Profa. Dra. Norma Sueli Pinheiro Módolo CET/SBA Depto. de Anestesiologia Faculdade de Medicina de Botucatu

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1 Anestesia Geral: Inalatória pura; Venosa total ou Balanceada? Profa. Dra. Norma Sueli Pinheiro Módolo CET/SBA Depto. de Anestesiologia Faculdade de Medicina de Botucatu

2 Sedativo - hipnótico barbitúricos benzodiazepinos propofol etomidato anestésicos esteróides The anesthetized state Analgésicos opóides a 2 - agonistas Ativação dos receptores GABA A Canais cloro inibição neuronal Sedação, perda de memória, inconsciência (cérebro?) movimento Analgesia e perda da sensação álgica (medula espinhal?) Inibição dos canais de cálcio e ativação dos canais K inibição pré sináptica Modelo multi site para produzir anestesia Pacrazio JJ et al - Anestesiology, 1994; 81: 3-

3 vaditivo vinfra-aditivo vsubaditivo antagonista Efeito Aditivo Efeito Sinérgico Fármacos competem pelo mesmo sítio ou modulam um receptor via sítios distintos Efeito Sinérgico 2 Fármacos [ ] equi-efetivas < efeito-alvo Combinação 2 fármacos ½ [ ] equi-efetiva > efeito-alvo 2 fármacos = sítio de ação diferentes Sinergismo um receptor múltiplos sítios de ligação Hendrix et al. Anesth Analg. 0000; 107:

4 Mellon et al Anesth Analg 2007; 104:

5 1. Receptor GABA A MDZ Sinergismo Imobilidade PROPOFOL ketamina N 2 O opióides clonidina aditivo hipnose imobilidade infra-aditivo movimento sinergismo hipnose imobilidade aditivo hipnose AI sinergismo hipnose imobilidade Hendrick JFA et al Anesth Analg 2008; 107:

6 1. Receptor GABA A inalatórios opióides sinergismo hipnose cetamina MDZ dexmedetomidina aditivo hipnose? imobilidade? infra-aditivo imobilidade? hipnose? clonidina sinergismo hipnose sinergismo hipnose imobilidade Hendrick JFA et al Anesth Analg 2008; 107:

7 2. Antagonista dos receptores NMDA CETAMINA Sinergismo Inalatória CAM Hendrick JFA et al Anesth Analg 2008; 107:

8 3. α 2 Agonistas Adrenérgicos DEX Clonidina opióides sinergismo hipnose imobilidade inalatório sinergismo animais CAM em 8 a 100% seres humanos CAM em 35 a 50% Inalatório sinergismo CAM imobilidade hipnose Hendrick JFA et al Anesth Analg 2008; 107:

9 4. Receptores Opióides µ Morfina Opióides Inalatórios infra-aditivo não CAM Inalatórios sinergismo CAM com efeito teto Hendrick JFA et al Anesth Analg 2008; 107:

10 TIVA Vantagens Desvantagens v PONV v Falta de algorítimo v Tempo de recuperação v Não requer sistema de exaustão v Controle rápido da profundidade v Pode ser administrado sem circuitos anestésicos v Pacientes com HM v Redução de atelectasias v Validação do monitor de profundidade do plano anestésico v Custo v Consciência intra-operatória v Dor à injeção v Deslocamento do aparato venoso v Meia-vida contexto sensitivo alto v Carga lipídica v Bradicardia v Taquifilaxia

11 ANESTESIA INALATÓRIA Vantagens Desvantagens v Familiaridade e uso estabelecido v PONV v Monitor para [ ] gás v Irritante (via aérea) v Facilidade para administrar v Agitação no despertar v Previsível v Poluição ambiental v Aceso venoso v Custo do sistema de exaustão v Baixo custo v Requer ventilação (espontânea ou não) v Trigger para a HM

12 Incidência de Memória Intra-Operatória % (Liverpool Technique) 756 pctes 7 casos 0,8% Davidson et al Anesth Analg 2005; 100:

13 Monitores do Plano Anestésico - incidência de consciência - efeitos colaterais: náuseas, vômitos laringoespasmo tempo de recuperação - papel na sedação - BNM Davidson et al Curr Opin Anaesth 2007; 20:

14 Monitores do Plano Anestésico Limitações - reações paradoxais - software - medida da memória, consciência, EEG - voluntários - idade idade específica Davidson et al Curr Opin Anaesth 2007; 20:

15 Neurotransmissores GABA Glutamato receptor NMDA

16 Células tronco neurais Neuroblastos migratórios Neurônios imaturos expressam receptores específicos para estes neurotransmissores sinal químico que orquestra eventos morfogenéticos Gascon et al Eur J Anaesth 2007; 24:

17 Anesthesiology 2004; 101:273-5

18 Morte Celular ACIDENTAL (traumatismo ou doença) (tipo passivo de morte celular) (processo patológico) PROGRAMADA (processo fisiológico normal) (participação ativa da célula) (programa geneticamente regulado) NECROSE APOPTOSE

19 ausência de resposta inflamatória Morte Celular desencadeia resposta inflamatória Fisiológica Patológica Autofágica Apoptótica Outras Necrótica Independente de caspase Dependente de caspase Via retículo endoplasmático Via dos receptores de morte Via mitocondrial

20 Moléculas relacionadas com a apoptose Família das CASPASES Cysteine Aspartate Specific ProteASEs Dentro da célula (pro-caspases) ativadas através de clivagem em pontos específicos Caspases iniciadoras ou ativadoras da morte: caspase 1, 2, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 14 Caspases executoras da morte: caspase 3, 6, 7 CASPASES ATIVADAS = ENZIMAS AGINDO EM SUBSTRATOS ESPECÍFICOS

21 Fase de comprometimento Fase de execução Moduladores da apoptose Bcl-2 proteínas fatores transcrição Cinases Inibidores das Caspases Fatores anti apoptóticos BcL xl NF kb Pl3k Trigger apoptótico Ativação das Caspases Apoptose Fatores pró apoptóticos Bax p53 INK

22 Quais os fármacos? Cetamina Midazolam Isoflurano N 2 O P Etanol P Feniciclidina P Barbitúricos P Diazepam P Clonazepam Outros... Ped Anest

26 Anesthesiology 2004; 101:273-5

27 Anestésico Inalatório Mimetismo GABA e/ou Antagonismo NMDA Halotano (ratos) P Densidade sináptica P Crescimento dendrítico P Piora aprendizado P capacidade exploração P reatividade nociceptiva deteriora Uemura et al Exp Neurol 1980; 69: Uemura et al Exp Neurol 1985; 89: Levin et al Neurotoxicol Teratol 1991; 13:

28 4 horas exposição ratos neonatos P não afetou sobrevida Isoflurano Degeneração neuronal cultura céls hipocampo (1,5%) Cultura cels ratos (7 d) morte cel cels ratos (4 e 14 d) não 5 horas exposição Wise Faberowski et al Anesth Analg 2005; 101: P significante da proliferação de céls tronco hipocampo P deterioração da função neurocognitiva Stratmann et al Soc Neurosci Alst 2005;

29 Óxido Nitroso Antagonista potente receptor NMDA Exposição ratas prenhas dia 14 e 15 N 2 O/O 2 75% 8 hs/dia Alteração permanente no comportamento dos RN Mullenis et al - Toxicol Ind Health 1986; 2:

30 Propofol Potencializa efeito do GABA tirosina cinase fosforilação (subunidades β do receptor GABA A ) Gascon et al Eur J Anaesth 2007; 24:

31 Propofol 1 Toxicidade seletiva para neurônios GABA érgicos (ratos) Honegger & Matthieu J neurosci Res 1996; 45: Diferenças neuronais e sobrevida (céls córtex cerebral -ratos) Spahr Schopler et al Anesthesiology 2000; 92: Morte de neurônios GABA érgicos [50 µg.ml -1 ou >] Alteração no crescimento dendrítico (cultura celular) (1 µg.ml -1 4 h) Vutskits et al Anesthesiology 2005; 102: Cultura de células hipocampo - 3 semanas vida Nenhuma toxicidade 5 Cultura de células corticais contendo neurônios altamente diferenciados (3 semanas vida) propofol > 50 µg.ml -1 Nenhuma toxicidade Spahr Schopler et al Anesthesiology 2000; 92: Potencial neurotóxico: estágio de desenvolvimento dos neurônios?

32 Uso Combinado de Anestésicos Toxicidade aditiva sinérgica? Cetamina + N 2 O toxicidade Jevtovic Todorovic et al Br J Pharmacol 2000; 130: P Midazolam + cetamina toxicidade (ratos neonatos) Young et al Br J Pharmacol 2005; 146: P Midazolam + N 2 O + Isoflurano (6 horas) (ratos 7 d) Neurodegeneração persistente déficit aprendizado Jevtovic Todorovic et al J Neurosci 2003; 23:

33 Resultados experimentais x prática clínica Diferenças no desenvolvimento entre as espécies ou inter-espécies Doses e o tempo de exposição Anestesia sem cirurgia Necessidade de monitorização fisiológica Efeitos neuroprotetores e antiinflamatórios da anestesia Anand KJS Anesthesiology 2007; 107:2-3

34 1. Estudos adicionais com animais 2. Estratégias para proteção 3. Fármacos Grande especifidade Não NMDA ou GABA 4. Estudos seres humanos com poder estatístico (grávidas) 5. Identificação de biomarcadores 6. Adiar cirurgia? 7. Anestesia regional? 8. Registro nacional

35 Estratégias para neuroproteção Hipotermia Xenônio A. inalatório a 2 agonista Pré-condicionamento

36 1 - Proposta de estudo = cirurgia antes 3 anos 2 - QI 3 - Função Neurocognitiva atenção memória comportamento função motora 4 - Comparação com irmãos 3 anos após

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40 Síndrome da Infusão Contínua do Propofol SICP Quadro clínico acidose metabólica insuficiência cardíaca refratária bradicardia refratária febre lipidemia lesão célula muscular ( CPK, mioglobinemia, mioglobinurica) Bray RJ, Pediatr Anesth 1998; 8: Ahlenk et al, Eur J Anaesth 2006; 23:

41 Mecanismo propostos SICP Propofol Propofol

42 1 - Ações inibitórias de propofol na cadeia mitocondrial de transporte de elétrons NaDH NaD + succinato TCA áclico fumarato Complexo I NaDH - ubiquinona oxido redutase Complexo II Succinato S ubiquinona oxido redutase Propofol Co Q Co Q Complexo II Ubiquinol S citocromo oxido redutase Caminho do elétron Propofol Cit C Complexo IV citocromo C oxidase O + 2H + H 2 O

43 2 - Efeitos do propofol no metabolismo de ácidos graxos na mitocondria Propofol

44 Síndrome da Infusão Contínua do Propofol Kam & Cardone. Anaesthesia. 2007;62: pacientes pediátricos 20 morreram 12 sobreviveram 29 pacientes adultos 18 morreram 11 sobreviveram 61 casos, 6 ocorreram durante a anestesia

45 Síndrome da Infusão Contínua do Propofol Kam & Cardone. Anaesthesia. 2007;62: Idade 5 m 13 a Taxa de infusão 4 a 20 mg.kg -1.h -1 Duração da infusão > 48 horas Sobreviveram Idade Taxa de infusão Duração da infusão 8 m 13 a 3 a 13 mg.kg -1.h -1 1 h 3 dias

46 Síndrome da Infusão Contínua do Propofol Kam & Cardone. Anaesthesia. 2007;62: PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA? DOENÇA CRÍTICA propofol catecolaminas glicocorticóides inibição mitocondrial AG sérico degeneração miofibrilar proteólise arritmia falência cardíaca miopatia Acidose metabólica Falência renal choque rabdomiólise

47 N 2 O 1 - Deficiência de Vitamina B 12 adquirida genética 2 - Apoptose Baum VC Ped Anesth 2007; 17:

48 GENOTOXICIDADE Sevoflurano x Isoflurano 24 pacientes ASA I e II e 12 controle tempo de exposição = 115 a e 120 = lesão DNA (Teste do Cometa) reparo início 3º dia completo no 5º dia Karabiyik et al Mutatior Res 2001; 492:

49 Existe alternativa à anestesia?

50 Desenvolvimento das Vias da Dor vias neuronais = receptores sensitivos até áreas sensoriais no córtex cerebral do RN nº de terminações nociceptivas na pele = > ou similar

51 Desenvolvimento das Vias da Dor receptores sensitivos cutâneos 7ª semana fi região perioral 11ª semana fi face planta das mãos planta dos pés 15ª semana fi tronco braços e pernas 20ª semana fi toda superfície mucosa e cutânea

52 Desenvolvimento das Vias da Dor 6ª semana fi sinapse entre fibras sensoriais e interneurônios do corno posterior da medula 30ª semana fi mielinização completa das vias cerebrais e talâmicas 37ª semana fi fibras tálamo-corticais

53 Percepção da Dor Percepção da dor é mais intensa mecanismos descendentes de controle são imaturos limitada capacidade de modular a experiência Franck et al, 2000

54 Percepção da Dor mielinização incompleta = condução mais lenta dos impulsos no SNC ou SNP pequena distância interneural Schechter et al, 1991

55 Percepção da Dor grandes campos de percepção resposta desorganizada do RN relativa imaturidade da função motora nº insuficiente de vias inibitórias

56 Respostas Fisiológicas à Dor P freqüência cardíaca P pressão sangüínea P ventilação P transpiração palmar P fl tônus vagal P fl saturação de oxigênio

57 Alterações Comportamentais a Longo Prazo Dixon et al, fi crianças submetidas à circuncisão com anestesia e analgesia adequadas\ P mais orientadas P atentas P menos irritáveis Grunau & Craig, 1987

58 Importância do Tratamento da Dor Neonato sensibilidade à dor aos estímulos repetidos neurotransmissores fi expressão precoce e abundante neurotransmissores inibitórios fi expressão tardia Anand, 1998

59 Importância do Tratamento da Dor Neonato P episódios agudos de dor dor crônica P excitabilidade dos neurônios nociceptores da coluna dorsal P excitabilidade e receptividade dos neurônios da substância gelatinosa da coluna dorsal P mediação NMDA e receptores taquicinina Anand, 1998

60 Importância do Tratamento da Dor Neonato extensão da hemorragia intraventricular leucomalacia periventricular respostas fisiológicas = FC PA PIC fl Sat O 2 Anand, 1998

61 Estratégias para prevenção sensibilização fatores pré-natais prevenção pré-condicionamento insulto perinatal lesão cerebral eventos precoces lesão cerebral eventos tardios pós-lesão plasticidade bloqueio farmacológico fatores de crescimento células tronco reabilitação Degos et al Anesth Analg 2008; 106;

62 Obrigada!