Citologia Cervical em Meio Líquido Versus Citologia Convencional

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1 Citologia Cervical em Meio Líquido Versus Citologia Convencional ATUALIZAÇÃO Liquid-based Cervical Cytology Versus Conventional Cytology Fernando Anschau* Manoel Afonso Guimarães Gonçalves** *Serviço de Ginecologia do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS) - Faculdade de Nossa Senhora de Fátima - Caxias do Sul - RS **Departamento de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital São Lucas da PUC-RS **Faculdade de Medicina da PUC-RS Resumo O objetivo deste estudo de revisão é comparar o desempenho da citologia em meio líquido com a citologia convencional na detecção de patologias cervicais. Em geral o diagnóstico final dos dois métodos concorda na maioria dos casos. Os valores de sensibilidade e especificidade tendem a ser semelhantes. O tempo médio de coleta é menor por amostra na citologia líquida. Quando os exames são realizados por médicos experientes, nós temos um menor número de lâminas insatisfatórias em ambas as técnicas. A concordância interobservador foi boa para citologia convencional e moderada ou boa para a citologia em meio líquido. A citologia em meio líquido, que é mais cara, não deve substituir a citologia convencional no rastreamento do câncer cervical. PALAVRAS-CHAVE: Citologia convencional. Patologia cervical. Citologia em meio líquido. Introdução A citologia cervical, juntamente com a colposcopia e a histologia do colo uterino, forma o conjunto diagnóstico na busca das patologias cervicais. A citologia convencional, introduzida na década de 1940 por Papanicolau, reduziu a inci- dência e a mortalidade por câncer de colo uterino (Wright et al., 2002). Entretanto, a eficácia do método depende: 1) do engajamento da população e dos médicos nos planos de prevenção do câncer de colo uterino; 2) de uma coleta de material cervical adequada; 3) de uma análise também adequada das lâminas da citologia; e 4) do acompanhamento das pacientes. A população feminina, em idade fértil, residente na Região Sul do Brasil é estimada em mais de 8 milhões de mulheres. Considerando que as mulheres deveriam realizar exames citológicos cervicais anuais, teríamos mais de 24 milhões de exames de rastreamento do câncer de colo uterino realizados nos últimos três anos. Todavia, neste período, foram realizados aproximadamente 4 milhões de exames citológicos (Ministério da Saúde, 2005). Uma vez que 5% dos resultados dos exames citológicos cervicais de rotina são anormais e que a incidência anual de neoplasias intra-epiteliais cervicais é de aproximadamente 2,7 por mulheres, Insigna et al., 2004, estamos deixando de diagnosticar mais de 330 mil exames alterados e 10 mil displasias cervicais a cada ano. Estes dados mostram que o engajamento da população para a prevenção do câncer de colo uterino está muito aquém do esperado. A técnica citológica convencional apresentou incidência de falso-negativos de 1,5 até 50% (Sprenger et al., 1996; Abulafia et al., 1999). Falhas na coleta são apontadas como responsáveis por até 66% destes resultados falso-negativos (Koss, - Maio 2006 vol 34 nº 05

2 1989). Além da coleta inadequada, também podem ocorrer erros na preparação das lâminas, tanto na transferência das células para as lâminas quanto na coloração das mesmas. Uma coleta adequada tem sido relacionada com a habilidade do coletador e do tipo de instrumento utilizado para a coleta (Hutchinson et al., 1992). Um esfregaço citológico ideal é aquele com um número suficiente de células epiteliais da ecto e endocérvice, com uma distribuição uniforme nas lâminas, com um número reduzido de artefatos, sem ressecamentos e bem fixadas. O preparo das amostras cervicais pode influenciar na acurácia do rastreamento citológico e na interpretação dos resultados finais. Em um extremo encontramos amostras representativas da cérvice cujo diagnóstico se torna bastante fácil, no outro, temos amostras claramente insatisfatórias, cujas lâminas são rejeitadas. A situação mais grave, entretanto, é exatamente aquela cuja citologia se encontra entre estes dois pontos. Nestes casos os citopatologistas se deparam com citologias não representativas e com muitos artefatos. Na avaliação da acurácia do exame citológico convencional, encontramos valores de sensibilidade do método variando entre 68 e 80% e especificidade entre 79 e 99% (Soost et al., 1992; Abulafia et al., 2003). A citologia cervical em meio líquido tem sido proposta por alguns autores como método mais moderno e eficaz no rastreamento do câncer de colo uterino. Nessa citologia a amostragem cervical é similar à convencional. Entretanto, visando diminuir a presença de artefatos, a amostra citológica é dispersa em uma suspensão líquida que, depois de centrifugada, passa por um filtro. A citologia é obtida da suspensão e preparada em uma monocamada com a estrutura morfológica das células preservada (Dupree et al., 1998). A proposta do presente estudo é revisar os dados da literatura comparando a citologia convencional com a citologia em meio líquido em relação à freqüência de resultados falso-positivos e negativos, ao percentual de amostras consideradas adequadas para análise, à concordância dos resultados entre as metodologias, à sensibilidade e especificidade, à variabilidade interobservador e ao tempo de coleta dos exames. É importante lembrar que existem diferentes metodologias de citologia em meio líquido no mercado, dentre as quais podemos citar: a ThinPrep, a Autocyte Prep, DNAcitoliq, EasyPrep, Cytoscreen, MonoPrep, Surepath, Cytospin e Cytorich. Apesar do grande número de citologias em meio líquido, poucos estudos comparam as diferentes metodologias, sendo que a maioria dos trabalhos analisa a ThinPrep. O questionamento a ser respondido é se a nova citologia, em meio líquido, é melhor do que a citologia convencional. Comparação entre a Citologia Convencional e a Citologia em Meio Líquido Falso Positivo Para examinar os falsos diagnósticos da citologia convencional e em meio líquido, Mount et al., 2004, estudaram, de maneira retrospectiva, 68 casos de citologia sugestiva de carcinoma com diagnóstico histológico definitivo. A amostragem cervical convencional ocorreu em 32 casos e, em 36 casos, foi em meio líquido. Do total, foram identificados sete casos de falso positivos (quatro na citologia convencional e três na em meio líquido). O acompanhamento histológico posterior mostrou que estes sete casos eram de lesão escamosa intra-epitelial de alto grau. Não houve diferença estatisticamente significativa na freqüência de diagnósticos falso positivos entre a amostragem convencional (12,5%) e a em meio líquido (8,3%). Ao analisarmos os resultados do estudo de Khalbuss et al., 2000, e considerarmos qualquer diagnóstico citológico de lesão displásica cervical como positivo, encontramos taxas de falso positivo de 28,4% para a citologia convencional e de 26,3% para a citologia em meio líquido. Falso Negativo Sprenger et al., em 1996, realizaram um estudo com pacientes para avaliar o efeito da coleta das células cervicais em suspensão líquida, pelo método CytoRich, na taxa de falso-negativo da citologia. Todas as pacientes realizaram citologia convencional e em meio líquido. A taxa de falsonegativo ficou em 9,4% na convencional quando havia componente endocervical na amostra e em 16,7% quando não havia endocérvice representativa. Em meio líquido a taxa de falso-negativo foi de 4,0% quando tinha componente endocervical e em 5,7% quando não havia. A comparação dos diagnósticos mostrou que a citologia de monocamada em meio líquido tornou possível a detecção de 48 casos de lesões cervicais de baixo ou alto grau que não foram identificadas na citologia convencional. Assim, concluíram que a citologia em meio líquido substitui a convencional. Já para Khalbuss et al., 2000, as taxas de falso-negativo foram de 20% para a citologia con- - Maio 2006 vol 34 nº 05

3 vencional e de 17,6% parta a citologia em meio líquido, não mostrando diferença significativa entre os dois métodos. A Amostra Adequada A amostra citológica cervical pode ser considerada satisfatória quando é representativa de toda a cérvice, com células ectocervicais e endocervicais presentes e componentes da junção escamo-colunar. Na citologia de meio líquido a qualidade na preservação e apresentação das células parece ser superior (Sprenger et al., 1996; Chhieng et al., 2002). Desta forma, seria de se esperar um maior número de amostras satisfatórias; entretanto os resultados da literatura ainda são discordantes. Lee et al., 1997, encontraram amostragens satisfatórias em 78,3% das citologias em meio líquido (ThinPrep) e em 70,6% das citologias convencionais (p < 0,01) ao avaliarem pacientes com os dois métodos. Estes autores ainda demonstraram um aumento no número de casos de lesão intraepitelial de baixo grau (LSIL) e uma diminuição no número de alterações celulares de significado indeterminado (ASCUS) com a citologia líquida. Para Bur et al., em 1995, e Khalbuss et al., 2000, a citologia convencional tende a apresentar com maior freqüência células inflamatórias e sangue. Estes pesquisadores demonstraram que o componente endocervical foi detectado com maior freqüência na citologia convencional do que em meio líquido. Carpenter & Davey, em 1999, e Cheung et al., em 2003, compararam os resultados da citologia líquida com a convencional em um grande número de pacientes, casos no primeiro estudo e casos no segundo. Para estes autores, assim como para Khalbuss et al., 2000, não há diferença estatisticamente significativa no número de amostras satisfatórias entre os dois exames. Coste et al., 2003, por outro lado, encontraram uma proporção de lâminas consideradas satisfatórias maior com a citologia convencional (91%) do que com a citologia líquida (87%). Concordância dos Resultados Em um estudo de meta-análise realizado por Abulafia et al., em 2003, foram identificados 24 trabalhos passíveis de comparação e análise. Quando consideramos cinco níveis de diagnóstico como citologia negativa, alterações atípicas, LSIL, lesão intra-epitelial de alto grau (HSIL) ou carcinoma, as duas metodologias concordam em 89% das vezes. Se definirmos dois níveis de diagnóstico, com ou sem alteração, este percentual de concordância passa para 92%. É importante lembrar que a relação citologia líquida com alteração e citologia convencional negativa ocorreu em maior número do que a citologia líquida negativa com a citologia convencional positiva. Quando a citologia convencional foi negativa, a citologia em meio líquido concordou em 93,5% dos casos. Daqueles 6,5% de discordância, 4,55% foram considerados como citologia com atipias, 1,56% com LSIL, 0,36% com HSIL e 0,007% com carcinoma (Abulafia et al., 2003). No estudo de Cheung et al., 2003, foram comparadas citologias convencionais coletadas entre o ano de 1998 e 2000 com citologias em meio líquido coletadas no período de 2000 a A detecção de HSIL, carcinoma escamoso e adenocarcinoma, sofreu alguma alteração entre a citologia convencional (0,25, 0,01 e 0,006%, respectivamente) e a citologia em meio líquido (0,24, 0,005 e 0,003%, respectivamente), demonstrando um número maior de diagnósticos a favor da citologia convencional. Já para as alterações de significado indeterminado (ASCUS) e LSIL, a citologia líquida firmou um maior número de diagnósticos (3,74% contra 3,19% para ASCUS e 1,67% contra 1,01% para LSIL). Outro estudo de desenho similar ao de Cheung et al., 2003, é o de Carpenter & Davey, 1999, que compararam citologias em meio líquido com citologias convencionais. Ocorreu uma diferença significativa entre o número de diagnósticos de ASCUS em favor da citologia convencional (12,5% versus 6,9%) e no número de LSIL em favor da citologia líquida (6,9% versus 4,4%). Não houve diferença estatisticamente significativa no diagnóstico de HSIL e carcinoma entre a citologia convencional e a em meio líquido (1,9% versus 2,4% para HSIL e 0,3% versus 0,2% para carcinoma, respectivamente). Neste estudo precisamos ficar atentos ao fato de que apenas 156 casos de lesão escamosa intraepitelial tiveram confirmação histológica entre 286 citologias com esse diagnóstico. Se fizermos uma nova análise tendo a histologia como padrão-ouro, obteremos valores preditivos positivos (VPP) para LSIL de 64,6% na citologia convencional e de 60,5% na citologia em meio líquido. Para o diagnóstico de HSIL o VPP será de 80,7% para a convencional e 68,6% para a líquida. Para Ferenczy et al., 1996, há concordância entre os dois exames em 85,2% dos casos. Tezuka et al., 1996, demonstraram uma concordância entre os dois exames em 95,3% dos casos, sendo que esta concordância atingia 99,5% quando o diagnóstico era diferente em um grau. Em um pequeno número de casos, 10 de 215 (4,7%), o diagnóstico foi discrepante entre as duas citologias. Em nove desses casos o diagnóstico de HSIL foi realizado apenas - Maio 2006 vol 34 nº 05

4 na citologia convencional e não em meio líquido. Concluíram que a citologia em meio líquido tende a apresentar subdiagnósticos. Hutchinson et al., 1992, avaliaram pacientes pelas duas técnicas e encontraram uma concordância em 92% dos resultados. Quando o diagnóstico diferia em um grau, esta concordância atingia 98,5%. Os resultados negativos concordaram em 99,6%. Neste ponto é importante salientar que a coleta do material foi realizada por ginecologistas experientes, demonstrando que a boa coleta diminui os resultados falsos negativos. Sensibilidade e Especificidade Na meta-análise realizada por Abulafia et al., 2003, conseguiram separar 10 artigos onde os valores de sensibilidade e especificidade dos exames puderam ser analisados. A sensibilidade geral encontrada para a citologia convencional foi de 68% e para o meio líquido em 76%; contudo, apenas em dois estudos a diferença foi estatisticamente significativa. A especificidade encontrada foi de 79% para a citologia convencional e 86% para a citologia em meio líquido, sendo que a diferença não se mostrou significativa na maioria dos casos. Ferenczy et al., 1996, avaliaram 365 pacientes com a citologia convencional e a citologia em meio líquido tendo como padrão-ouro a histologia. Foram encontrados valores de sensibilidade de 70,1% na citologia convencional e 78% na citologia em meio líquido, valores de especificidade de 74,1% na convencional e 73,6% na citologia em meio líquido; contudo, não houve diferença estatisticamente significativa entre estes resultados. Esta análise também chama atenção para o fato de a citologia em meio líquido ter apresentado 30,7% dos exames sem representatividade da zona de transformação contra apenas 3,8% da citologia convencional. Sawaya et al., 1999, também encontraram valores semelhantes de sensibilidade e especificidade entre a citologia convencional e a citologia em meio líquido. Numa avaliação com 2585 pacientes, nas quais foram efetuadas duas coletas de citologia cervical (método convencional e em meio líquido) por ginecologista experiente. A sensibilidade da citologia convencional variou de 57 a 74% enquanto a da citologia em meio líquido variou de 61 a 73%. A especificidade variou de 91 a 96% na convencional e de 90 a 95 % em meio líquido. A citologia em meio líquido mostrou mais anormalidades do tipo ASCUS. A citologia em meio líquido não suplanta a citologia convencional no rastreamento para câncer de colo uterino (Coste et al., 2003). Apesar da baixa sensibilidade demonstrada, as citologias como métodos diagnósticos de rastreio do câncer de colo uterino têm seu sucesso atribuído à repetição sistemática dos exames (Jin et al., 2005). Variabilidade Interobservador Para Coste et al., 2003, a concordância interobservador foi considerada adequada com a citologia convencional (índice de Kappa de 0,69) e apenas moderada com a citologia em meio líquido (índice de Kappa de 0,57). Para Chhieng et al., 2002, a concordância interobservador foi satisfatória para as duas metodologias, observando-se um coeficiente de correlação maior na citologia em meio líquido. Ao contrário do esperado, a experiência dos observadores não esteve relacionada à variabilidade interobservador. Os coeficientes de correlação entre observadores com menos de 9 anos de experiência foram de 0,82 e 0,85 para a citologia convencional e em meio líquido, respectivamente. Para observadores com mais de nove anos de experiência os coeficientes de correlação foram de 0,76 e 0,82 para a citologia convencional e em meio líquido, respectivamente. Tempo de Coleta O tempo de coleta do exame citológico cervical se reduz de maneira estatisticamente significativa com o emprego de técnicas de citologia em meio líquido. No estudo de Ferenczy et al., 1996, a coleta em meio líquido foi em torno de 1 min mais rápida do que a citologia convencional. Também se reduziu o tempo de interpretação das lâminas, em torno de 1 min e 23 s por exame. Para Bur et al., 1995, o tempo de rastreamento com a citologia em meio líquido foi significativamente menor do que com a citologia convencional (3,2 min versus 6,1 min, respectivamente). Contudo, o tempo de processamento do material no laboratório aumenta, e desta forma aumentam também os custos do exame (Tezuka et al., 1996; Ferenczy et al., 1996; Sherlaw-Johnson & Philips, 2004; Khalbuss et al., 2000; Bur et al., 1995). As Diferentes Metodologias da Citologia Líquida A maioria dos estudos com citologia em meio líquido trata da ThinPrep, porém, existem outras técnicas disponíveis. Poucos estudos comparam as técnicas de citologia em meio líquido entre si. - Maio 2006 vol 34 nº 05

5 Nam et al., 2004, compararam o ThinPrep com o MonoPrep 2 em pacientes demonstrando uma concordância entre os resultados em 98,5% dos casos. Concluíram que as duas metodologias preservam da maneira adequada a estrutura celular para avaliação morfológica. Alves et al., 2004, compararam o ThinPrep, a Autocyte PREP e o DNACITOLIQ. A celularidade foi adequada em todas as metodologias. Uma distribuição uniforme foi encontrada com bastante freqüência na ThinPrep e Autocyte PREP, mas não na DNACYTOLIQ. Artefatos não foram encontrados na DNACYTOLIQ, foram raros na ThinPrep e observados em 34,7% da Autocyte PREP. Infiltrado inflamatório foi encontrado nos três métodos, mas com maior freqüência no Autocyte PREP (69,5%) e na DNACYTOLIQ (72%). Concluem que os três métodos preservam a estrutura celular para avaliação morfológica e que a escolha do exame irá depender do preço, da viabilidade e dos procedimentos envolvidos. Discussão A maioria dos estudos de comparação entre a citologia em meio líquido e a convencional falha na apresentação dos resultados, pois torna impossível o cálculo de sensibilidade, especificidade e valor preditivo negativo quando não apresenta a avaliação do teste confirmatório, a histologia, considerada padrãoouro. As evidências para determinarmos se o novo é o melhor ainda são poucas (Hartmann et al., 2001). Quando analisamos algumas discordâncias pontuais da literatura a cerca da validade dos exames citológicos cervicais, convencional ou em meio líquido, observamos que a coleta das amostras é essencial para todo o processo diagnóstico. A coleta é realizada de maneira similar para os dois métodos, com espátula de Ayre e escova de Cytobrush ou assemelhada (Dupree et al., 1998). Contudo, na citologia convencional, o sujeito coletador tem uma importância maior, determinando muitas vezes a qualidade do exame. Com a citologia em meio líquido o primeiro preparo das lâminas não é mais da responsabilidade do coletador, o que diminui o tempo de coleta (Bur et al., 1995). A redução em 1 ou 2 min na coleta, apesar de ser apontada como significativa do ponto de vista estatístico, não nos parece influenciar de maneira contundente a evolução da consulta ginecológica. Ao prepararmos as lâminas da citologia convencional estamos sujeitos a um maior número de erros; porém, o treinamento faz com que tal fato seja desprezível (Coste et al., 2003). Para a nossa realidade, a citologia em meio líquido propicia mais custos diretos em comparação à convencional. Talvez no futuro esta realidade se desfaça e não seja um empecilho ao rastreamento do câncer cervical e aos estudos nesta área. A maior clareza com que se apresentam as lâminas do ThinPrep pode melhorar a qualidade da citologia, mas a determinação, até o momento, do número de amostras satisfatórias ainda traz resultados discordantes entre os estudos. A citologia líquida proporciona mais diagnostico de LSIL, conforme demonstrado em vários estudos (Colgan et al., 2004; Lee et al., 1997). Contudo, algumas vezes isto ocorre em detrimento ao diagnóstico de HSIL. Muitos LSIL eram ASCUS ou HSIL na citologia convencional, já merecendo atenção especial por parte dos ginecologistas. Também não é demais lembrar que na nossa realidade a colposcopia faz parte do exame ginecológico em pacientes com alterações citológicas. Isto traz maior acurácia para o diagnóstico das patologias cervicais, não sendo considerado nos estudos internacionais. Os resultados falso-positivos são similares para as duas metodologias e existe uma grande concordância dos resultados citológicos demonstrados em vários estudos, que são mais evidentes nos casos negativos. Isto nos faz pensar que também ocorrem falsos negativos em número similar. Em geral a sensibilidade e a especificidade se mostram com valores parecidos entre as citologias convencional e em meio líquido. Apesar de estar claro o papel da citologia e da colposcopia no diagnóstico das patologias cervicais, a realidade brasileira evidencia um aumento no número de óbitos por câncer de colo uterino (3.282 em 1996 e em 2002) e um número de exames citológicos cervicais realizados, muito inferior àquele esperado (Ministério da Saúde, 2005). Os pontos a serem discutidos talvez sejam os motivos para a não realização da citologia cervical e não se um tipo de exame é melhor do que o outro. Até o momento, não existem evidências suficientemente fortes que afirmem ser a citologia em meio líquido um exame superior à citologia convencional. Abstract The objective of this review study is to compare the performance of the liquid-based cytology with the conventional cytology in the detection of cervical - Maio 2006 vol 34 nº 05

6 pathologies. In general the final diagnosis of the two methods agrees in most of the cases. The sensibility and specificity values tend to be similar. The average screening time is shorter per smear with the liquid-based cytology. When skilled physicians carried out the procedures, we have fewer unsatisfactory slides in both techniques. Interobserver agreement was good for conventional smears and moderate or good for liquid-based cytology. The liquid-based cytology, which is more expensive, should not replace conventional smear test for cervical cancer screening. KEYWORDS: Conventional cytology. Cervical pathology. Liquid-based cytology. Leituras Suplementares 1. Abulafia O, Pezzullo JC, Sherer DM. Performance of ThinPrep liquid-based cervical cytology in comparison with conventionally prepared Papanicolaou smears: a quantitative survey. Gynecol Oncol 2003; 90: Alves VA, Bibbo M, Schmitt FC et al. Comparison of manual and automated methods of liquid-based cytology. A morphologic study. Acta Cytol 2004; 48: Bur M, Knowles K, Pekow P et al. Comparison of ThinPrep preparations with conventional cervicovaginal smears. Practical considerations. Acta Cytol 1995; 39: Carpenter AB, Davey DD. ThinPrep Pap Test TM. Performance and biopsy follow-up in a university hospital. Cancer 1999; 87: Cheung ANY, Szeto EF, Leung BSY et al. Liquid-based cytology and conventional cervical smears. A comparison study in an Asian screening population. Cancer 2003; 99: Chhieng DC, Talley LI, Roberson J et al. Interobserver variability. Comparison between liquid-based and conventional preparations in gynecologic cytology. Cancer 2002; 96: Colgan TJ, McLachlin CM, Cotterchio M et al. Results of the implementation of liquid-based cytology-surepath in the Ontario screening program. Cancer 2004; 102: Coste J, Cochand-Priollet B, Cremoux P et al. Cross sectional study of conventional cervical smear, monolayer cytology, and human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening. BMJ 2003; 326: Dupree WB, Suprun HZ, Beckwith DG et al. The promise and risk of a new technology. The Lehigh Valley Hospital s experience with liquidbased cervical cytology. Cancer 1998; 84: Ferenczy A, Robitaille J, Franco E et al. Conventional cervical cytology smears vs. ThinPrep Smears. A paired comparison study on cervical cytology. Acta Cytol 1996; 40: Hartmann KE, Nanda K, Hall S, Myers E. Technologic advances for evaluation of cervical cytology: is newer better? Obstet Gynecol 2001; 56: Hutchinson ML, Agarwal P, Denault T et al. A new look at cervical cytology. ThinPrep multicenter trial results. Acta Cytol 1992; 36: Insigna RP, Glass AG, Rush BB. Diagnosis and outcomes in cervical screening: a populationbased study. Am J Obstet Gynecol 2004; 191: Jin XW, Zanotti K, Yen-Lieberman B. New cervical cancer screening strategy: combined Pap and HPV testing. Clev Clin J Med 2005; 72: Khalbuss WE, Rudomina D, Kauff ND et al. SpinThin, a simple, inexpensive technique for preparation of thin-layer cervical cytology from liquid-based specimens. Cancer 2000; 90: Koss LG. The Papanicolaou test for cervical cancer detection: A triumph and tragedy. JAMA 1989; 261: Lee KR, Ashfaq R, Birdsong GG et al. Comparison of conventional Papanicolaou smears and a fluid-based, thin-layer system for cervical cancer screening. Obstet Gynecol 1997; 90: Ministério da Saúde, Brasil. Informações de saúde. Acesso à Internet: gov.br (2005; september, 28). 19.Melamed MR. Liquid-based cytology and conventional cervical smears. A comparison study in an Asian screening population. Letter. Cancer 2004; Montz FJ, Farber FL, Bristow RE, Cornelison T. Impact of increasing Papanicolaou test sensitivity and compliance: a modeled cost and outcomes analysis. Obstet Gynecol 2001; 97: Mount S, Harmon M, Eltabbakh G et al. False positive diagnosis in conventional and liquid-based cervical specimens. Acta Cytol 2004; 48: Nam JH, Kim HS, Lee JS et al. A comparison of modified MonoPrep2 of liquid-based cytology with ThinPrep Pap test. Gynecol Oncol 2004; 94: Sawaya GF, Washington AE. Cervical cancer screening: which techniques should be used and why? Clin Obstet Gynecol 1999; 42: Sherlaw-Johnson C, Philips Z. An evaluation of liquid-based cytology and human papillomavirus testing within the UK cervical cancer screening program. Br J Cancer 2004; 9: Maio 2006 vol 34 nº 05

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