Ministério da Saúde Consultoria Jurídica/Advocacia Geral da União

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1 Nota Técnica ABS N 29/ 2012 Brasília, maio de Princípio Ativo: laronidase. Nomes Comerciais 1 : Aldurazyme. Medicamento de Referência: Aldurazyme. Sumário 1. O que é a laronidase? O medicamento possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA? Para qual finalidade? O como é realizado o diagnóstico da doença de Síndrome de Hurler, e quais os exames necessários? O medicamento possui preço registrado na Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos CMED? Há estudo de Revisão Sistemática para o medicamento desta Nota Técnica? Como a European Medicines Agency - EMA avalia o Medicamento? Quais os países, com sistemas públicos de saúde semelhantes ao do Brasil, já analisaram e não asseguraram a dispensação pública do medicamento? Quais são os efeitos colaterais e os riscos associados ao medicamento? 5 9. O que o SUS oferece para as doenças tratadas pelo medicamento? Outras considerações:... 8 A presente Nota Técnica foi elaborada por médicos e farmacêuticos que fazem parte do corpo técnico e consultivo do Ministério da Saúde e possui caráter 1 Saliente-se que: - Receituário com nome de Medicamento de Referência: pode-se dispensar o Medicamento de Referência ou o Medicamento Genérico. - Receituário com nome de Medicamento Similar: pode-se dispensar apenas o Medicamento Similar. - Receituário com nome do fármaco (DCB ou DCI): pode-se dispensar qualquer medicamento das três categorias: Referência, Similar e Genérico. Nesse sentido, a fim de minimizar o custo das ações judiciais envolvendo medicamentos intercambiáveis, é de salutar importância a observância de d possível alteração de prescrição médica. Fontes: Portaria n de 30 de outubro de 1998; RDC N 84 de 19 de março de 2002; Resolução RDC N 134/2003 e Resolução RDC N 133/2003; Resolução RDC Nº 51, DE 15 DE AGOSTO DE Lei 9.787, de 10 de fevereiro de

2 informativo, não se constituindo em Protocolo Clínico ou Diretriz Terapêutica. A Nota apresenta a política pública oferecida pelo Sistema Único de Saúde - SUS e tem por objetivos subsidiar a defesa da União em juízo e tornar mais acessível, aos operadores jurídicos em geral, informações de cunho técnico e científico, disponibilizadas em documentos oficiais produzidos pelos órgãos competentes do SUS e/ou outras agências internacionais, sem substituí-los. 1. O que é a laronidase? A laronidase é a substância ativa do medicamento com o nome comercial acima exposto. Este medicamento é uma enzima artificial e está registrado na ANVISA como medicamento para reposição enzimática. Sua forma de apresentação é solução injetável, frasco de 5ml contendo 2,9mg/5ml. 2. O medicamento possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária ANVISA? Para qual finalidade? Sim, possui registro. O uso aprovado pela ANVISA é: 1. Terapia de substituição enzimática em doentes com um diagnóstico confirmado de mucopolissacaridose I (MPS I; deficiência de alfa-liduronidase) para tratar sintomas não neurológicos da doença (não relacionados com o cérebro ou os nervos). Caso o medicamento seja usado fora de tais indicações, configurar-se-á uso fora da bula, não aprovado pela ANVISA, isto é, uso terapêutico do medicamento que a ANVISA não reconhece como seguro e eficaz. Nesse sentido, o uso e as consequências clínicas de utilização desse medicamento para tratamento não aprovado e não registrado na ANVISA é de responsabilidade do médico. 3. O como é realizado o diagnóstico da doença de Síndrome de Hurler, e quais os exames necessários? Pacientes com MPS I são clinicamente normais, embora possam apresentar hérnias e peso aumentado, especialmente na forma grave. Após a suspeita clínica geralmente por retardo do desenvolvimento neuropsicomotor, visceromegalia ou presença de características faciais sugestiva da doença, a confirmação do diagnostico é feita por analise laboratorial. O diagnóstico da MPS I se baseia na demonstração de deficiência da enzima lisossômica α-l-iduronidase. Esta atividade enzimática pode ser medida na maioria dos tecidos; no entanto, geralmente o diagnóstico é feito com leucócitos do sangue periférico, plasma ou fibroblastos cultivados. Os resultados obtidos na MPS I se superpõem aos resultados de outras doenças de depósito lisossômico, particularmente outras mucopolissacaridoses, entre as quais a deficiência de 2

3 sulfatase múltipla. Para distinguir entre elas é imprescindível obter resultados clínicos detalhados e efetuar testes bioquímicos 2. Atualmente, os testes bioquímicos utilizados na rotina de diagnostico de MPS I baseiam-se na investigação de metabólitos e ensaios enzimáticos. Em relação à investigação de metabolitos, três testes são realizados: azul de toluidina, teste semiquantitativo que analisa a presença de mucopolissacarídeos na urina; dosagem de mucopolissacarídeos e cromatografia de mucopolissacarídeos específicos. Os ensaios enzimáticos em plasma podem ser fluorimétricos, colorimétricos ou por radioisótopos 3. O diagnóstico da MPS I é confirmado por um nível baixo ou indetectável de a-l-iduronidase nos leucócitos ou nos fibroblastos da pele, e por uma concentração alta de fragmentos de glicosaminoglicanos (GAG) na urina 4. Ressalta-se que o diagnóstico pré-natal é feito rotineiramente com células cultivadas de biopsias de fluido amniótico ou de vilosidades coriônicas que utilizam o mesmo teste enzimático empregado para monitorar a α-l-iduronidase nos leucócitos ou nos fibroblastos cultivados O medicamento possui preço registrado na Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos CMED? A Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos CMED, regulamentada pelo Decreto n de 26 de Junho de 2003, tem por finalidade a adoção, implementação e coordenação de atividades relativas à regulação econômica do mercado de medicamentos, voltados a promover a assistência farmacêutica à população, por meio de mecanismos que estimulem a oferta de medicamentos e a competitividade do setor. Consoante o site da ANVISA 6, o medicamento possui preço registrado na CMED Há estudo de Revisão Sistemática para o medicamento desta Nota Técnica? Revisão sistemática realizada por Dib R P & Pastores G M, 2007, no qual um total de títulos foram identificados através da estratégia de busca no banco de dados. 2 Disponível me: Acesso em 3 Disponível em: Acesso em 4 Disponível em: Acesso em 5 Disponível em: Acesso em 6 ANVISA. Disponível em 7 ANVISA. Disponível em: AwMDMydnA093Uz8z00B_AwN_Q6B8pFm8AQ7gaEBAdzjIPjwqjCDyeMz388jPTdUvyI0wyDJxVAQA7- yfga!!/?1dmy&urile=wcm%3apath%3a/anvisa+portal/anvisa/pos+-+comercializacao+-+pos+- +uso/regulacao+de+marcado/assunto+de+interesse/mercado+de+medicamentos/listas+de+precos+de+medicament os+03.. Acesso em 14/05/ ANVISA. Disponível em:< OD=AJPERES>. Acesso em: 14/05/

4 Após a verificação de 44 artigos inteiros, quatro deles foram considerados para inclusão nesta revisão. Três estudos foram excluídos (Kakkis et al, 2001;. Grewal et al, 2005;.. Sardón et al, 2005) porque eram séries de casos ou ensaios clínicos de fase II que só avaliou a farmacocinética dos medicamentos. Apenas um estudo cumpriu todos os critérios de inclusão da revisão (Wraith et al., 2004), o qual demonstrou que laronidase é eficaz e segura para pacientes com MPS-I, devido, a redução na excreção urinária de GAGs e uma melhora na capacidade vital, em comparação com os achados para o grupo placebo, depois de cerca de 26 semanas de tratamento.. Todavia, os resultados são limitados, apesar de demonstrar um benefício em favor da laronidase, em e comparação com placebo. Estes resultados foram influenciados pelo pequeno tamanho da amostra, a falta de dados descritos nos estudos que poderiam ser usados para realizar uma meta-análise, análise, a incerteza relativa aos ajustes na geração e na ocultação da randomização r dos indivíduos para os dois grupos de estudo, e a certeza de que não havia matéria para cegar os investigadores (que tenderia a favor do grupo tratado). 6. Como a European Medicines Agency - EMA avalia o Medicamento? O medicamento laronidase encontra-se registrado em circunstância excepcional 9 na EMA. Segundo essa Agência, responsável pelo registro de medicamentos específicos em toda a União Europeia, os laboratórios farmacêuticos, quando do registro do medicamento foram: (...) incapazes de fornecer dados completos sobre a eficácia e a segurança do medicamento para o qual a autorização é solicitada, devido à raridade da condição a que se destina, o limitado conhecimento científico na área em causa, ou considerações éticas envolvidas na coleta desses dados. Segundo a EMA, uma das Agências de registro de medicamentos mais respeitadas do mundo, trata-se de medicamento cuja segurança e eficácia ainda não foram cabalmente comprovadas, razão pela qual o fabricante da medicação fica obrigado a monitorar, cuidadosamente, todos os pacientes que fazem uso do fármaco. Portanto, ainda há dúvidas a respeito da completa segurança e eficácia dessa medicação. Todavia, a mesma foi registrada por se tratar de uma questão específica: raridade da doença e/ou limitado conhecimento científico e/ou considerações éticas envolvidas no caso. 7. Quais os países, com sistemas públicos de saúde semelhantes ao do Brasil, já analisaram e não asseguraram a dispensação pública do medicamento edicamento? 9 EMA. Aldurazyme. Disponível em: url=menus/medicines/medicines.jsp&mid=wc0b01ac058001d124, acesso em 26 de setembro de

5 Para a análise dessa questão, foram considerados os Países que têm sistemas públicos de saúde semelhantes ao do Brasil, ou seja, universais, e que recusaram o financiamento público do medicamento laronidase. Como no caso do Canadá 10 e da Escócia 11. Esses países analisaram a incorporação do medicamento laronidase, e NÃO RECOMENDARAM a incorporação do mesmo em seus sistemas públicos de saúde, devido o medicamento supracitado não ser eficaz para manifestações do SNC de MPS I, pois, não atravessa a barreira hematoencefálica, além de sua administração poder resultar em risco de vida. Também tem sido argumentado que os custos de medicamentos para tratar doenças raras são muitas vezes elevados por causa do número relativamente pequeno de pacientes para os quais a droga é indicada. 8. Quais são os efeitos colaterais e os riscor iscos associados ao medicamento? A maior parte dos efeitos secundários associados ao Aldurazyme são reações associadas à perfusão e não ao medicamento propriamente dito. Alguns desses efeitos são graves, e os mais observados nos pacientes com mais de cinco anos de idade (observados em mais de 1 em cada 10 pacientes) são dores de cabeça, náusea (enjoo), dor abdominal (dor de barriga), erupção cutânea, artropatia (lesões nas articulações), artralgia (dores nas articulações), dores lombares (dores nas costas), dores nas extremidades (mãos e pés), rubor, pirexia (febre) e reações no local da perfusão. Nos pacientes com menos de cinco anos de idade, os efeitos mais frequentes (observados em mais de 1 em cada 10 pacientes) são aumento da pressão arterial, descida da saturação de oxigênio (medida da função pulmonar), taquicardia (batimento cardíaco acelerado), pirexia e arrepios. Quase todos os pacientes que recebem o Aldurazyme desenvolvem anticorpos (proteínas produzidas em resposta ao Aldurazyme ). O efeito que estes possam ter sobre a segurança e a eficácia do medicamento não é ainda totalmente conhecido. Este medicamento e contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do produto. 9. O que o SUS oferece para as doenças tratadas pelo medicamento? Esse medicamento não está incluído na lista de Assistência Farmacêutica do SUS. Até o momento, não há um tratamento eficaz e curativo para todas as manifestações clínicas da doença, limitando-se a medidas gerais de suporte 12,13. Para o tratamento sintomático da Síndrome de Hurler o SUS disponibiliza: Hidrocefalia: Derivação (shunting) ventriculoperitoneal Disponível em: acesso em 26 de setembro de Disponível em: acesso em 26 de setembro de Disponível em: Acesso em 13 Disponível em: Acesso em 14 Disponível em: Acesso em 06/11/2012 5

6 Síndrome do túnel do carpo: Descompressão neurocirúrgica 15. Instabilidade atlantoccipital: Técnicas cirúrgicas de estabilização vertebral 16. Apnéia do sono: Tonsilectomia 17, adenoidectomia 18, CPAP 19, BiPAP 20 e traqueostomia 21. Otite média: Colocação precoce de dreno transtimpânico 22. Turvação corneana: Enxerto corneano 23. Glaucoma: Tratamento farmacológico e cirúrgico 24,25. Doença valvular: Reposição da válvula 26, profilaxia com antibióticos 27. Distúrbio digestivo: Dieta, laxativos 28. Artropatia: Antiinflamatórios não-esteróides 29, fisioterapia 30. Perda auditiva: Dreno transtimpânico 31, aparelho auditivo 32. Os medicamentos: amoxicilina, amoxicilina + ácido clavulânico, azitromicina, benzilpenicilina benzatina, benzilpenicilina procaína + potássica, cefalexina, ciprofloxacino, eritromicina, nitrofurantoína e sulfametoxazol + trimetoprima (antibióticos antibióticos), paracetamol, ácido acetilsalicílico, dipirona sódica e ibuprofeno Os (antiinflamatórios não-esteróides) e o glicerol em enema ou supositório, e sulfato de magnésio pó para solução oral (laxativ laxativos os) são disponibilizados por meio do Componente Básico da Assistência Farmacêutica, que é a primeira linha de cuidado medicamentoso do sistema. Esse Componente é regulamentado pela Portaria GM/MS Nº de 30 de agosto de Apesar de não existir evidências científicas de que dietas específicas tenham efeitos positivos na MPS I. Alguns pais, entretanto, referem que problemas como excesso de muco, diarréia ou hiperatividade podem ser aliviados pela redução da ingestão de leite, derivados do leite e açúcar e de alimentos com muitos aditivos e corantes. Para que isto seja feito, é aconselhável a consulta prévia com um nutricionista, pois a nova dieta deve ser adequada à idade e conter todos os nutrientes essenciais para o crescimento e desenvolvimento. É importante frisar 15 Disponível em: Acesso em 16 Disponível em: Acesso em 17 Disponível em: Acesso em 18 Disponível em: Acesso em 19 Disponível em: Acesso em 20 Disponível em: Acesso em 21 Disponível em: Acesso em 22 Disponível em: Acesso em 23 Disponível em: Acesso em 24 Disponível em: Acesso em 25 Disponível em: Acesso em 26 Disponível em: Acesso em 27 Disponível em: Acesso em 28 Disponível em: Acesso em 29 Disponível em: Acesso em 30 Disponível em: Acesso em 31 Disponível em: Acesso em 32 Disponível em: Acesso em 6

7 que não existe uma dieta que previna o acúmulo de mucopolissacarídeos, pois eles são, na verdade, produzidos pelo próprio corpo. Então, reduzir o consumo de açúcar ou outros componentes da dieta não reduz o acúmulo de GAGs 33. Transplante de Medula Óssea (TMO): O transplante de medula óssea (TMO) tem sido usado com sucesso no tratamento de pacientes com Síndrome de Hurler, principalmente naqueles com idade inferior a dois anos e destinados a apresentar a forma grave da doença. O TMO parece ter efeito benéfico nas manifestações cerebrais associadas à MPS I, evitando ou estabilizando a sua instalação O transplante de medula óssea é um procedimento realizado no âmbito do SUS 36, com financiamento integral. Os diversos tipos de transplante de medula óssea realizados pelo SUS podem ser consultado na tabela SIGTAP disponível em: ultar. Salienta-se que a União, os Estados e os Municípios são os gestores do SUS com responsabilidade, competência e legitimidade para orientar e organizar as políticas de saúde pública brasileiras, pautadas pelos princípios da universalidade, integralidade e eqüidade. Por meio dessas políticas são disponibilizados procedimentos, medicamentos e outros insumos importantes, visando o tratamento e a redução das principais doenças e agravos da população brasileira. Tais procedimentos, incluindo os medicamentos, são padronizados mediante análises técnico-científicas científicas a partir das melhores evidências disponíveis e acompanhadas por estudos de impacto financeiro para o Sistema público de saúde brasileiro. Esse processo é fundamental para a disponibilização ilização de medicamentos eficazes, seguros e com uma relação custo-benefício adequada. Porém, acima de qualquer mérito, o Ministério da Saúde visa, sempre, o fornecimento de procedimentos em saúde que sejam eficazes e seguros, ou seja, procedimentos que proporcione a formação, proteção e recuperação da saúde da população, estabelecidos pelo artigo 196 da Constituição brasileira. Acrescenta-se que o Ministério da Saúde constituiu, sob a coordenação operacional da Secretaria de Atenção à Saúde (SAS), grupo formado por técnicos (GT) dessa Secretaria, do Departamento de Assistência Farmacêutica/SCTIE, do Departamento de Ciência e Tecnologia/SCTIE e da Comissão para a Incorporação de Tecnologias em Saúde (CONITEC/SCTIE), para a elaboração de novos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) e para a atualização daqueles já existentes. Após elaboração, os Protocolos são submetidos à Consulta Pública para que a comunidade científica, profissionais de saúde, usuários do SUS e demais interessados possam colaborar em sua construção. Após o período da Consulta 33 Disponível em: Acesso em 05/11/ Disponível em: Acesso em 05/11/ Disponível em: [Acesso: 05/11/2012]. 36 Disponível em: Acesso em: 7

8 Pública, publica-se a versão final do Protocolo que terá vigência nacional e servirá como conduta diagnóstica, terapêutica e de acompanhamento da doença em questão no âmbito do SUS. 10. Outras considerações: es: As doenças raras, como as MPS, são caracterizadas pelo número reduzido de pessoas (baixa prevalência) e pelo desconhecimento da sua evolução clínica, prognóstico e formas de tratamento. Mesmo em se tratando de doença rara com poucas informações sobre a efetividade das ações terapêuticas, o Sistema Único de Saúde, como evidenciado acima, está se organizando para disponibilizar a assistência aos pacientes. Além disso, vai estimular o desenvolvimento de estudos para contribuir com o conhecimento nesta área. Dessa forma, reitera-se que o medicamento Aldurazyme não está contemplado nos Componentes de Medicamentos da Assistência Farmacêutica do Ministério da Saúde. Porém, por meio da Portaria MS/GM nº 81, de 20 de janeiro de 2009, o MS está se organizando para futuramente oferecer tratamento aos pacientes de doenças genéticas, como são as mucopolissacaridoses. Cumpre informar que de acordo com CONSULTA PÚBLICA N 07, de 10 de abril de 2013, o SECRETÁRIO DE ATENÇÃO À SAÚDE torna público, nos termos do art. 34, inciso II, c/c art. 59 do Decreto no 4.176, de 28 de março de 2002, na forma dos anexos os textos Normas para Habilitação de Serviços de Atenção Especializada e Centros de Referência em Doenças Raras no Sistema Único de Saúde e Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no âmbito do Sistema Único de Saúde- SUS. Os textos em apreço encontram-se disponíveis nos endereços eletrônicos e Com o desenvolvimento e implementação da Política Nacional de Atenção às Pessoas com Doenças Raras novos eixos de DR poderão ser criados, à medida que seja verificada sua necessidade, a partir do monitoramento e avaliação pelo Ministério da Saúde, gestores estaduais e municipais. A Diretriz para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no SUS reconhece a importância dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento/terapêutica, inclusive medicamentoso, de determinada DR e a melhoria da qualidade da atenção prestada aos pacientes com Doenças Raras. Para contemplar o apoio diagnóstico específico na Política Nacional de Atenção às Pessoas com Doenças Raras, novos procedimentos foram elencados na Diretriz supracitada e serão incorporados no âmbito do SUS, a depender do parecer da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (CONITEC). Dando prosseguimento à efetiva implementação dessa Política Pública, o Ministério da Saúde MS, por meio da Portaria SCTIE/MS nº 5, de 30 de janeiro de 2014, tornou 8

9 pública a decisão de incorporar a avaliação diagnóstica, procedimentos laboratoriais e aconselhamento genético para doenças raras, observando as diretrizes estruturais, organizacionais e operacionais da política nacional de atenção integral às pessoas com doenças raras na rede de atenção à saúde no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Ademais, a PORTARIA Nº 199, DE 30 DE JANEIRO DE 2014 institui a Política Nacional de Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras, aprova as Diretrizes para Atenção Integral às Pessoas com Doenças Raras no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) e institui incentivos financeiros de custeio. 9