ESTUDO COMPARATIVO DE DIPIRONA GOTAS ENTRE MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA, GENÉRICO E SIMILAR COMERCIALIZADO NA CIDADE DE TRINDADE GO

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1 Artigo apresentado no II Seminário de Pesquisas e TCC da FUG no semestre Coordenação, organização e formatação final: Prof. Dr. Rodrigo Irani Medeiros ESTUDO COMPARATIVO DE DIPIRONA GOTAS ENTRE MEDICAMENTOS DE REFERÊNCIA, GENÉRICO E SIMILAR COMERCIALIZADO NA CIDADE DE TRINDADE GO Cleusa de Fátima Alves de Camargo 1 Vanessa Barros de Sá 1 Luciano Gonçalves Nogueira 2 RESUMO: A Dipirona é um fármaco não opióide, com ações analgésicas, antitérmicas e anti-inflamatórias, isento de prescrição o que facilita sua aquisição pela população. Em vista da grande procura deste fármaco para a terapêutica de analgesia, a indústria disponibilizou este medicamento também como genérico e similar. A qualidade destas formulações tem sido questionada e constantemente monitorada pelos órgãos sanitários nacionais. Em virtude disto, este trabalho objetivou o estudo comparativo do teor de Dipirona sódica entre medicamentos referência, genérico e similar, utilizando o método iodimétrico e as condições ambientais de seu armazenamento. Os resultados apontam para a qualidade em acordo com os requisitos ordenados pelo compendio oficial brasileiro em se tratando do teor de princípio ativo e armazenamento. Não foi possível detectar a presença e influencia dos prováveis produtos de degradação sobre o teor, ou qualquer restrição que comprometa a eficácia e segurança dos medicamentos analisados pelos parâmetros analíticos objetivados neste trabalho, sendo considerados equivalentes terapêuticos e aptos a comercialização. PALAVRAS-CHAVE: Dipirona. Qualidade. Teor. Degradação. COMPARATIVE STUDY OF DIPYRONE DROPS BETWEEN REFERENCE DRUGS, LIKE GENERIC AND MARKETED IN THE OF TRINDADE GO ABSTRACT: Dipyrone is a non-opioid drug with analgesic action, antipyreticand andinflammatory. Dipyrone s free prescription facilitates its acquisition by the population. The industry released this medicine also as generic and similar, cause of the great demand of this drug for the treatment of pain, The quality of dipyrone has been constantly monitored by national health authorities. The aim of this study is to compare the quality of Dipyrone in reference drugs, generic and similar under environmental storage conditions. The quantitative assay was executed by iodimetric method to evaluate the active content. The results showed the quality in accordance with the requirements ordered by the Brazilian official compendium related to the assay and storage. It was not detected any restrictions that hinder the efficiency and safety of dipyrone analyzed, as well as the quality of storage, or the possible influence of the degradation products in the analytical procedure, considering the method used. KEY-WORDS: Dipirone. Quality. Quantitative. Assay. Degradation. 1 Acadêmicas do curso de Farmácia da Faculdade União de Goyazes 2 Professor-orientador da Faculdade União de Goyazes

2 2 1. INTRODUÇÃO A qualidade de um medicamento é um atributo de caráter não apenas comercial, mas também legal e moral. No campo da saúde, o não cumprimento das exigências e qualidades consideradas imprescindíveis podem acarretar sérias implicações como, falta de eficácia no tratamento devido à sub-dosagem terapêutica e efeitos tóxicos provocados por super doses terapêuticas (KOHLER et al., 2009). Questionamentos sobre a qualidade dos medicamentos genéricos e similares frente às marcas já consagradas no mercado foram feitos por alguns pesquisadores (LINSBINSKI et al., 2008). No Brasil, de acordo com a Lei 9787/99 (BRASIL, 1999) os medicamentos industrializados passaram a serem classificados em medicamentos de referência, genérico e similar. DAGA et al. (2006) conceitua como medicamento referência o produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no país. Medicamento similar é definido como aquele que contém os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal. E o medicamento genérico teve início em 1999 pela Lei 9787/99, classificado como medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renuncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade. Neste universo de competição, o setor farmacêutico busca, diante dos fabricantes, assegurar aos consumidores a confiabilidade e a qualidade dos medicamentos que produzem, pois medicamentos similares e genéricos ainda são alvo de questionamento (LIMA et al., 2008). A qualidade de um produto é dada por vários fatores que vão desde a matéria-prima até o produto final, onde estes afetam significantemente a garantia da segurança e eficácia. Portanto espera que esses produtos apresentem a confiança proposta, independente da marca ou laboratório. Vários pesquisadores têm buscado investigar a qualidade do medicamento comercializado, monitorando o teor de ativo farmacêutico e comparando os medicamentos genéricos e similares com o medicamento referência. Essas

3 3 pesquisas têm ocorrido com diversos fármacos comercializados como enalapril / propranolol (KULKAMP et al., 2010), captopril (LINSBINSKI et al., 2008). O mercado farmacêutico tem crescido aproximadamente 10% ao ano (9,28% em 2010), segundo o IMS Health, principalmente devido ao volume de vendas que os medicamentos genéricos representam. A imprensa brasileira tem estado atenta a todos os resultados de monitoramentos relativos aos medicamentos genéricos e similares, levando em consideração este crescimento no mercado. Sendo assim, trabalhos como de Lima e colaboradores (2008) tem tido repercussão na mídia e reconhecimento pelos órgãos de fiscalização sanitária como a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) (DIÁRIO DA MANHÃ, 2008). Desta forma qualquer medicamento para se manter viável no mercado necessita além de qualidade estar dentro das determinações adequadas para comercialização que a ANVISA (bula) recomenda como: deve ser mantida em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), ao abrigo da luz e umidade. De 2006 a 2010, o mercado global de analgésicos cresceu 27%, segundo dados da consultoria americana IMS Health. A Dipirona é amplamente utilizada no Brasil, o que torna relevante avaliar a sua qualidade em suas formulações, visando assegurar a eficácia e a segurança da mesma consumida pela população, tendo em vista que as boas práticas de fabricação devem garantir que o medicamento não seja liberado a venda e uso até que sua qualidade seja julgada satisfatória (KNAPPMANN & MELO, 2010). A Dipirona sódica (Figura 1) ou metamizole sodium pertence à família das pirazolonas, substância mais antiga obtida por síntese farmacêutica (1-fenil-2,3- dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometanossulfonico). Sintetizada pela primeira vez em 1913 por Hoechst e inicialmente comercializada no Brasil com o nome Novalgina pelo laboratório Sanofi Aventis em 1922 (BRUNE,1997). Figura 1 - Estrutura química da Dipirona sódica.

4 4 Quimicamente, a dipirona é um derivado 5-pirazolônico com a presença de um grupo metanossulfônico na estrutura.trata de um analgésico não opióide que apresenta propriedades analgésicas, antitérmicas e anti-inflamatórias relacionadas à inibição do sistema enzimático da cicloxigenase (COX1 e COX2) (PESTANA et al, 2008). É muito utilizada pela população brasileira por ser um medicamento isento de prescrição (MIP), de menor preço e com diferentes formulações farmacêuticas (solução oral, injetável, comprimidos e supositórios) (KNAPPMANN & MELO, 2010). A reação adversa mais pronunciada decorrente do uso da Dipirona é a agranulocitose. Nos anos 70 foi relatada a ocorrência de casos de agranulocitose relacionados ao uso da Dipirona, o que restringiu sua prescrição em pelo menos 16 países, dentre eles Austrália, Reino Unido, Suécia, Canadá, Noruega, Japão, Estados Unidos da América e outros. O numero de casos de agranulocitose relacionadas à Dipirona é pequena e aceitável pelas autoridades sanitárias brasileiras, pois varia entre 0,2 a 2 casos por milhão de pessoas /dia (LUCCHETTI et al., 2010). No Brasil, outros estudos relativos ao monitoramento da qualidade da Dipirona genérico e similar foram feitos nos estados do Paraná (KNAPPMANN & MELO, 2010) e Minas Gerais (PESTANA et al., 2008), pois quando o medicamento de uso tradicional tem sua segurança e eficácia questionados conflitos de interesse surgem envolvendo a indústria farmacêutica, médicos e a população (DIOGO, 2003). O empenho do meio científico em elucidar os problemas advindos de tal situação tem gerado um volume considerável de publicações científicas na área médica. São artigos em geral de revisão de literatura e estudos retrospectivos. O obstáculo maior é a extração de conclusões consistentes e a avaliação qualitativa e quantitativa desses estudos (DIOGO, 2003). Considerando os dados publicados houve preocupação quanto ao armazenamento da Dipirona gotas comercializada na região de Trindade GO. Segundo o IBGE (2010) Trindade é um município brasileiro do estado de Goiás com 719,75 Km² e população de habitantes. Localiza-se uma altitude de 756mt. O clima padrão da região é do tipo tropical, caracterizado por apresentar duas estações bem definidas uma chuvosa, de outubro a março (primavera / verão) e outra seca, de abril a setembro (outono / inverno). O total pluviométrico anual costuma ser próximo a 1.600mm, a temperatura média anual é de 23,2ºC e a

5 5 umidade é de 66%. Essas condições ambientais podem afetar a qualidade do medicamento armazenado para comercialização nesta região, motivo que complementa o objetivo aqui proposto. 2. OBJETIVO O objetivo geral deste trabalho foi comparar a qualidade da Dipirona (gotas) entre medicamentos de Referência, Genérico e Similar quanto ao teor de ativo e ao armazenamento amostrado em um estabelecimento (drogaria) na cidade de Trindade GO. 3. MATERIAIS E MÉTODOS A técnica de doseamento por iodimetria de formas farmacêuticas a base de Dipirona tem sido utilizado pelo Central de Medicamento - CEME desde Segundo Vogel e colaboradores (2002), esta metodologia apresenta algumas restrições, tais como a dificuldade de determinar o ponto final da titulação. Isso exige um bom treinamento do analista, o controle da temperatura e atenção aos possíveis erros de titulação devido à volatilidade do iodo. Mesmo assim, este método apresenta-se como o método de escolha pela ANVISA (FARM. BRAS. 5 ed.). 3.1 AMOSTRAGEM Foram analisados sete lotes diferentes de três marcas comerciais contendo Dipirona sódica, sendo um referência, três genéricos e três similares na forma farmacêutica solução oral acondicionado em frascos conta-gotas de 10ml (500mg/ml). As análises foram feitas com todos os rótulos originais envolvidos com nova identificação, sendo referência (denominado R), genérico (denominado G1, G2

6 6 e G3) e similar (denominado S1, S2 e S3), a fim de se manter o sigilo e a segurança das amostras em análise. Todos os lotes foram adquiridos em uma drogaria localizada na cidade de Trindade (GO), para comercialização. As amostras analisadas foram adquiridas no mês de agosto e armazenadas ate o mês de novembro, data da análise, período correspondente a baixa umidade e altas temperaturas na região. A justificativa para a escolha do período de coleta está na necessidade de acompanhamento mais rigoroso da qualidade da Dipirona sódica armazenada no estabelecimento de Trindade (GO). As análises foram realizadas no laboratório da Universidade Federal de Goiás (UFG). 3.2 PREPARO DE REAGENTE Acido clorídrico SR Pesar quantitativamente 27.4 g de HCL concentrado em 100 ml de água, utilizando um balão volumétrico para obtenção do volume final. Hidróxido de sódio M SV Preparar solução de hidróxido de sódio a 50% (p/v) com água isenta de dióxido de carbono. Esfriar a temperatura ambiente e deixar sedimentar. Retirar 82 ml do sobrenadante e diluir com água a 1000 ml. Padronização Pesar exatamente cerca de 5 g de biftalato de potássio dessecado e dissolver em 75 ml de água isenta de dióxido de carbono. Juntar duas gotas de fenolftaleína SI e titular com a solução de hidróxido de sódio até formação permanente de cor rósea. Cada ml de hidróxido de sódio M SV equivale a 204,220 mg de biftalato de potássio. Alaranjado de metila solução Dissolver 20 mg de alaranjado de metila e 0,1g de verde de bromocresol em 1 ml de hidróxido de sódio 0,2 M e completar com água até o volume de 100 ml em balão volumétrico. Aferir ph, que deve ficar entre 3,0-4,0.

7 7 OBS: Fornece coloração laranja em soluções moderadamente ácidas e coloração verde-oliva em soluções fracamente ácidas e alcalinas. Iodo 0,05 M SV Dissolver 13 g de iodo R em 100 ml de iodeto de potássio (SR) a 20% (p/v). Adicionar três ml de ácido clorídrico SR e diluir para 1000 ml com água utilizando vidraria calibrada. Padronização Dissolver, exatamente, cerca de 0,15 g de trióxido de arsênio em 20 ml de hidróxido de sódio M. Aquecer se necessário. Adicionar 40 ml de água e duas gotas de alaranjado de metila SI e ácido clorídrico R até cor rósea. Adicionar 50 ml de carbonato de sódio a 4% (p/v), 3 ml de amido SI e titular com iodo 0,05 M SV até cor azul permanente. Cada ml de iodo 0,05 M SV equivale a 4,946 mg de trióxido de arsênio. Amido SI Solução de amido solúvel a 2% (p/v) em água quente previamente medida em proveta graduada. Ensaio de titulação por iodimetria (doseamento) Transferir quantitativamente volume da solução oral correspondente a 5 g (10 ml de Dipirona gotas) com pipeta volumétrica para balão volumétrico de 200 ml. Completar o volume com água e homogeneizar.transferir com pipeta volumétrica 10 ml da solução para erlenmeyer. Medir em proveta graduada 50 ml de água e adicionar ao erlenmeyer. Medir 5 ml de ácido acético glacial com pipeta volumétrica e transferir para o erlenmyer. Homogeneizar e manter em ambiente protegido da luz. Preparar a bureta graduada de 50 ml lavando-a três vezes com a solução titulante. Titular com iodo 0,05 M SV, em temperatura abaixo de 15ºC. Utilizar 3 gotas de amido SI como indicador. Cada ml de iodo 0,05 M equivale a 17,57mg de Dipirona. As análises foram feitas em triplicata para assegurar os resultados obtidos pelo método iodométrico, devido às dificuldades já descritas para execução do mesmo.

8 8 4. RESULTADOS E DISCUSSÃO A ANVISA tem anualmente recolhido medicamentos do mercado brasileiro contendo Dipirona sódica, por meio de constantes monitorizações. Através de levantamento pelo site de inspeção de medicamentos da ANVISA ( foi possível averiguar que, por não estarem conforme as especificações preconizadas pela agência, os lotes relacionados na tabela 1 foram recolhidos do mercado nos anos de 2006 a Tabela 1 - Lotes recolhidos do mercado pela ANVISA de (*Dados obtidos até 06/12/2011) ANO N lotes recolhidos * Os lotes acima mencionados mostraram-se insatisfatórios nos ensaios de aspecto, determinação de ph, teor de Dipirona e/ou análise de rotulagem. Considerando a ampla procura deste medicamento pela população brasileira, tornase indispensável à necessidade de estudos quanto à qualidade de medicamento isento de prescrição (MIP). Knappmann e Melo (2010) afirmaram que a qualidade do medicamento não deve estar restrita somente ao resultado estatístico dos laboratórios de controle de qualidade industriais, pois não é apenas o controle laboratorial de uma empresa a única ferramenta responsável pela garantia da qualidade de um medicamento. O consumidor deve estar seguro que ao tomar o medicamento adquirido em um estabelecimento de saúde, este será eficaz e com perfil de reações adversas conhecido, principalmente em se tratando de um fármaco de procura ampla e uso popular disseminado. Como mostrado no estudo feito com enalapril por Lima e colaboradores (2008), as condições ambientais podem comprometer a eficácia terapêutica de medicamentos. O monitoramento da temperatura no estabelecimento de saúde onde as amostrados foram obtidos foi realizado no período de agosto a novembro de

9 Os resultados ficaram dentro dos padrões preconizados pela ANVISA (Tabela 2). O ambiente onde as amostras foram coletadas manteve-se dentro dos parâmetros de temperatura devido à presença de climatizador- evaporativo Rotoplast. Tabela 2 - Monitoramento de temperatura ambiente no local de amostragem. Mês Media Temperatura ( C) Agosto 22,3 C Setembro 22,2 C Outubro 21,3 C Novembro 21,1 C Os ensaios para determinação do teor da Dipirona são comumente realizados pelo método de titulação direta utilizando soluções padronizadas de iodo. Também são denominadas titulações iodimétricas e envolvem reações de oxiredução (VOGEL, 2002). A partir da proibição de prescrição da Dipirona por alguns países da Europa e América do Norte, este fármaco não está descrito em algumas monografias oficiais internacionais. Já as farmacopéias que descrevem o doseamento da Dipirona indicam o método por titulação de oxi-redução (método iodométrico) que utilizam como titulante a solução de iodo 0,05mol.Lˉ¹ (FARMACOPÉIAS EUROPÉIA E BRASILEIRA). Outro método foi descrito por Pereira et al. (2002) onde foram realizados ensaios de doseamento da Dipirona por espectrofotometria por UV/VIS. No entanto, a ANVISA aceita e adota como método analítico para controle de qualidade de medicamentos aquele descrito pela Farmacopéia Brasileira e somente aprova outros métodos descritos em outros compêndios oficiais ou artigos, caso não exista o método publicado oficialmente no Brasil. Portanto, a partir do método adotado e aceito pela ANVISA (iodimetria), os volumes de titulante obtidos estão apresentados na Tabela 3 a seguir. É possível verificar através destes dados, que existe acuidade entre os resultados encontrados já que o maior valor de Desvio Padrão Relativo (DPR) foi menor que 2,0. A partir deste, foi feito o cálculo da média dos volumes encontrados para determinação do teor de Dipirona nas amostras.

10 10 Tabela 3 - Volume gasto de titulante na análise Amostra Iodo 0,05M* (ml) Media (ml) DPR 13,65 Referência 13,60 13,70 13,10 Genérico 1 12,90 13,40 14,80 Genérico 2 14,85 14,70 14,70 Genérico 3 14,50 14,55 13,70 Similar 1 13,55 13,75 14,20 Similar 2 14,10 13,90 13,35 Similar 3 13,25 13,15 * FC da solução titulante: 1, ,65 0,05 13,13 0,25 14,78 0,08 14,58 0,1 13,67 0,1 14,07 0,15 13,25 0,1 Os cálculos aplicados aos volumes obtidos na titulação seguem o proposto pela monografia, sendo que cada ml de iodo 0,05M equivale a 17,57 mg de Dipirona. A partir dos cálculos, foi construído o gráfico abaixo para apresentação dos resultados das diferentes amostras analisadas (Figura 2). 110% 105% 100% 95% 90% Figura 2 Teor de ativo (%) para cada amostra analisada.

11 11 Todos os resultados obtidos demonstram que a qualidade do medicamento Dipirona gotas amostrado na região de Trindade estão de acordo com a especificação da monografia vigente (95% a 110%). Os resultados de doseamento associado ao monitoramento ambiental revelam que o fármaco manteve-se estável até o momento da análise. Espera-se que medicamentos industrializados devem apresentar-se ao consumidor com alto padrão de qualidade e aprovados pelo departamento da Garantia da Qualidade pertencente à indústria onde foram produzidos. Os estabelecimentos de saúde que dispensam estes medicamentos não possuem infraestrutura necessária para a realização de quaisquer ensaios de qualidade. Knappmann e Melo (2010) enfatizam que a responsabilidade do farmacêutico da drogaria, posto de saúde, hospital é relativa ao armazenamento para garantir a estabilidade fisioquímica e microbiológica do medicamento, e Silva e colaboradores (2008) ainda afirmam que o fabricante é responsável pela qualidade do que produz. Apesar de todas as amostras analisadas neste trabalho terem apresentado os resultados dentro das especificações da farmacopéia Brasileira, o ideal seria que todas estivessem com resultado mais próximo a 100%. Para os três grupos de medicamentos pesquisados houve variação do teor de ativo no genérico 1 (96%) e genérico 2 (108%), que se apresentaram próximos ao limite mínimo e máximo (respectivamente) das especificações preconizadas pela farmacopéia brasileira (95,0% a 110,0%) (Tabela 4). Tabela 4 - Variação entre resultados obtidos do doseamento da Dipirona. Amostra %T* Variação Referência 100,08% 0,00% Genérico 1 96,26% -3,82% Genérico 2 108,51% 8,43% Genérico 3 107,04% 6,96% Similar 1 100,22% 0,14% Similar 2 103,16% 3,08% Similar 3 97,14% -2,94% *T% (Doseamento teor em %). Especificação: 95% a 110% (Farm. Bras. 5 Ed)

12 12 Apesar de todos estarem dentro das especificações da Farmacopéia Brasileira, a Farmacopéia Européia (5 Ed.) define intervalo de qualidade para ensaio de teor de Dipirona de 99,0% a 100,5%. Por esta informação, acredita-se que variações menores de teor de atividade para Dipirona deveriam ser adotados também pelo Brasil, pois a maior exatidão do teor de uma substância medicamentosa em uma forma farmacêutica comercial culmina em maior precisão de dosagem e menor risco de super e sub dosagens. Alonzo e colaboradores (2001) publicaram que de casos de intoxicações medicamentosas, por seis Centros de Controle de Intoxicações, (10,21%) eram por MIP incluindo Dipirona. Isto indica probabilidade de intoxicações por uso de Dipiona comercializada no Brasil. Outro trabalho (LIMA et al., 2008) ainda elucida que a presença de produtos de degradação, podem ocasionar efeitos tóxicos no organismo humano, e portanto, devem ser identificados, quantificados e monitorados. É possível que estes resultados de doseamento que contém teor de Dipirona próximos a 110% indiquem possibilidade de perda de ativo em função da vida útil do medicamento, com conseqüente geração de produtos de degradação em função da perda de atividade do medicamento. Sendo assim, quando o medicamento estiver próximo da expiração de seu prazo de validade, ele ainda poderá estar com até 95% de teor de Dipirona, mas com quantidades cada vez maiores de degradantes. A Farmacopéia Européia (5 ed.) menciona quatro produtos de degradação para a Dipirona que não são monitorados lote-a-lote pelos laboratórios de controle de qualidade industriais brasileiros. Isso se deve ao método indicado pelo compendio oficial brasileiro (iodometria) que é incapaz de promover a identificação e doseamento dessas substâncias. Outro método, como a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) poderia ser eficiente para a determinação de parâmetros mais precisos da qualidade da Dipirona. Mas este método não esta legislado pelo órgão oficial brasileiro (ANVISA). Assim, não se pode afirmar seguramente que estes medicamentos aqui analisados realmente são seguros para serem administrados pela população ou não. E ainda se o quantificado está somente relacionado ao teor de Dipirona, e não a somatória de seus produtos de degradação.

13 13 5. CONCLUSÃO A partir dos resultados obtidos pode-se concluir que o armazenamento das amostras, com monitoramento de temperatura, foi adequado para garantir a estabilidade dos medicamentos ate o momento da análise. O teor de Dipirona em gotas doseado a partir do método iodimétrico encontra-se dentro das especificações da monografia brasileira, tanto para o medicamento referência, quanto para genérico e similar. Ainda questiona-se com este trabalho a precisão do método iodométrico e a influência de prováveis produtos de degradação da Dipirona na quantificação do ativo. Assim um trabalho posterior poderá ser desenvolvido visando o monitoramento da Dipirona gotas referência, genérico e similar durante seu prazo de validade (shelf life), através de metodologia analítica comparativa, utilizando-se a CLAE concomitantemente ao método iodométrico para identificação e doseamento do fármaco e seus produtos de degradação. Considerando o objetivo proposto, os medicamentos analisados podem ser considerados equivalentes terapêuticos nas condições preconizadas neste trabalho, o que sugere segurança ao farmacêutico no ato da dispensação da Dipirona gotas. 7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ALONZO, H.G.A.; CRISTINA, L.; CORREA, C.L., ZAMBRONE, F.D.A. Analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatorios não-esteroidais: dados epidemiológicos em seis centros de controle de intoxicações do Brasil. Rev. Bras. Toxicol. 2001, n. 14, p ANVISA - Relação de Medicamentos em Processo de Recolhimento por Determinação da ANVISA Disponível em: < 6.pdf>. Acesso em: 06 de dez. de ANVISA - Relação de Medicamentos em Processo de Recolhimento por Determinação da ANVISA Disponível em: < 7.pdf>. Acesso em: 06 de dez. de 2011.

14 14 ANVISA - Relação de Medicamentos em Processo de Recolhimento por Determinação da ANVISA Disponível em: < 8.pdf>. Acesso em: 06 de dez. de ANVISA - Relação de Medicamentos em Processo de Recolhimento por Determinação da ANVISA Disponível em: < 9.pdf>. Acesso em: 06 de dez. de BRASIL. Agencia Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução Nº 432, de 8 de Fevereiro de Determinar, como medida de interesse sanitário, a suspensão da distribuição, comércio e uso, em todo o território nacional, do lote nº (fabr. 01/10/2008, val. 31/10/2010) do medicamento DIPIRONA SÓDICA, Solução Oral 10mL, fabricado por MARIOL INDUSTRIAL LTDA., CNPJ / , localizada na Av. Mário de Oliveira, 505, Distrito Indl. II, Barretos (SP), por apresentar desvios de qualidade. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 09 fev BRASIL. Ministério da Saúde. Agencia Nacional de Vigilância Sanitária. Lei n , de 10 de fevereiro de Altera a Lei n , de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências. Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Brasília, 10 de fevereiro de BRUNE K.. The early history of non-opioid analgesics. Acute Pain. 1997, v. 1, p DAGA,D.R.; ITO,E.T.; ROSA,R.T; ROSA,E.A.R. Concentrações inibitórias mínimas de amoxicilina em medicamentos referência,genérico e similar. Rev. Odont. Ciênc. 2006, v. 21, n. 54, p DIOGO, A.N.M. Segurança do Uso e Monitoramento de Comprimidos Orais f. Dissertação de Mestrado INCQS/ FIOCRUZ. Rio de Janeiro. EUROPEAN PHARMACOPEIA. 5ª ed., FARMACOPÉIA BRASILEIRA. 5ª ed. (FBV). São Paulo: Ateneu, HEALTH, IMS Health, Market Prognosis. Abril Disponível em: < c22a/?vgnextoid=819e58a2d5e85210VgnVCM100000ed152ca2RCRD> Acesso: 14 de dez. de IBGE. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Área territorial oficial. Resolução da Presidência do IBGE de n 5 (R.PR-5/02). Disponível em: < Acesso em: 5 de set. de 2011.

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