDS as estatinas induzem uma queda dose-dependente nos níveis de PCRus os quais continuam caindo durante o tratamento, especialmente em doses mais elevadas. O estudo JUPITER concluiu que 20mg diários de rosuvastatina levaram à redução nos níveis de PCRus de 37% após 1,9 ano de tratamento 35. Aslangul et al. 36 avaliaram os efeitos da pravastatina e da rosuvastatina sobre os níveis de PCRus de pacientes dislipidêmicos infectados pelo HIV fazendo uso da HAART. Verificaram que após 45 dias de tratamento com pravastatina ou rosuvastatina houve redução nos níveis de lipídios e da PCRus dos pacientes. Deve-se ressaltar ainda a necessidade de novos estudos, utilizando amostras maiores, com o objetivo de estabelecer uma possível relação entre a atividade inflamatória e o risco aterotrombótico induzidos pelo vírus da imunodeficiência humana e/ou pelos efeitos metabólicos associados à HAART. Conclusões Não houve associação significativa entre os níveis de PCRus nos grupos avaliados. Os resultados encontrados sugerem que tanto no grupo de SM sem AIDS quanto no grupo de SM + AIDS as estatinas induzem uma queda dose-dependente nos níveis de PCR ultrassensível. Conflito de Interesses Declaro não haver conflito de interesses pertinentes. Fontes de Finaciamento O presente estudo não teve fonte de financiamentos externos. Vinculação Acadêmica Este artigo representa o Trabalho de Conclusão de Curso (TCC) em Medicina da acadêmica Thaís Barbosa dos Anjos, pela Faculdade de Medicina Dr. Hélio Mandetta da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul. Referências 1. Sposito AC, Caramelli B, Fonseca FA, Bertolami MC, Afiune Neto A, Souza AD, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. Departamento de Aterosclerose. IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose. Arq Bras Cardiol. 2007;88(supl. 1):

6 dos Anjos et al. 2. Sociedade Brasileira de Hipertensão; Sociedade Brasileira de Cardiologia; Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia; Sociedade Brasileira de Diabetes; Sociedade Brasileira de Estudos da Obesidade. I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Metabólica. Arq Bras Cardiol. 2005;84(supl. 1): Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285(19): International Diabetes Federation (IDF). [Internet]. The IDF consensus worldwide definition of metabolic syndrome. [cited 2011 Aug 27]. Available from: < Janssen I, Katzmarzyk PT, Ross R. Body mass index, waist circumference, and health risk: evidence in support of current National Institutes of Health guidelines. 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7 29. Dolan SE, Hadigan C, Killilea KM, Sullivan MP, Hemphill L, Lees RS, et al. Increased cardiovascular disease risk indices in HIV-infected women. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005;39(1): Masiá M, Bernal E, Padilla S, Graells ML, Jarrin I, Almenar MV, et al. The role of C-reactive protein as a marker for cardiovascular risk associated with antiretroviral therapy in HIV-infected patients. Atherosclerosis. 2007;195(1): Guimarães MM, Greco DB, Figueiredo SM, Fóscolo RB, Oliveira AR Jr, Machado LJ. High-sensitivity C-reactive protein levels in HIV-infected patients treated or not with antiretroviral drugs and their correlation with factors related to cardiovascular risk and HIV infection. Atherosclerosis. 2008;201(2): Samaras K, Gan SK, Peake PW, Carr A, Campbell LV. Proinflammatory markers, insulin sensitivity, and cardiometabolic risk factors in treated HIV infection. Obesity (Silver Spring). 2009;17(1): Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet. 2009;373(9670): Bonnet J, McPherson R, Tedgui A, Simoneau D, Nozza A, Martineau P, et al. Comparative effects of 10-mg versus 80-mg Atorvastatin on high-sensitivity C-reactive protein in patients with stable coronary artery disease: results of the CAP (Comparative Atorvastatin Pleiotropic effects) study. Clin Ther. 2008;30(12): Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359(21): Aslangul E, Fellahi S, Assoumou LK, Bastard JP, Capeau J, Costagliola D. High-sensitivity C-reactive protein levels fall during statin therapy in HIV-infected patients receiving ritonavir-boosted protease inhibitors. AIDS. 2011;25(8):