Uso da Capecitabina para câncer de mama metastático

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1 Uso da Capecitabina para câncer de mama metastático Brasília DF Junho/2008

2 MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Parecer Técnico-Científico: Uso da Capecitabina para o câncer de mama metastático Brasília DF Junho/2008

3 2008 Ministério da Saúde. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial. A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área técnica. Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS). Informações: MINISTÉRIO DA SAÚDE Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos Departamento de Ciência e Tecnologia Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8 andar, sala 852 CEP: , Brasília DF Tel.: (61) ats.decit@saude.gov.br rebrats@saude.gov.br Home Page: Elaboração: Mário Henrique Osanai (CGATS/DECIT/SCTIE/MS) Revisão Técnica: Luiz Henrique Picolo Furlan (CGATS/DECIT/SCTIE/MS) Fernanda de Oliveira Laranjeira (CGATS/DECIT/SCTIE/MS) Flávia Tavares Silva Elias (CGATS/DECIT/SCTIE/MS)

4 Declaração de Potenciais Conflitos de Interesse Nenhum dos autores recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído como conflito. iii

5 RESUMO O câncer de mama metastático é uma doença grave, com mau prognóstico e baixo índice de sobrevida, além de ser causa importante de mortalidade e comprometer significativamente a qualidade de vida dos doentes. A substância citotóxica 5- fluoruracil (5-FU), de uso intravenoso, já faz parte do arsenal terapêutico de esquemas consagrados no tratamento dessa doença. A capecitabina é um agente citotóxico (carbamato de fluoropirimidina) precursor do 5-fluorouracil (5-FU). É administrada por via oral e é convertida, através de várias etapas enzimáticas, para possibilitar a liberação intratumoral de 5-FU. A enzima envolvida na conversão final para 5-FU, timidina fosforilase, é encontrada em maiores níveis em alguns tumores do que no tecido normal, em tese, reduzindo a exposição sistêmica ao 5-FU. Para avaliar a eficácia e a segurança do uso da capecitabina no câncer de mama metastático, foi realizada busca por evidências científicas nas bases PubMed/Medline, OVID, Science Direct, Biblioteca Cochrane, Sociedades de Especialidades, jornais especializados em oncologia e referências cruzadas dos artigos localizados. Para a avaliação da eficácia e segurança da capecitabina no tratamento do câncer de mama metastático, foram localizados onze estudos: uma revisão sistemática (Nível de evidência 1A), uma avaliação de tecnologia baseada em uma revisão sistemática, um estudo fase III randomizado aberto (Nível de evidência 2B), um estudo randomizado (Nível de evidência 3), quatro estudos fase II não randomizados e não controlados (Nível de evidência 4) e três estudos de coortes retrospectivas (Nível de evidência 4). Outros estudos relatando efeitos adversos e toxicidades foram utilizados para complementar a análise de segurança. Até o momento, as melhores evidências disponíveis são insuficientes para afirmar que a capecitabina seja eficaz no tratamento do câncer de mama metastático, tanto em monoterapia, quanto em uso combinado. As raras mortes relacionadas ao tratamento, sugerem que a droga seja segura. No entanto, a prevalência de efeitos adversos graves e toxicidades graus 3 e 4 observadas nos estudos justificam aguardar o desenvolvimento de estudos com um maior número de pacientes e mais tempo de seguimento para que se esclareça o perfil de segurança da droga. iv

6 SUMÁRIO Contexto... 6 Questão clínica... 7 Introdução e aspectos epidemiológicos...8 Descrição do medicamento avaliado... 9 Descrição das terapias em uso...11 Estratégia de busca para síntese de evidências científicas...13 Análise sobre a eficácia da capecitabina no câncer de mama metastático...14 Recomendação sobre a eficácia Análise sobre a segurança do uso da capecitabina no câncer metastático de mama Recomendação sobre a segurança do uso...23 Conclusões finais Referências bibliográficas...25 v

7 CONTEXTO Este Parecer Técnico-Científico (PTC) foi elaborado pela Área de Avaliação de Tecnologias em Saúde do DECIT/SCTIE/MS para avaliar as evidências científicas disponíveis atualmente acerca da eficácia e segurança da tecnologia em questão, visando ao bem comum e à eficiência do Sistema Único de Saúde (SUS). Este PTC tem a finalidade de subsidiar a tomada de decisão do Ministério da Saúde e dos demais gestores do SUS, e não expressa a decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação. 6

8 QUESTÃO CLÍNICA: População de interesse: Indivíduos portadores de câncer de mama metastático Intervenção (tecnologia): Capecitabina Comparação: Tratamentos já consagrados ou Placebo Parâmetros: Eficácia e segurança Desfechos (resultados em saúde): Respostas parciais ou completas, sobrevida global, efeitos adversos, toxicidade. A capecitabina é segura e eficaz no tratamento do câncer de mama metastático? 7

9 INTRODUÇÃO E ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS: Câncer de mama metastático O número de casos novos de câncer de mama esperados para o Brasil em 2008 é de , com um risco estimado de 51 casos a cada 100 mil mulheres 1. Na região Sudeste, o câncer de mama é o mais incidente entre as mulheres com um risco estimado de 68 casos novos por 100 mil. Sem considerar os tumores de pele não melanoma, este tipo de câncer também é o mais freqüente nas mulheres das regiões Sul (67/ ), Centro-Oeste (38/ ) e Nordeste (28/ ). Na região Norte é o segundo tumor mais incidente (16/ ) 1. No Brasil, o câncer de mama é o que mais mata entre as mulheres 2. Apesar de ser considerado um câncer de relativamente bom prognóstico, se diagnosticado e tratado oportunamente, as taxas de mortalidade por câncer de mama continuam elevadas no Brasil, muito provavelmente porque a doença ainda é diagnosticada em estádios avançados. Na população mundial, a sobrevida média após cinco anos é de 61% 1. O tratamento para o câncer de mama metastático visa o manejo dos sintomas e o aumento de sobrevida com qualidade de vida. A ressecção cirúrgica pode ser considerada em uma base paliativa, quando possível. A cura, geralmente, não é possível com os regimes terapêuticos atuais e, apesar de a escolha do tratamento ser frequentemente determinada pelo que o indivíduo recebeu anteriormente, muitas vezes é apropriado selecionar a terapêutica com base no perfil de efeitos adversos 3. Pacientes com câncer metastático da mama constituem uma população heterogênea; desta forma, os objetivos do tratamento variam desde a paliação dos sintomas e minimização da toxicidade em mulheres idosas com doença indolente, até o aumento da sobrevida em mulheres jovens, com bom estado geral, doença visceral agressiva e superexpressão de Her-2 4. A terapia sistêmica de primeira linha para o câncer de mama metastático, em indivíduos com tumores negativos para receptor estrogênico, é a quimioterapia (geralmente um regime contendo antraciclina, ou uma combinação de ciclofosfamida, metotrexato e fluorouracil) e terapia de manipulação hormonal para os indivíduos com receptor estrogênico positivo 3. 8

10 A quimioterapia é também geralmente preferida para a doença agressiva, particularmente quando há metástase para locais viscerais críticos, ou quando o intervalo desde o tratamento prévio para doença em estágio inicial é curto 3,4. DESCRIÇÃO DO MEDICAMENTO AVALIADO: Capecitabina A capecitabina é um agente citotóxico, derivado do carbamato de fluoropirimidina, tumor-ativado e tumor-seletivo, que foi planejado para administração oral. A capecitabina é atóxica in vitro, porém, in vivo, a mesma é seqüencialmente convertida para a fração citotóxica 5-fluorouracil (5-FU) que, por sua vez, é metabolizada adicionalmente. A formação de 5-FU é catalizada preferencialmente no tumor por um fator angiogênico associado ao tumor, denominado timidina fosforilase (ThyPase), minimizando assim a exposição dos tecidos sadios do organismo ao 5-FU sistêmico. A biotransformação enzimática seqüencial da capecitabina para 5-FU leva a maiores concentrações dentro dos tecidos do tumor. A relação entre a concentração de 5-FU no tumor e no plasma foi de 21,4 (variação de 3,9 a 59,9), enquanto a relação entre os tecidos saudáveis e o plasma foi de 8,9 (variação de 3,0 a 25,8) 5,6. Outras pesquisas demonstraram que diversos tumores humanos, como câncer de mama, gástrico, colorretal, câncer de colo de útero e ovariano, apresentam nível aumentado de timidina fosforilase (capaz de converter 5'-DFUR [5'-deoxi-5- fluorouridina] em 5-FU) do que os tecidos normais correspondentes 5,6. Ambas as células normais e tumorais metabolizam o 5-FU para monofosfato de 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUMP) e trifosfato de 5-fluorouridina (FUTP). Estes metabólitos causam dano à célula através de dois mecanismos diferentes. Inicialmente, FdUMP e o cofator folato N5-10-metileno-tetrahidrofolato ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo ternário covalente. Esta ligação inibe a formação de timidilato a partir do uracil. O timidilato é o precursor necessário do trifosfato de timidina, que por sua vez, é essencial para a síntese de DNA, de forma que uma deficiência deste composto possa inibir a divisão celular. Em segundo lugar, as enzimas nucleares de transcrição podem incorporar FUTP erroneamente, no lugar do trifosfato de uridina (UTP) durante a síntese de RNA. Esse erro metabólico pode interferir com o processamento do RNA e com a síntese protéica 5,6. 9

11 Posologia: A dose recomendada para monoterapia de capecitabina é 1250mg/m2 administradas 2 vezes ao dia (pela manhã e à tarde; equivalente a 2500mg/m2 de dose total diária) por 14 dias, seguidos de sete dias de descanso. Os comprimidos de capecitabina devem ser ingeridos com água, 30 minutos após a refeição 5,6. Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de capecitabina é de 1250mg/m2 administradas 2 vezes ao dia (pela manhã e à tarde; equivalente a 2500mg/m2 de dose total diária) por 14 dias, seguidos de sete dias de descanso associada ao docetaxel 75mg/m2 em infusão endovenosa durante 1 hora, a cada 3 semanas. A pré-medicação, de acordo com a bula de docetaxel, deve ser iniciada antes da administração de docetaxel para os pacientes que o estiverem recebendo em combinação com capecitabina 5,6. Preço: O preço por comprimido de 500mg é R$19,10 e o preço por comprimido de 150mg é R$5,99 (preço máximo de venda ao consumidor) 7. Esses valores são estimados para o Distrito Federal, com base em consulta à página eletrônica do Consulta Remédios 7 (Caixa com 120 comprimidos de 500mg: R$2.292,07 e caixa com 60 comprimidos de 150 mg: R$359,55). A cotação de preço no Banco de Preços do Ministério da Saúde 8 para o comprimido de 500mg varia entre R$10,11 e R$13,47, conforme tabela a seguir: Instituições Data Per. Quantidade Preço Unit. % Comp Secretaria de Saude de Estado do Rio Grande do Sul / RS - BRA Secretaria de Saúde de Estado de Minas Gerais / MG - BRA HSE- Hosp.Servidores do Estado / RJ - BRA Hospital Municipal Dr Mario Gatti - HMMG / SP - BRA Nome Comercial 19/12/ , ,86 Xeloda 05/09/ , ,33 Xeloda 04/10/ , ,81 Capecitabina 12/05/ , ,86 Roche Registro ANVISA 9 : número Princípio ativo: Capecitabina. Nome Comercial: Xeloda. Empresa: Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. (Processo /98-73 ; Vencimento 12/2008). Apresentações: 150mg com 60 comprimidos revestidos: Registro: /001-7, Local de Fabricação: Hoffmann - La Roche Inc., Nutley EUA Estados Unidos; 500mg com 120 comprimidos revestidos: Registro: /002-5; 10

12 150mg com 10 comprimidos revestidos: Registro: /003-3; 500mg com 10 comprimidos revestidos: Registro: / Indicações constantes na bula 5,6 : Xeloda (capecitabina) em combinação com docetaxel está indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático, após falha da quimioterapia citotóxica. Esta quimioterapia prévia deve ter incluído uma antraciclina. Xeloda (capecitabina) está indicado como monoterapia, para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado após o insucesso de um taxane e de um regime de quimioterapia contendo antraciclina ou para aqueles em que a terapia adicional com antraciclina não está indicada. Xeloda (capecitabina) também está indicado como tratamento de primeira linha para pacientes com carcinoma colorretal metastático. DESCRIÇÃO DAS TERAPIAS EM USO: A escolha do tratamento de primeira linha para o câncer de mama metastático, se hormonioterapia ou quimioterapia, é fundamentada em diversos fatores clínicos. A escolha de uma droga ou regime específico é baseada em quais drogas já foram administradas como tratamento adjuvante, junto com a probabilidade de benefícios balanceada contra os efeitos adversos e perfil de tolerabilidade de determinada droga. Existem evidências que sugerem que a poliquimioterapia diminui a mortalidade comparada com agentes únicos, mas não parece haver evidências de que um regime particular seja mais efetivo que outro. Os regimes de quimioterapia de primeira linha disponíveis para o câncer de mama metastático incluem o CMF (ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil) e regimes contendo antraciclinas. Um intervalo curto livre de doença (menor que um ano) entre a cirurgia para câncer em estádio inicial e o desenvolvimento de metástases sugere que a doença recorrente seja resistente à droga utilizada no tratamento adjuvante. Quase todas as pacientes que recebem quimioterapia de primeira linha para sua progressão metastática irão recair ou progredir e necessitar de tratamentos subsequentes. Para estas pacientes necessitando de terapias de segunda linha, a duração da resposta e a sobrevida são menores do que na quimioterapia inicial. Os objetivos do tratamento são a manutenção de uma boa qualidade de vida e o aumento da sobrevida. Os taxanos 11

13 (paclitaxel e docetaxel) apresentam uso crescente, tanto sozinhos quanto em combinação com outros agentes, em primeira e segunda linha de tratamento 3. 12

14 ESTRATÉGIA DE BUSCA PARA SÍNTESE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Para a localização de evidências científicas sobre o uso da capecitabina no câncer de mama metastático, foi realizada busca na base PubMed, utilizando como estratégia de busca as expressões: "capecitabine "[Substance Name] AND "Breast Neoplasms"[Mesh], e obtendo 301 resultados. A leitura dos títulos e dos abstracts, quando disponíveis, resultou na seleção de 27 artigos aplicáveis ao tema do parecer técnico-cientifico. Para obtenção dos textos completos, foram realizadas buscas nas bases OVID, ScienceDirect, em arquivos de revistas de oncologia, como Journal of Clinical Oncology e Annals of Oncology. Foram pesquisadas, ainda, as páginas eletrônicas das agências de avaliação de tecnologias, como INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment), CRD (Centre for Reviews and Dissemination) e NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence). Além das referências obtidas nas buscas, foram avaliadas as referências cruzadas localizadas nos artigos selecionados. A busca no Google também foi utilizada como auxiliar para a obtenção de textos completos. Para a avaliação da eficácia e segurança da capecitabina no tratamento do câncer de mama metastático, foi selecionada uma revisão sistemática 3 (Nível de evidência 1A), uma avaliação de tecnologia baseada em uma revisão sistemática 10, um estudo fase III, randomizado, open-label 11 (Nível de evidência 2B), um estudo fase II randomizado, não comparativo 12 (Nível de evidência 3), quatro estudos fase II não randomizados, não controlados (Nível de evidência 4) e três estudos de coortes retrospectivas (Nível de evidência 4). Duas revisões descritivas não sistemáticas 20,21 foram localizadas e utilizadas como texto de apoio e complemento. Outras três publicações (duas cartas ao editor 22,23 e um estudo fase I 24 ) relatando efeitos adversos e toxicidades foram utilizadas para complementar a análise de segurança. 13

15 ANÁLISE SOBRE A EFICÁCIA DA CAPECITABINA NO CÂNCER DE MAMA METASTÁTICO: Em relação à eficácia da capecitabina no tratamento do câncer de mama metastático, as melhores evidências disponíveis ainda são estudos de baixa qualidade, em sua maior parte estudos de fase II e séries de casos não controlados e com resultados de impacto terapêutico questionável. Uma revisão sistemática realizada em 2004 não localizou estudos de boa qualidade que demonstrassem a efetividade da capecitabina 3. Até junho de 2008, não foram localizados novos estudos prospectivos randomizados controlados que demonstrassem a efetividade da capecitabina no tratamento do câncer de mama metastático, tanto em monoterapia quanto em uso combinado. A revisão sistemática de Jones e colaboradores (2004) encontrou apenas um estudo e concluiu que faltavam evidências para avaliar a efetividade da monoterapia. Quanto à terapia combinada com o docetaxel, descreveu, baseada em evidência de baixa qualidade, uma maior efetividade do que o docetaxel isolado e maiores eventos de toxicidade, como a síndrome mão-pé, náusea, diarréia e estomatite 3. No mesmo ano, o Instituto de Efectividad Clinica y Sanitaria, de Buenos Aires-Argentina, não encontrou outros estudos e emitiu um boletim com as mesmas evidências 10. Foram selecionados nove estudos clínicos para o presente parecer. O primeiro, conduzido por Blum e colaboradores 13 (1999), foi um estudo fase II, multicêntrico, com 162 pacientes, em que foi instituída monoterapia com capecitabina. Houve resposta completa em 2,2% dos indivíduos e resposta parcial em 17,7%. A sobrevida global média foi de 12,8 meses. Em relação ao impacto do tratamento na intensidade da dor, em 15% dos casos, o efeito foi positivo. Em 29%, no entanto, este efeito foi negativo. O fato de o estudo não ser controlado, sequer com placebo, faz com que estes resultados tenham baixo impacto como evidência científica e pouco acrescentam ao propósito do parecer, no que se refere à eficácia. Outro estudo de fase II, também conduzido por Blum e colaboradores 14 (2001), apresentou respostas tumorais entre 27% e 20% e sobrevida média de 12,2 meses. As mesmas considerações metodológicas são aplicáveis a este estudo. Em 2002, estudo fase III de O Shaughnessy e colegas 11 comparou o uso de docetaxel isolado ou associado à capecitabina. Os resultados mostraram um discreto aumento da sobrevida global média, porém não significativo (14,5 meses com a 14

16 associação capecitabina-docetaxel (IC 95%=12,3-16,3 meses) versus 11,5 meses para o uso do docetaxel em monoterapia (IC 95%= 9,8-12,7 meses)). Outro estudo fase II, de Reichardt e colegas 15 (2003), utilizou a capecitabina em monoterapia, com resposta completa em 1% e resposta parcial em 14%. A sobrevida global média foi de 10,1 meses. Fumoleau e colegas 16 (2004) publicaram outro estudo fase II com capecitabina em monoterapia, com resposta completa em 4% e resposta parcial em 24%. A sobrevida global média foi de 15,2 meses. Hennessy e colegas 17 (2005) publicaram estudo onde testaram doses de capecitabina em monoterapia em três grupos: A= 2500mg/m2/dia ± 5% (dose entre ); B = 2250mg/m2/dia ± 5% (dose entre ) e C < 2000mg/m2/dia ± 5% (dose entre ), com índices crescentes de resposta com a diminuição da dose (18%, 20% e 24%, respectivamente). Concluíram que um estudo randomizado, multicêntrico, fase III para estabelecer a segurança e a eficácia de diferentes doses de capecitabina era necessário urgentemente. Ainda em 2005, El-Helw e colegas 18 publicaram outro estudo retrospectivo, não controlado, com 57 pacientes que haviam utilizado capecitabina 1g/m2 duas vezes ao dia por 14 dias repetido a cada 3 semanas. Houve resposta completa em 1,7% e resposta parcial em 26%. A sobrevida global média foi de apenas 9 meses. Yap e colegas 19 (2007) publicaram outra série retrospectiva, de 63 pacientes com resposta completa em 2% e resposta parcial em 29%. A sobrevida global média foi de 12,5 meses. O estudo mais recente, publicado em 2008 por Pajk e colegas 12, é um estudo fase II randomizado entre capecitabina 1250mg/m2 duas vezes ao dia ou vinorelbina 30mg/m2 ev. dias 1 e 8, ambos por 3 semanas. A resposta (redução do tumor) com a capecitabina foi de 8.7% (IC95: 1,1 29,0) e com a vinorelbina foi de 12.5% (IC95: 2,7 32,4). A sobrevida global média (com seguimento médio 17 meses) foi de 9,3 meses no grupo da capecitabina e de 11,0 meses no grupo da vinorelbina. Conforme a descrição dos estudos, pode-se constatar a carência de estudos que forneçam evidências científicas de bom nível para a avaliação da eficácia e efetividade da capecitabina no tratamento do câncer metastático de mama. Algumas revisões descritivas não sistemáticas recentes, publicadas em 2007 e 2008, também destacam a necessidade de mais estudos neste sentido 20,21. Os resultados de todos os estudos descritos acima se encontram resumidos nas Tabelas 1 e 2. 15

17 Tabela 1. Estudos clínicos sobre a efetividade da capecitabina no câncer de mama Blum JL et al metastático Estudo Tipo Desfechos Resultados Estudo multicêntrico fase II não controlado. N=162 Capecitabina monoterapia 2,510 mg/m2/d por 2 semanas seguida por repouso 1 semana e repetidos 3 ciclos semanais. Blum JL et al. Estudo multicêntrico fase II não controlado. N=74 Capecitabina monoterapia 1255 mg/m(2) duas vezes ao dia (2 semanas de tratamento seguida por 1 semana de repouso) O Shaughnessy J Estudo fase III, et al randomizado, open label. Ciclos de 3 semanas capecitabina 1,250 mg/m2 duas vezes ao dia (1 a 14) mais docetaxel 75 mg/m2 no dia 1 (n= 255) ou docetaxel 100 mg/m2 no dia 1 (n=256) Reichardt P. et al. Estudo multicêntrico fase II não controlado. N=136 Capecitabina monoterapia ciclos de 3semanas capecitabina 1250 mg/m2 duas vezes ao dia (2 semanas de tratamento seguida por 1 semana de repouso) Fumoleau P. et al. Estudo multicêntrico fase II não controlado. N=126 Capecitabina monoterapia 1250 mg/m2 duas vezes ao dia (1 14), seguida por 7 dias de repouso Hennessy BT et al Resposta completa (desaparecimento tumor)* Resposta parcial (redução nas dimensões tumor)* Resposta clínica: Intensidade da dor Sobrevida global média (seguimento médio não informado) Resposta Sobrevida média Sobrevida média Docetaxel+ capecitabina Docetaxel Estudo não controlado, Resposta*** coorte, retrospectivo. n=112 capecitabina: A= 2500 ± 5% (dose entre ) n=51 mg/m2/dia; B = 2250 ± 5% (dose entre ) n=17 mg/m2/dia; C <_ 2000 ±5% (dose entre ) mg/m2/dia. n=45 El-Helw L et al. Estudo não controlado, coorte, retrospectivo. Resposta completa (desaparecimento tumor) Resposta parcial (redução do tumor) Sobrevida global média (seguimento médio não informado) Resposta completa (desaparecimento tumor) Resposta parcial (redução do tumor) Sobrevida global média (seguimento médio não informado) Grupo A (2.500mg/m2/dia) Grupo B (2.250mg/m2/dia) Grupo C (2.000mg/m2/dia) Resposta completa (desaparecimento tumor) 2,2 % 17,7% positiva =15% estável= 56% negativa=29% 12.8 meses Entre 27 e 20% 12.2 meses 14.5 meses (95CI ) 11.5 meses (95CI, ) 1% 14% 10.1 meses 4% 24% 15.2 meses 18% 20% 24% 1,7% 16

18 Capecitabina 1 g/m2 duas vezes ao dia por 14 dias repetido a cada 3 semanas. n=57 Yap YS et al. Estudo não controlado, coorte, retrospectivo. N=63. Capecitabina 1000 mg/m2 duas vezes ao dia em 2 de 3 semanas Pajk B et al Estudo randomizado não comparativo. Fase II. N= 47 Capecitabina 1250 mg/m2 duas vezes ao dia (1 14) ou vinorelbina 30 mg/m2 ev. dias 1 e 8, ambos por 3 semanas Resposta parcial (redução nas dimensões tumor) Sobrevida global média (seguimento médio não informado) Resposta completa (desaparecimento tumor)** Resposta parcial (redução nas dimensões tumor)** Sobrevida global média (seguimento médio não informado) Resposta (redução do tumor) capecitabina vinorelbina Sobrevida global média (seguimento médio 17 meses) capecitabina vinorelbina 26% 9 meses 2% 29% 12.5 meses 8.7%; (95CI ) 12.5% (95CI ) 9.3 meses 11.0 meses Tabela 2. Revisões sobre a eficácia da capecitabina no câncer de mama metastático Estudo Tipo de estudo Resultados Jones L et al.. Revisão sistemática Capecitabina monoterapia IECS Capecitabina combinada Avaliação de Tecnologia em saúde Tripathy D. Revisão descritiva não sistemática Capecitabina em combinação com novos agentes Miles D Revisão descritiva não sistemática Nenhuma conclusão pode ser emitida relacionada ao benefício terapêutico da monoterapia com capecitabina. São necessários estudos clínicos randomizados. A capecitabina parece ser custoefetiva comparada com a vinorelbina, mas sérias dúvidas persistem; a baixa qualidade dos estudos pode invalidar esta conclusão. Baseada em evidência limitada, a terapia combinada foi mais efetiva que com docetaxel isolado e parece ser custo-efetiva, mas foi associada com maiores incidências de síndrome mão-pé, náusea, diarréia e estomatite. Utilizou a revisão sistemática de Jones L. Et al., como principal referência. Não encontrou nenhuma nova publicação relevante. Apesar de os agentes biologicamente dirigidos mostrarem atividade promissora contra o câncer de mama, as respostas tipicamente são vistas somente em uma fração dos pacientes, com atividade muito limitada no contexto do pré-tratamento. Dadas as limitações dos modelos pré-clínicos, uma estratégia integrada de estudos laboratoriais, clínicos e correlativos constituem a melhor promessa para a próxima geração de regimes combinados desenhados para indivíduos baseados nas características do tumor e do paciente. A capecitabina associada ao docetaxel mostrou melhores índices de resposta, tempo para a progressão e sobrevida global em relação ao docetaxel isolado. No entanto, deve ser dada atenção à redução da dose e ao fato de que, talvez devido à pior tolerabilidade nas doses registradas, poucos médicos no Reino Unido e na Europa utilizam esta combinação. A capecitabina pode ser uma escolha válida como agente único em pacientes com doença indolente, pacientes idosos ou pacientes que não desejam sofrer com a perda de cabelos e os efeitos adversos de outras quimioterapias. 17

19 RECOMENDAÇÃO SOBRE A EFICÁCIA: A recomendação é de que ainda são necessários estudos randomizados prospectivos e controlados, para avaliar a potencial eficácia da capecitabina, particularmente como quarta linha terapêutica, após o uso de CMF (ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil) e regimes contendo antraciclinas ou taxanos (paclitaxel and docetaxel). Não foram localizados estudos comparados, sequer com placebo ou melhor cuidado clínico de suporte, para verificação da eficácia do tratamento com capecitabina no câncer metastático de mama. O aumento de efetividade sugerido com o esquema terapêutico de docetaxel associado à capecitabina também carece, ainda, de estudos de melhor qualidade que demonstrem este benefício. 18

20 ANÁLISE SOBRE A SEGURANÇA DO USO DA CAPECITABINA NO CÂNCER METASTÁTICO DE MAMA: Foram analisados 12 estudos nos quais houve registro de efeitos adversos ou toxicidade durante o uso de capecitabina no tratamento do câncer metastático de mama, sendo um estudo fase I 24, cinco estudos fase II 12-16, um estudo fase III 11, três estudos de coorte e duas cartas ao editor 22,23. Os principais efeitos adversos relatados foram síndrome mão-pé (eritrodisestesia palmar plantar), diarréia, náuseas e vômitos, astenia, fadiga, neutropenia e estomatite. Houve relato de neutropenia febril em alguns estudos 11,19. Algumas mortes potencialmente relacionadas ao tratamento foram apresentadas 11,17. O estudo fase II de Blum 13 (1999) relatou, com o uso de capecitabina em monoterapia em 162 pacientes, eventos adversos como síndrome mão-pé, diarréia, náusea, vômitos e fadiga. Diarréia (14%) e síndrome mão-pé (10%) foram os únicos efeitos adversos relacionados ao tratamento que ocorreram com intensidade Graus 3 ou 4 em mais que 10% dos pacientes. Nenhuma morte foi relatada como relacionada ao tratamento em estudo. No outro estudo fase II de Blum 14 (2001), foram 74 pacientes em uso de capecitabina, com a ocorrência de síndrome mão-pé (62%), diarréia (58%), náusea (55%), vômitos (37%), e estomatite (34%). Três pacientes apresentaram efeitos adversos Grau 4. Eventos adversos relacionados ao tratamento Grau 3 relatados em 10% ou mais dos pacientes foram: síndrome mão-pé (22%), diarréia (16%), e estomatite (12%). Não há referência a mortes relacionadas ao tratamento. Estudo fase III de O Shaughnessy e colegas 11 (2002) avaliou o uso de capecitabina associado ao docetaxel versus docetaxel em monoterapia em 256 pacientes. Neste estudo, efeitos adversos gastrointestinais e síndrome mão-pé foram mais comuns com o tratamento combinado, enquanto mialgia, artralgia e neutropenia febril/sepse foram mais comuns com agente simples docetaxel. Mais eventos Grau 3 ocorreram no tratamento combinado (71% vs 49%, respectivamente), enquanto eventos Grau 4 foram discretamente mais comuns com docetaxel (31% monoterapia vs 25% combinação). Mortes prováveis, possíveis ou remotamente relacionadas ao tratamento em estudo ocorreram em três pacientes no braço do tratamento combinado (1.2%) e em um paciente no braço do agente único (0.4%). 19

21 Reichardt e colegas 15 apresentaram estudo multicêntrico fase II não controlado com 136 pacientes em uso de monoterapia com capecitabina. Relatam que os eventos adversos relacionados ao tratamento Graus 3/4 foram síndrome mão-pé (13%), diarréia (8%), vômitos (4%) e náusea. Não houve mortes relacionadas ao tratamento. Fumoleau e colegas 16, em estudo multicêntrico fase II não controlado, com 126 pacientes em uso de capecitabina, encontraram que os mais comuns (>20% dos pacientes) efeitos adversos relacionados ao tratamento foram síndrome mão-pé (71%), náusea (48%), diarréia (48%), astenia (35%), vômitos (27%), neutropenia (26%), e estomatite (25%). A maioria dos eventos adversos relacionados ao tratamento foi leve a moderado em intensidade e os únicos eventos Graus 3 e 4 ocorrendo em mais de 5% dos pacientes foram síndrome mão-pé (21%, Grau 3 apenas), diarréia (10%) e neutropenia (14%). Não houve mortes relacionadas ao tratamento. Em 2005, Hennessy e colegas publicaram estudo não randomizado 17, de coorte retrospectiva de 112 pacientes, analisando o uso da capecitabina em doses de 2500mg/m2/dia (Grupo A); 2250mg/m2/dia (Grupo B) e menor ou igual a 2000mg/m2/dia (Grupo C). A toxicidade em Graus 3 e 4 nas doses nos Grupos A, B e C, respectivamente, incluíram eritrodisestesia palmar-plantar = síndrome mão-pé (33%, 63%, 20%), diarréia (13%, 12%, 3%), estomatite (8%, 0%, 3%), e náuseas e vômitos (4%, 6%, 5%). 40% de todos os pacientes necessitaram reduções de dose da capecitabina; menos pacientes tratados com 2000mg/m2/dia necessitaram redução de dose (28%). 5% dos pacientes necessitaram descontinuação da capecitabina pela toxicidade. Somente uma morte, por pneumonia, foi possivelmente atribuível à toxicidade da capecitabina. El-Helw e colegas publicaram, também em 2005, estudo não controlado 18, de uma coorte retrospectiva de 57 pacientes em uso de capecitabina em monoterapia. Nenhum paciente apresentou eventos adversos Grau 4. Mielossupressão e alopécia foram raras e não houve relato de mortes relacionadas ao tratamento. Em 2007, Yap e colegas publicaram estudo não controlado 19, de outra coorte retrospectiva de 63 pacientes que receberam capecitabina em monoterapia. As toxicidades Graus 3 ou 4 foram: síndrome mão-pé (14%), fadiga (5%), diarréia (6%), neutropenia (5%), neutropenia febril (2%). Não houve mortes relacionadas ao tratamento. Em 2008, Pajk e colegas publicaram estudo fase II randomizado não comparativo 12, com 47 pacientes utilizando capecitabina ou vinorelbina. A toxicidade 20

22 foi diferente para cada agente, com mais diarréia e síndrome mão-pé no braço da capecitabina e mais toxicidade hematológica, neurotoxicidade, náusea e vômitos, dor abdominal e reação no sítio de injeção (flebite) no braço da vinorelbina. A toxicidade Graus 3 e 4 incluindo infecção, toxicidade hematológica com neutropenia febril e fadiga foi observada principalmente no braço da vinorelbina. Outras toxicidades foram similares em ambos os braços. Sete pacientes descontinuaram o tratamento em estudo devido à toxicidade excessiva (capecitabina um paciente, vinorelbina seis pacientes) e três devido a outras razões. Não houve mortes relacionadas ao tratamento. Com o aumento crescente da utilização da capecitabina, surgem os relatos de eventos adversos ainda não documentados em ensaios clínicos, como o de Cowman e colaboradores, em carta ao editor do Annals of Oncology, publicada em 18 de junho de 2008, onde relatam dois casos de perfuração de cólon associada ao uso de capecitabina em tratamento por câncer de mama 22. Em 20 de junho de 2008, foi publicada carta de Mukesh e Murray, ao editor do Clinical Oncology, em que relatam caso de uma paciente de 56 anos, com quadro de toxicidade cerebelar decorrência do uso de capecitabina por câncer de mama metastático 23. O estudo fase I, analisando o uso associado da capecitabina e vinorelbina, publicado por Favier e colegas, em 2008, foi interrompido precocemente em decorrência da alta toxicidade observada 24. Segundo os autores, a combinação de vinorelbina intravenosa (dias 1 e 15) mais capecitabina oral (dias 1 14) apresenta níveis de toxicidade que não são consistentes com seu uso como tratamento de primeira linha no câncer metastático de mama. As toxicidades relatadas motivaram a interrupção prematura do estudo pelos investigadores sem testar doses mais baixas. Toxicidade dose-limitante: neutropenia > 7 dias 7,7%, colestase grau 3 7,7%, colestase > 7 dias 7,7%, citólise > 7 dias 7,7%. Os resultados dos estudos comentados acima, com relação à segurança da capecitabina para câncer de mama metastático, encontram-se apresentados nas Tabelas 3 e 4. Tabela 3. Segurança em estudos clínicos com capecitabina para câncer de mama metastático Estudo Tipo Resultados Blum JL et al. Estudo multicêntrico fase II não controlado. N=162 Síndrome mão-pé, diarréia, náusea, vômitos e fadiga. Diarréia (14%) e síndrome mão-pé (10%) foram os únicos efeitos adversos relacionados ao tratamento que ocorreram com intensidade 21

23 Capecitabina Blum JL et al Estudo multicêntrico fase II não controlado. N=74 Capecitabina O Shaughnessy J et al Estudo fase III, randomizado, open label.n=256 Capecitabina + docetaxel vs. docetaxel Reichardt P. et al. Estudo multicêntrico fase II não controlado. N=136 Capecitabina Fumoleau P et al. Estudo multicêntrico fase II não controlado. N=126 Capecitabina Hennessy BT et al Estudo não randomizado, coorte retrospectiva. n=112 Capecitabina em doses de A= 2500 mg/m2/dia; B = 2250 mg/m2/dia; C 2000 mg/m2/dia. El-Helw L et al. Estudo não controlado, coorte, retrospectivo. Capecitabina n=57 Yap YS et al. Estudo não controlado, coorte, retrospectivo. N=63. Capecitabina Pajk B et al Estudo randomizado não comparativo. Fase II. N= 47 Capecitabina vs. vinorelbina Graus 3 ou 4 em mais que 10% dos pacientes. Nenhuma morte foi relatada como relacionada ao tratamento em estudo. Síndrome mão-pé (62%), diarréia (58%), náusea (55%), vômitos (37%), e estomatite (34%). Três pacientes apresentaram efeitos adversos Grau 4. Eventos adversos relacionados ao tratamento Grau 3 relatados em 10% ou mais dos pacientes foram: síndrome mão-pé (22%), diarréia (16%), e estomatite (12%). Não há referência a mortes relacionadas ao tratamento. Efeitos adversos gastrointestinais e síndrome mão-pé foram mais comuns com o tratamento combinado, enquanto mialgia, artralgia e neutropenia febril/sepse foram mais comuns com agente simples docetaxel. Mais eventos Grau 3 ocorreram no tratamento combinado (71% vs 49%, respectivamente), enquanto eventos Grau 4 foram discretamente mais comuns com docetaxel (31% monoterapia vs 25% com a combinação). Mortes prováveis, possíveis ou remotamente relacionadas ao tratamento em estudo ocorreram em três pacientes no braço do tratamento combinado (1.2%) e em um paciente no braço do agente único (0.4%). Eventos adversos relacionados ao tratamento Graus 3/4 foram síndrome mão-pé (13%), diarréia (8%), vômitos (4%) e náusea. Não houve mortes relacionadas ao tratamento. Os mais comuns (>20% dos pacientes) efeitos adversos relacionados ao tratamento foram síndrome mão-pé (71%), náusea (48%), diarréia (48%), astenia (35%), vômitos (27%), neutropenia (26%), e estomatite (25%). A maioria dos eventos adversos relacionados ao tratamento foram leves a moderados em intensidade e os únicos eventos Graus 3 e 4 ocorrendo em mais de 5% dos pacientes foram síndrome mão-pé (21%, Grau 3 apenas), diarréia (10%) e neutropenia (14%). Não houve mortes relacionadas ao tratamento. Toxicidade Graus 3 e 4 nas doses nos níveis A, B e C, respectivamente, incluíram síndrome mão-pé (33%, 63%, 20%), diarréia (13%, 12%, 3%), estomatite (8%, 0%, 3%), e náuseas e vômitos (4%, 6%, 5%). 40% de todos os pacientes necessitaram reduções de dose da capecitabina; menos pacientes tratados com 2000mg/m2/dia necessitaram redução de dose (28%). 5% dos pacientes necessitaram descontinuação da capecitabina pela toxicidade. Somente uma morte, por pneumonia, foi possivelmente atribuível à toxicidade da capecitabina. Nenhum paciente apresentou eventos adversos Grau 4. Mielossupressão e alopécia foram raras e não houve relato de mortes relacionadas ao tratamento. Toxicidades Graus 3 ou 4 foram: síndrome mão-pé (14%), fadiga (5%), diarréia (6%), neutropenia (5%), neutropenia febril (2%).Não houve mortes relacionadas ao tratamento. A toxicidade foi diferente para cada agente, com mais diarréia e síndrome mão-pé no braço da capecitabina e mais toxicidade hematológica, neurotoxicidade, náusea e vômitos, dor abdominal e reação no sítio de injeção (flebite) no braço da vinorelbina. A toxicidade Graus 3 e 4 incluindo infecção, toxicidade hematológica com neutropenia febril e fadiga foi observada principalmente no braço da vinorelbina. Outras toxicidades foram similares em ambos os braços. Sete pacientes descontinuaram o tratamento em estudo devido a toxicidade excessiva (capecitabina um paciente, vinorelbina seis pacientes) e três devido a outras razões. Não houve mortes relacionadas ao tratamento. 22

24 Tabela 4. Outros relatos de eventos adversos com o uso de capecitabina no câncer de mama metastático Estudo Tipo Desfechos Cowman S et Carta ao editor Relato de dois casos de perfuração de cólon associada ao uso al de capecitabina em tratamento por câncer de mama. Favier L et al. Estudo fase I (não controlado, não randomizado) Capecitabina + vinorelbina. n=10 A combinação de vinorelbina intravenosa (dias 1 e 15) mais capecitabina oral (dias 1 14) apresenta níveis de toxicidade que não são consistentes com seu uso como tratamento de primeira linha no câncer metastático de mama. As toxicidades relatadas motivaram a interrupção prematura do estudo pelos investigadores sem testar doses mais baixas. Toxicidade dose-limitante: neutropenia > 7 dias 7,7%, colestase grau 3 7,7%, colestase > 7 dias 7,7%, citólise > 7 dias 7,7%, Mukesh M et al. Carta ao editor Relato de toxicidade cerebelar em paciente recebendo capecitabina por câncer de mama metastático. RECOMENDAÇÃO SOBRE A SEGURANÇA DO USO: Os diversos estudos analisados são concordantes em relação aos efeitos adversos mais comuns da capecitabina no tratamento do câncer metastático de mama. No entanto, faltam estudos de bom nível de evidência científica que demonstrem a segurança do uso da capecitabina com maior seguimento e com populações maiores. Os relatos de óbitos potencialmente relacionados ao uso da capecitabina foram observados em estudos com populações maiores. Além disso, já surgem relatos de outros tipos de complicações, alguns bastante graves e não descritos nos estudos clínicos já publicados. Por esta razão, as evidências disponíveis podem ser consideradas insuficientes para fundamentar um parecer sobre a segurança do uso da capecitabina em câncer metastático de mama. Devem ser desenvolvidos estudos controlados, randomizados e com amostras maiores e mais tempo de seguimento, para a verificação da segurança do uso da capecitabina no câncer metastático da mama. 23

25 CONCLUSÕES FINAIS: As evidências disponíveis são insuficientes para afirmar que a capecitabina seja eficaz e segura no tratamento do câncer metastático de mama. Faltam estudos de melhor qualidade metodológica que avaliem a utilização da capecitabina em comparação com os regimes de tratamento atualmente disponíveis e utilizados nesta indicação. O perfil de segurança ainda em análise, associado à gravidade de alguns dos eventos adversos já relatados e a característica de uso domiciliar da capecitabina torna urgente a realização de estudos de maior qualidade (bem como os resultados dos estudos já em andamento) para avaliar as reais segurança e efetividade desta droga nas indicações analisadas. 24

26 Referências Bibliográficas: 1. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Coordenação de Prevenção e Vigilância de Câncer. Estimativas 2008: Incidência de Câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Assistência à Saúde. Instituto Nacional de Câncer. Coordenação de Prevenção e Vigilância / Conprev. Atlas de mortalidade por câncer no Brasil Rio de Janeiro:INCA, Jones L, Hawkins N, Westwood M, Wright K, Richardson G, Riemsma R. Systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of capecitabine (Xeloda ) for locally advanced and/or metastatic breast cancer. Health Technol Assess 2004;8(5). 4. Pronzato P, Rondini M. First line chemotherapy of metastatic breast cancer. Ann Oncol May;17 Suppl 5:v Review. 5. Bula do medicamento Xeloda registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA. 6. Bula americana do medicamento Xeloda registrada junto ao Food and Drugs Administration FDA, nos Estados Unidos da América Acesso em 28 de junho de Banco de Preços do Ministério da Saúde, na rede mundial de computadores, disponível em Acesso em 28 de junho de Consulta a registro de medicamento na Agência Nacional de Vigilância Sanitária, na rede mundial de computadores, disponível em Acesso em 28 de junho de Instituto de Efectividad Clinica y Sanitaria ( Capecitabina en cáncer de mama. Documentos de Evaluación de Tecnologias Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida No. 22, Buenos Aires, Argentina. Mayo O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S, Moiseyenko V, Ayoub JP, Cervantes G, Fumoleau P, Jones S, Lui WY, Mauriac L, Twelves C, Van Hazel G, Verma S, Leonard R. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol Jun 15;20(12): Pajk B, Cufer T, Canney P, Ellis P, Cameron D, Blot E, Vermorken J, Coleman R, Marreaud S, Bogaerts J, Basaran G, Piccart M. Anti-tumor activity of capecitabine and vinorelbine in patients with anthracycline- and taxane-pretreated metastatic breast cancer: findings from the EORTC randomized phase II trial.breast Apr;17(2): Blum JL, Jones SE, Buzdar AU, LoRusso PM, Kuter I, Vogel C, Osterwalder B, Burger HU, Brown CS, Griffin T. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol Feb;17(2): Blum JL, Dieras V, Lo Russo PM, Horton J, Rutman O, Buzdar A, Osterwalder B. Multicenter, Phase II study of capecitabine in taxane-pretreated metastatic breast carcinoma patients. Cancer Oct 1;92(7): Reichardt P, Von Minckwitz G, Thuss-Patience PC, Jonat W, Kölbl H, Jänicke F, Kieback DG, Kuhn W, Schindler AE, Mohrmann S, Kaufmann M, Lück HJ. Multicenter phase II study of oral capecitabine (Xeloda ) in patients with metastatic breast cancer relapsing after treatment with a taxane-containing therapy. Ann Oncol Aug;14(8): Fumoleau P, Largillier R, Clippe C, Dièras V, Orfeuvre H, Lesimple T, Culine S, Audhuy B, Serin D, Curé H, Vuillemin E, Morère JF, Montestruc F, Mouri Z, Namer M. Multicentre, phase II study evaluating capecitabine monotherapy in patients with anthracycline- and taxanepretreated metastatic breast cancer. Eur J Cancer Mar;40(4): Hennessy BT, Gauthier AM, Michaud LB, Hortobagyi G, Valero V. Lower dose capecitabine has a more favorable therapeutic index in metastatic breast cancer: retrospective analysis of patients treated at M. D. Anderson Cancer Center and a review of capecitabine toxicity in the literature. Ann Oncol Aug;16(8): El-Helw L, Coleman RE. Reduced dose capecitabine is an effective and well-tolerated treatment in patients with metastatic breast cancer. Breast Oct;14(5): Yap YS, Kendall A, Walsh G, Banerji U, Johnston SR, Smith IE, O'Brien M. Clinical efficacy of capecitabine as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer--how low can you go? Breast Aug;16(4):

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