REVISTA BRASILEIRA DE MEDICINA INTERNA

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1 Artigo de Revisão REV. BRAS. MED. INTERNA 2014; 1(1):43-48 Esofagite Eosinofílica: da Definição ao Tratamento Eosinophilic esophagitis: from definition to treatment Autores: Caroline Saad Vargas, Cecília Fanha Dornelles, Alexandre Bueno Merlini e Luiz Felipe Garbuio Instituição Proponente: Instituto Pontagrossense de Gastroenterologia (IPG), Ponta Grossa, Paraná, Brasil. RESUMO A esofagite eosinofílica (EE) é uma desordem clínica e patológica que tem maior incidência em homens caucasianos e que consiste em alterações no tecido esofágico devido a uma reação inflamatória. Embora a fisiopatologia da EE ainda não esteja totalmente definida, a literatura aponta que produtos secretados pelos eosinófilos e mastócitos, bem como as citocinas produzidas pelas células inflamatórias, epiteliais e estromais no esôfago. A apresentação clínica é inespecífica e varia conforme a idade do paciente, dentre os sintomas destaca-se a disfagia como o mais comum. O diagnóstico é realizado com auxílio de endoscopia e confirmado através de achados histológicos com a presença de 15 ou mais eosinófilos intraepiteliais por HPF (campo de grande aumento). O objetivo do presente estudo é fazer uma revisão bibliográfica na literatura médica sobre apresentação clínica, achados laboratoriais, tanto endoscópicas quanto histológicas, e as possibilidades de intervenções terapêuticas, bem como possíveis avanços em tratamento que a esofagite eosinofílica apresenta. PALAVRAS-CHAVE: esofagite eosinofílica, endoscopia digestiva alta, patologia gastrointestinal REVISTA BRASILEIRA DE MEDICINA INTERNA Artigo recebido em: 30/09/2014 Aceito para publicação: 25/11/2014

2 REV. BRAS. MED. INTERNA 2014; 1(1):43-48 Autor para correspondência: (Cecília F Dornelles) ABSTRACT Eosinophilic esophagitis (EE) is a clinicopathologic disorder of the esophagus, with higher incidence in male caucasians and it consist in changes in esophageal tissue due to an inflammatory reaction. Although the pathophysiology of EE is not yet fully stablished, the literature indicates that secreted products by eosinophils and mast cells and the cytokines produced by inflammatory and epithelial and stromal cells in the esophagus. The clinical presentation is nonspecific and varies according to the patient's age, dysphagia is the most common symptons. The diagnosis is made with the aid of endoscopy and confirmed by histological findings with the presence of 15 or more intraepithelial eosinophils per HPF (high power field). The aim of this study is to review existing literature on clinical presentation, laboratory findings, both endoscopic and histologic, and possibilities for interventions and possible advances in treatment that eosinophilic esophagitis presents. KEYWORDS: eosinophilic esofagitis, upper gastrointestinal endoscopy, gastrointestinal pathology INTRODUÇÃO A esofagite eosinofílica (EE) é definida pelo Instituto Americano de Gastroenterologia e Sociedade Norte-Americana de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica, como uma desordem clinica e patológica do esôfago, caracterizada por sintomas esofágicos e/ou gastrointestinais superiores associados a biopsia de mucosa esofágica contendo 15 ou mais eosinófilos intraepiteliais por HPF (campo de grande aumento) em uma ou mais amostras, na ausência de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) patológica evidenciada por um monitoramento contínuo do esôfago distal com ph normal ou ausência de resposta de altas doses de inibidor da bomba de prótons. 1 A EE foi descrita pela primeira vez em 1977 em um homem de 51 anos, mas apenas em 1993 ela foi descrita com uma clinica própria, consistente com esofagite eosinofílica em pacientes com disfagia. Contudo, somente recentemente houve aumento no número de pesquisas e publicações sobre esse assunto, o que, segundo um estudo realizado por DeBrosse et al., não indica que houve um aumento na incidência de EE, mas que a proporção de indivíduos com EE se manteve constante, aumentou portanto, o número de pessoas que sabem ser portador da doença anteriormente Essa doença tem incidência maior em homens, principalmente caucasianos, 3 estima-se que a incidência seja de 10 a cada crianças por ano, já a prevalência, na população em geral é de cerca de 43/ Os doentes com EE geralmente se encontram entre a terceira e a quarta década de vida, porém é possível encontrar em adultos com idades bem mais avançadas que esse grupo. Em crianças é predominante entre 5 e 10 anos. 3 Um estudo realizado nos Estados Unidos indicou que a prevalência da EE é maior em áreas urbanizadas, devido a maior incidência de asma e exposição à poluentes podem causar reação alérgica nos indivíduos. 4 O objetivo do presente estudo é fazer uma revisão bibliográfica na literatura médica sobre apresentação clínica, achados laboratoriais, tanto endoscópicas quanto histológicas, e as possibilidades de intervenções terapêuticas -medicamentosas ou não-, bem como possíveis avanços em tratamento que a esofagite eosinofílica apresenta. APRESENTAÇÃO CLÍNICA A EE terá uma apresentação clínica que varia conforme a idade do paciente. Na idade pediátrica os sintomas são inespecíficos e incluem regurgitação, vômitos, dor abdominal, aversão à comida e alguns casos crescimento insuficiente e diarreia. Já em adolescentes e em adultos a disfagia é o sintoma mais

3 REV. BRAS. MED. INTERNA 2014; 1(1):43-48 tentar minimizar esse sintoma, os pacientes tendem a reduzir a ingestão de alimentos sólidos ou ingeri-los com bastante líquido, portanto durante a anamnese é importante perguntar se houve alguma mudança na forma de ingerir os alimentos. A pirose pode afetar os pacientes em qualquer faixa etária, em cerca de 1 a 8% de pacientes que usam bloqueador da bomba de prótons a causa é esofagite eosinofílica. Devido a nenhum dos sintomas ser específico dessa doença, o diagnóstico é geralmente feito tardiamente. 5 Estudos recentes demonstram que existe relação entre a prevalência de doenças atópicas, como asma, dermatites atópicas, rinite alérgica e alergia alimentar em pacientes com EE, as células inflamatórias encontradas nessas doenças são as mesmas encontradas em portadores de esofagite eosinofílica. 6 O processo inflamatório da asma brônquica alérgica ativa o mesmo sistema de citocina TH2 que a EE, dessa forma essas duas doenças podem ser consideradas duas manifestações clínicas diferentes de uma mesma origem, porém em diferentes sítios anatômicos. 7 Existe também uma relação genética no desenvolvimento da EE, variações de CCL26, TGFB1, TSLP, CRLF2 e FLG causam ampliação na resposta inflamatória à antígenos originários da alimentação, aumentam a remodelação tecidual, interrupção da barreira normal do esôfago e por consequência aumentando a exposição aos antígenos. Contudo mais pesquisas são necessárias para compreender melhor a ação genética sobre a EE e assim, poder usar essa relação no tratamento da doença. 4 Tanto a EE como a doença celíaca são causadas por respostas imunológicas aberrantes, contudo as respostas não são as mesmas. A primeira é feita por mediadores Th2, estimulados por alérgenos alimentares, já a doença celíaca é causada por mediadores Th1 relacionada à auto imunidade. Porém a mucosa intestinal de portadores de doença celíaca tem uma permeabilidade maior, contribuindo assim pelo processo diagnóstico de doença celíaca, independente da aparência do esôfago. 8 ACHADOS ENDOSCÓPICOS A endoscopia deve ser realizada em pacientes com clinica sugestiva de EE, para que o esôfago seja inspecionado, avaliado para outras causas e também realizar a coleta de material para biópsia. Os achados podem ser anéis esofágicos fixos ou móveis, estreitamento do calibre esofágico, estrias longitudinais, p a l i d e z d a m u c o s a, d i m i n u i ç ã o n a vascularização da mucosa e fragilidade da mucosa esofágica (na qual o próprio endoscópio pode causar ruptura). Contudo é necessário lembrar que entre 7-10% dos pacientes não apresentaram alterações esofágicas, o que faz com que a biópsia seja realizada independente dos achados endoscópicos em pacientes com suspeita clínica. 5 Um estudo realizado por Kim et al demonstrou que existem diferenças entre os achados endoscópicos de crianças e adultos, nos portadores de esofagite eosinofílica em idade pediátrica são mais frequentes a diminuição da vascularização, presença de placas brancas e palidez na mucosa, enquanto adultos tendem a apresentar anéis esofágicos. A hipótese que justificaria essa diferença seria que as alterações na mucosa esofágica acontecem ao longo da progressão da doença. Os autores também reforçam que a endoscopia não deve ser usada como único exame para diagnóstico de EE, a biópsia esofágica deve ser realizada para confirmar o diagnóstico. 9 Encontra-se descrito na literatura que entre 8% a 10% dos casos de pacientes em idade pediátrica de DRGE com ausência de resposta terapêutica clássica apresentam EE. Em ambas as patologias existe a infiltração de eosinófilos no epitélio, entretanto a doença do refluxo gastroesofágico tem um grau de infiltração menor - de 0 a 7 eosinófilos intraepiteliais por HPF - e limita-se à mucosa e ao segmento distal

4 REV. BRAS. MED. INTERNA 2014; 1(1):43-48 tem infiltração transmucosa e em diferentes segmentos do esôfago. Por esse motivo a coleta de material para a realização da biópsia deve ser feita em diferentes segmentos esofágicos. 10 ACHADOS HISTOLÓGICOS A característica principal da EE é mucosa esofágica contendo 15 ou mais eosinófilos intraepiteliais por HPF (campo de grande aumento) em uma ou mais amostra. Essa presença de eosinófilos faz com que aconteça uma remodelação tecidual, devido às toxinas liberadas no processo de degranulação do eosinófilo. A predominância prolongada de inflamação eosinofílica causa hiperplasia do epitélio, fibrose subepitelial, angiogênese e hipertrofia da musculatura esofágica. A fisiopatologia do remodelamento ainda não é totalmente compreendida, contudo a literatura aponta que produtos secretados pelos eosinófilos e mastócitos, bem como as citocinas produzidas pelas células inflamatórias, epiteliais e estromais no esôfago contribuem para o processo. 11 Apesar dos avanços em tentar compreender a fisiopatologia da EE, a biópsia continua como padrão ouro no diagnóstico dessa doença, entretanto no futuro parâmetros moleculares também poderão ter papel importante no diagnóstico. 12 TRATAMENTO Por não possuir uma fisiopatologia completamente compreendida, o tratamento da esofagite eosinofílica apresenta diversas barreiras. O objetivo primário do tratamento deve ser a diminuição ou resolução dos sintomas que o paciente apresenta e em pacientes pediátricos deve-se tomar muito cuidado para que o tratamento não afete de alguma forma o crescimento e o desenvolvimento do paciente. 13 Grande parte dos pacientes respondem ao tratamento, entretanto uma minoria pode não responder à terapia, deve-se então identificar a causa. Alguns potenciais motivos são: não adesão ao tratamento, dose inadequada de estreitamento esofágico persistente e desordem de motilidade sobreposta. 5 As possibilidades terapêuticas são as seguintes: Inibidores da Bomba de Prótons O uso de inibidores da bomba de prótons é realizado para excluir a existência de lesões pépticas, nos casos em que os achados histológicos tenham essa origem, haverá resolução nos sintomas. Pacientes com EE bem estabelecidas podem também apresentar alguns elementos de doença péptica e precisaram fazer uso de inibidores da bomba de prótons. Contudo alguns estudos recentes levantaram a hipótese que a supressão ácida pode contribuir para o desenvolvimento da alergia alimentar, tendo em vista que algumas proteínas podem escapar da digestão gástrica e causar sensibilização imunológica. Apesar da formulação dessa hipótese ainda não se encontra na literatura relatos de caso em que o uso de inibidores da bomba de prótons causou o desenvolvimento da esofagite eosinofílica. 13 Corticosteroides Tanto a corticoterapia tópica quanto a sistemática apresentam bons resultados no tratamento da EE. A terapia com corticosteroides tópicos apresentam o tratamento primário e sua eficácia clínica e histológica é documentada na literatura e bem tolerada pelos pacientes. Entretanto pode apresentar em metade dos casos uma reincidência em caso de interrupção do tratamento. Já a corticoterapia sistêmica em doses de 1 a 2 mg/kg/dia é indicada nos casos agudos, em dose máxima de 60 mg/dia, devido aos diversos efeitos colaterais, como supressão adrenal, desordens de humor, crescimento insuficiente e osteopenia. 3 Imunomoduladores A literatura médica já apresenta estudos q u e d e m o n s t r a m q u e o u s o d e imunomoduladores é eficaz no tratamento de

5 REV. BRAS. MED. INTERNA 2014; 1(1):43-48 tecidual, é possível que exista um lugar para essa classe para tratamento crônico da EE, contudo ainda não existem estudos que avaliem a eficácia a longo prazo em pacientes. Agentes Biológicos O objetivo dos agentes seria neutralizar os anticorpos contra IL-5 e diminuir, portanto, o nível de eosinófilos no sangue e nos tecidos. O uso desse método de tratamento ainda está sobre investigação e no futuro pode ser uma terapia alternativa para pacientes com EE. 13 Dieta Alimentar A dieta alimentar consiste em evitar consumir o antígeno alimentar que cause a reação alérgica no paciente, os resultados a longo prazo desse método ainda não estão bem definidos, mas é uma abordagem nãofarmacológica que tem a eficácia comprovada em pacientes pediátricos. Ela pode ser aplicada de três formas. A primeira consiste em restringir a ingestão dos seis alimentos mais alergênicos, são eles: leite, ovo, frutos do mar, frutos secos, soja e trigo. A segunda é restringir a ingestão de alimentos com base no resultado da avaliação alergológica. A terceira forma é uma dieta elementar baseada numa fórmula de a m i n o á c i d o s ( D E FA ) c o m p o s t a p o r aminoácidos, triglicerídeos de cadeia média e carboidratos simples. 3 É importante ressaltar que a escolha da dieta adequada para cada paciente deve ser realizada com auxílio de uma equipe multidisciplinar, com o objetivo de fazer com que o paciente tenha um aporte nutricional adequado e tenha orientação correta e completa sobre a dieta. 5 Dilatação Endoscópica A dilatação endoscópica é o tratamento de última escolha para pacientes com estreitamento no calibre esofágico e disfagia. Há com apenas uma passada e permite com que o endoscopista perceba melhor a resistência, essa técnica é a mais econômica. Outra opção é a da dilatação com balão através do endoscópico, suas vantagens teóricas são melhor visualização da dilatação e determinar mais precisamente o calibre esofágico. Devido à fragilidade da parede esofágica, causada pela remodelagem tecidual, é comum que durante o procedimento aconteça perfuração esofágica. Logo que a técnica começou a ser utilizada havia muitos questionamentos sobre os riscos que poderiam oferecer aos pacientes, mas conforme estudos foram realizados e experiência adquirida, acredita-se que seja uma técnica segura. É importante que o paciente seja avisado que existe a possibilidade de ruptura esofágica, dor torácica e odinofagia alguns dias após a realização da técnica. Ainda se faz necessário estudos para definir como e quando realizar a dilatação em pacientes com EE e delimitar a quantidade de tempo que os outros tratamentos devem ser aplicados para o paciente receber a indicação da dilatação esofágica. 14 CONSIDERAÇÕES FINAIS A esofagite eosinolílica é uma desordem clínica e patológica do esôfago caracterizada pela presença de 15 ou mais eosinófilos intraepiteliais por HPF, cuja incidência é maior em homens caucasianos. Sua apresentação clínica é inespecífica e varia conforme a idade do paciente, sendo a disfagia o sintoma mais característico da doença. Estudos demonstram que existe uma relação entre a prevalência de EE e doenças atópicas, além de uma relação genética, a qual precisa de mais estudos para melhor compreensão. O diagnóstico é realizado com auxilio de achados endoscópicos como anéis esofágicos fixos ou móveis, estreitamento do calibre esofágico, sulcos longitudinais paralelos ao eixo do esôfago, palidez da mucosa. Contudo, o padrão ouro para o diagnóstico é a biopsia confirmando a presença de eosinófilos

6 REV. BRAS. MED. INTERNA 2014; 1(1):43-48 completamente compreendida, existem diversas barreiras para o tratamento, o objetivo primordial é reduzir ou resolver os sintomas dos pacientes. A terapia medicamentosa consiste em uso de inibidores da bomba de prótons, corticosteroides, imunomodulares e agentes biológicos. Já a terapia não-medicamentosa consiste em dieta alimentar e dilatação endoscópica. REFERÊNCIAS 01. Whitney-Miller CL, Katzka D, Furth EE. Eosinophilic esofagitis: a retrospective review of esophageal biopsy specimens from 1992 to 2004 at an adult academic medical center. Am J Clin Pathol. 2009; 131(6): Nonevski IT, Downs-Kelly E, Falk GW. Eosinophilic esophagitis: an increasingly recognized cause of dysphagia, food impaction, and refractory heartburn. Clev Clin J Med. 2008; 75(9): Couto M, Rodrigues S, Piedade S, Gaspar A, Morais-Almeida M, Macedo G. Eosinophilic esophagitis. Acta Med Port. 2011; Suppl 4: Sherill JD, Rothenberg ME. Genetic dissection of eosinophilic esophagitis provides insight into disease pathogenesis and treatment strategies. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128(1): Dellon ES. Diagnosis and management of eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10(10): Brown-Whitehorn TF, Spergel JM. The link between allergies and eosinophilic esophagitis: implications for management strategies. Expert Rev Clin Immunol. 2010; 6(1): Yakoot M. Eosinophilic digestive disease (EGD) and allergic bronchial asthma; two diseases or expression of one disease in two systems? Ital J Ped. 2011; 37: Pellicano R, De Angelis C, Ribaldone DG, Fagoonee S, Astegiano M update on celiac disease and eosinophilic esophagitis. Nutrients 2013; 5(9): Kim HP, Vance RB, Shaheen NJ, Dellon ES. The prevalence and diagnostic utility of endoscopic features of eosinophilic esophagitis. 2012; 10(9): Braga-Tavares H, Teles A, Nogueira R, Cardoso Rodrigues F, Costa C. Eosinophilic esophagitis: increasing incidence in paediatric population. Acta Med Port. 2009; 22(5): Cheng E, Souza RF, Spechler SJ. Tissue remodeling in eosinophilic esophagitis. Am J Gastrointest Liver Physiol. 2012; 303(11): Masterson JC, Furuta GT, Lee JJ. Update on clinical and immunological features of eosinophilic gastrointestinal disease. Curr Opin Gastroenterol. 2011; 27(6): Schroeder S, Atkins D, Furuta GT. Recent advances in the treatment of eosinophilic esophagitis. Exp Clin Rev Immunol. 2010; 6(6): Jacobs RW Jr, Spechler SJ. A systematic review of the risk of perforation during esophageal dilation for patients with eosinophilic esophagitis. Dig Dis Sci. 2010; 55(6):