UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA GERMANA PIMENTEL STEFANI

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL E SAÚDE PÚBLICA GERMANA PIMENTEL STEFANI PERFIL CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES ENCAMINHADOS COM DIAGNÓSTICO DE ALERGIA A PROTEÍNA DO LEITE DE VACA AO AMBULATÓRIO DE REFERÊNCIA DE GOIÂNIA ENTRE 2011 E 2012 Goiânia 2015

2 TERMO DE CIÊNCIA E DE AUTORIZAÇÃO PARA DISPONIBILIZAR AS TESES E DISSERTAÇÕES ELETRÔNICAS (TEDE) NA BIBLIOTECA DIGITAL DA UFG Na qualidade de titular dos direitos de autor, autorizo a Universidade Federal de Goiás (UFG) a disponibilizar, gratuitamente, por meio da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações (BDTD/UFG), sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o documento conforme permissões assinaladas abaixo, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data. 1. Identificação do material bibliográfico: [x ] Dissertação [ ] Tese 2. Identificação da Tese ou Dissertação Autor (a): GERMANA PIMENTEL STEFANI GESTEFANI@HOTMAIL.COM Seu pode ser disponibilizado na página? [ X ]Sim [ ] Não Vínculo empregatício do autor Não Agência de fomento: Não Sigla: País: UF: CNPJ: Título: Perfil clínico-epidemiológico de pacientes encaminhados com diagnóstico de alergia a proteína do leite de vaca ao ambulatório de referência de Goiânia entre 2011 e 2012 Palavras-chave: Alergia alimentar, leite de vaca, epidemiologia Título em outra língua: Clinical and epidemiological profile of patients with the diagnosis of cow's milk allergy referred to the tertiary ambulatory centre in Goiânia between 2011 and 2012 Palavras-chave em outra língua: Food allergy, cow's milk, epidemiology Área de concentração: Epidemiologia Data defesa: (dd/mm/aaaa) 30/03/2015 Programa de Pós-Graduação: Orientador (a): João Bosco Siqueira Júnior siqueirajb@gmail.com *Necessita do CPF quando não constar no SisPG Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública 3. Informações de acesso ao documento: Concorda com a liberação total do documento [ X ] SIM [ ] NÃO 1 Havendo concordância com a disponibilização eletrônica, torna-se imprescindível o envio do(s) arquivo(s) em formato digital PDF ou DOC da tese ou dissertação. O sistema da Biblioteca Digital de Teses e Dissertações garante aos autores, que os arquivos contendo eletronicamente as teses e ou dissertações, antes de sua disponibilização, receberão procedimentos de segurança, criptografia (para não permitir cópia e extração de conteúdo, permitindo apenas impressão fraca) usando o padrão do Acrobat. Assinatura do (a) autor (a) Data: / / 1 Neste caso o documento será embargado por até um ano a partir da data de defesa. A extensão deste prazo suscita justificativa junto à coordenação do curso. Os dados do documento não serão disponibilizados durante o período de embargo. i

3 GERMANA PIMENTEL STEFANI PERFIL CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DE PACIENTES ENCAMINHADOS COM DIAGNÓSTICO DE ALERGIA A PROTEÍNA DO LEITE DE VACA AO AMBULATÓRIO DE REFERÊNCIA DE GOIÂNIA ENTRE 2011 E 2012 Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás para obtenção do Título de Mestre em Epidemiologia Orientador: João Bosco Siqueira Júnior Goiânia 2015 ii

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5 I Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical e Saúde Pública da Universidade Federal de Goiás BANCA EXAMINADORA DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO Aluna: Germana Pimentel Stefani Orientador: João Bosco Siqueira Júnior Membros: 1. Prof. Dr. João Bosco Siqueira Júnior 2. Prof. Dr. Otaliba Libânio de Morais Neto 3. Prof. Dr. Solomar Martins Marques Data: 30/03/2015 iv

6 "Não ande apenas pelo caminho traçado, pois ele conduz somente até onde os outros já foram." (Alexander Graham) v

7 Para Célia, minha amada mãe guerreira, agora anjo de Deus, e para Alice, minha amada filha, razão do meu viver. vi

8 AGRADECIMENTOS Ao meu orientador, Prof. Dr. João Bosco Siqueira Junior, pela oportunidade, confiança, motivação e paciência. Às nutricionistas do Ambulatório de Alergia Alimentar - Cláudia Daud, Ludimila Porto e Isabela Lima - por todo o apoio e trabalho conjunto na estruturação de um serviço de referência e qualidade. À Dra Mayra Rabelo, pela parceria e confiança. À toda equipe do CAIS Deputado João Natal, que dá suporte ao Ambulatório de Alergia Alimentar. À Prof Dra Mariane Martins de Araújo Stefani, que me introduziu ao apaixonante mundo da Imunologia ainda na graduação, pelo apoio. Agradecimentos especiais: À Deus, Senhor de todas as coisas, por minha vida, por minha saúde, e pela oportunidade diária de crescimento pessoal. À minha mãe Célia Pimentel (in memoriam), sempre minha maior incentivadora, por ter sido meu maior exemplo de amor e fé. A meu pai José Oscar Stefani, pelo amor e dedicação incondicionais, e por ter me proporcionados as melhores condições para estudo e aprimoramento profissional. A vocês, meus pais, minha eterna gratidão. A meu marido Luciano Flores, pela compreensão, amor e companheirismo cotidianos e pelo respeito e incentivo aos meus estudos e trabalho. A minha irmã Fernanda, pelo apoio, carinho e respeito de sempre. vii

9 SUMÁRIO SUMÁRIO SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS RESUMO ABSTRACT VIII XI XIII XIV 1 INTRODUÇÃO / REVISÃO DA LITERATURA 1 Fisiopatologia 2 Fatores de risco 6 manifestações clínicas 7 diagnóstico 10 tratamento 12 história natural da alergia alimentar 13 prevenção 14 alergia a proteína do leite de vaca 15 2 JUSTIFICATIVA 22 3 OBJETIVOS 24 Objetivo geral 24 objetivos especificos 24 4 MÉTODOS 25 Delineamento do estudo 25 local de estudo 25 fonte de dados 25 critérios de inclusão 26 critérios de exclusão 27 variáveis 27 viii

10 Análise de dados 28 Considerações éticas 29 5 RESULTADOS 30 Características epidemiológicas 30 aleitamento materno 31 manifestações clínicas 32 antropometria 35 uso de fórmulas especiais e dietas de exclusão 39 comorbidades 40 doença do refluxo gastroesofágico 40 outras comorbidades 42 atopia familiar 42 classificação da alergia alimentar 43 6 DISCUSSÃO 44 Limitações 52 7 CONCLUSÕES 54 8 RECOMENDAÇÕES 55 REFERÊNCIAS 57 ANEXOS 70 Anexo 1 Parecer do Comitê de Ética 70 Anexo 2 Formulário padronizado de primeira consulta 73 Anexo 3 - Formulário de encaminhamento e solicitação de fórmula infantil especial 75 Anexo 4 - Portaria nº 271 de 29 de dezembro de Anexo 5 - Artigo completo submetido a publicação 82 ix

11 FIGURAS, QUADRO E TABELAS Figura 1 - Mudanças nos padrões das doenças alérgicas ao longo do tempo, em países desenvolvidos Figura 2 - Gráfico de intercessão entre tipos de sintomas apresentados pelos pacientes.33 Figura 3 - Frequência absoluta de sintomas referidos em história clínica, por sistema orgânico acometido Figura 4 - Curva ajustada de peso para comprimento, referência OMS Figura 5 - Curva ajustada de comprimento para idade, referência OMS Figura 6 - Curva ajustada de peso para idade, referência OMS Figura 7 - Índice de Massa Corporal para idade, referência OMS Quadro 1 - Exemplos de síndromes clínicas associadas a alergia alimentar, classificadas pelo mecanismo imunológico... 9 Tabela 1 - Tipos de fórmulas especiais solicitadas à SMS à abertura de processo 31 Tabela 2 - Tipo de fórmulas infantis utilizada no desmame dos pacientes Tabela 3 - Distribuição de tipos de sintomas reunidos por sistema orgânico acometido, estratificados por faixa etária dos pacientes Tabela 4 - Classificação de dados antropométricos segundo escores Z, padrão OMS 2006, estratificados por idade em meses Tabela 5 - Medicamentos em uso para tratamento de Doença do Refluxo Gastroesofágico, à admissão Tabela 6 - Distribuição, por faixa etária, de pacientes com diagnóstico de DRGE e em uso de medicação para inibição da secreção ácida (ranitidina ou inibidores da bomba de prótons) Tabela 7 - Frequência de diagnóstico prévio de doença atópica entre pacientes com APLV x

12 SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS ALA Alfalactoalbumina AM Aleitamento materno AME Aleitamento materno exclusivo APLV Alergia a proteína do leite de vaca Asbai Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia BLG Betalactoglobulina cm Centímetros CRD Component resolved diagnosis DA Dermatite atópica dp Desvio padrão DRGE Doença do Refluxo Gastroesofágico Faa Formula de aminoácidos FeH Formula extensamente hidrolisada FPIS Formula de proteína isolada de soja g grama IBP Inibidor de bomba de prótons IC Intervalo de confiança IgA Imunoglobulina A IgE Imunoglobulina E IL-10 Interleucina 10 IL-4 Interleucina 4 IMC Índice de Massa Corporal kda kilodaltons kg Kilograma LV Leite de vaca MS Ministério da Saúde m meses n Número da amostra NCHS 2000 National Center of Health Statistics versão 2000 ns Não significativo OMS / WHO Organização Mundial de Saúde / World Health Organization xi

13 OR RAST Sinasc SMS TGF-beta TPO TPODCPC Treg UHT X 2 Odds Ratio Radioallergosorbent test Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos Secretaria Municipal de Saúde Fator transformador de crescimento beta Teste de provocação oral Teste de provocação oral duplo cego placebo controlado Linfócito T regulador Ultra high temperature; temperatura ultra alta Qui quadrado xii

14 RESUMO INTRODUÇÃO: A prevalência de alergia a proteína ao leite de vaca (APLV) tem aumentado nos últimos anos, acometendo especialmente lactentes jovens. O diagnóstico é fundamentalmente clínico, baseado em testes de provocação, e pouco dependente de exames complementares. Seu tratamento demanda adesão rigorosa a dieta de exclusão de alimentos com proteínas lácteas, o que, para lactentes, implica em uso de fórmulas infantis especiais. OBJETIVO: Caracterizar clínica e epidemiologicamente os pacientes encaminhados ao Ambulatório de Alergia Alimentar da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia, com solicitação de fórmulas especiais e diagnóstico prévio de APLV. MÉTODO: Foi realizado um estudo descritivo, observacional e transversal e a partir de dados secundários coletados de formulário padronizado de primeira consulta. RESULTADOS: Foram admitidos 449 pacientes (55% sexo masculino) entre janeiro de 2011 e maio de A idade média de admissão foi de 11,34 meses (±8,03), e a idade média de início de sintomas sugestivos de APLV foi de 3,87 meses (±4,19). Quase 90% dos pacientes iniciaram sintomas no primeiro ano de vida. Houve predomínio de encaminhamentos realizados por gastropediatras e solicitação de fórmulas extensamente hidrolisadas. Observou-se nestes pacientes predominância de casos não mediados por IgE (88,4%), de apresentação tardia, com manifestações clínicas mais associadas a sintomas digestórios (91,3%) e sistêmicos (33,4%). Menores de um ano apresentaram significativamente mais sintomas digestórios que lactentes mais velhos. À admissão, 13,3% dos lactentes menores de 6 meses apresentavam déficit de peso (peso/idade z<-2). A estimativa média de duração do aleitamento materno foi de 136,5 dias. Mais de 80% das crianças utilizaram leites com proteína intacta de leite de vaca ao desmame, apesar de haver antecedente familiar de atopia em mais de 75% dos casos. Para metade dos pacientes que utilizaram fórmulas de soja, o início de consumo se deu antes de 6 meses de vida. A proporção de lactentes com diagnóstico de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) foi de 68%, sendo que 90% destes estavam em uso de medicação para inibição da acidez gástrica. CONCLUSÃO: O reconhecimento precoce dos casos de APLV e instituição de terapia nutricional adequada (fórmula infantil especial e dieta de exclusão balanceada) podem reduzir o impacto negativo da doença sobre o crescimento das crianças. São necessários mais estudos que verifiquem a associação entre APLV e DRGE nessa amostra. Palavras-chave: Alergia alimentar, Leite de vaca, Epidemiologia xiii

15 ABSTRACT INTRODUCTION: In recent decades, the prevalence of cow's milk allergy (CMA) has increased. The disease affects especially young infants. The diagnosis is essentially based on clinical aspects and challenge tests, usually with no need of laboratorial tests. Its treatment demands strict adherence to elimination diet, with avoidance of milk protein and involves the use of special hypoallergenic formulas for infants. OBJECTIVE: to characterize clinical and epidemiological aspects of patients who requested special formulas due to previous diagnosis of cow 's milk allergy and were referred to the Municipal Health Centre of Food Allergy of Goiânia. METHODS: This was a descriptive, observational, cross-sectional study based on secondary data collected from a standardized first consultation's form. RESULTS: Between January 2011 and May 2012, 449 patients (55% male) were admitted. The mean age at admission was months (± 8.03), while the average age of onset of symptoms suggestive of food allergy was 3.87 months (± 4.19). Almost 90% of the patients presented symptoms during the first year of life. Referrals were mostly made by pediatric gastroenterologists, and the majority of requested formulas were extensively hydrolysed type. Absolute predominance of not-ige-mediated cases was noted (88,4%), typically with late presentation and preponderance of digestive (91.3%) and systemic (33.4%) symptoms. Children under one year have had significantly more digestive symptoms than older infants. At admission time, 13,3% infants younger than 6 months were underweight (z < - 2 weight-for-age score). The mean estimated duration of breastfeeding was days. Despite the family history of atopy in 75% of cases, over 80% of children used milk with intact cow's milk protein at weaning. Half the patients using soy formulas have started their consumption before 6 months of life. The proportion of infants with the diagnosis of Gastro Esophageal Reflux Disease (GERD) was 68%, and 90% of them were taking acid suppressors drugs. CONCLUSION: Early recognition of cases of CMA and proper nutritional care institution (special formula and balanced elimination diet) can reduce the negative impact of the disease on the growth of children. Further studies are needed to verify the association between CMA and GERD in this sample. Key words: food allergy, cow's milk, epidemiology xiv

16 1 INTRODUÇÃO / REVISÃO DA LITERATURA Reações adversas a alimentos envolvem qualquer tipo de reação ou sintoma que ocorra após a ingestão de alimentos. Estas reações podem ser tóxicas e não tóxicas. As reações tóxicas envolvem aquelas provocadas por toxinas bacterianas e por efeitos farmacológicos ou tóxicos próprios do alimento. As reações não tóxicas podem ser de dois tipos: intolerância alimentar não imune (como a intolerância a lactose) e alergia alimentar. Considera-se alergia alimentar como aquela reação adversa de hipersensibilidade a alimentos em que há participação de mecanismos imunológicos (BOYCE et al., 2010; BRUIJNZEEL-KOOMEN et al., 1995; ORTOLANI; PASTORELLO, 2006). As doenças alérgicas constituem atualmente um problema de saúde pública global, estão incluídas no grupo de doenças crônicas não transmissíveis e afetam até 30% da população (PRESCOTT et al., 2013; RING et al., 2012). Nas últimas décadas verificou-se mundialmente um aumento significativo na incidência e prevalência das doenças alérgicas em geral, como asma, rinite, dermatite atópica e alergia alimentar (PRESCOTT, 2011; STATES et al., 2013). Parece existir uma tendência de deslocamento da epidemia mundial de asma e rinite alérgica ocorrida há 20 anos para uma atual epidemia de alergia alimentar (figura 1) (PRESCOTT; ALLEN, 2011). Existe uma grande variação entre taxas de prevalência de alergia alimentar nas diversas regiões do mundo (BOYE, 2012a). A prevalência de alergia referida por pacientes e familiares é até 10 vezes maior que a alergia comprovada por exames e testes de provocação (VENTER; ARSHAD, 2011). Além disso, ocorre uma variação natural de frequência da doença ao longo da vida, e também uma mudança no perfil de alérgenos alimentares mais comuns entre a infância e a vida adulta. Em alguns estudos, a prevalência de alergia percebida, mas não confirmada, por pacientes ou pais chega a 60%, o que evidencia a dificuldade de diferenciação entre reações adversas gerais e verdadeiras alergias. Estima-se que a prevalência real de alergia alimentar seja de 6% entre crianças e 3% entre adultos (BOYCE et al., 2010; SILVA et al., 2008). 1

17 Figura 1 - Mudanças nos padrões das doenças alérgicas ao longo do tempo, em países desenvolvidos (Australia, Nova Zelândia, Hong Kong, Cingapura) A epidemia de sensibilização e alergia respiratória ocorrida nas décadas de 80 e 90 parece estar se deslocando para uma epidemia de sensibilização e alergia alimentares a partir dos anos Fonte: Adaptado de (PRESCOTT; ALLEN, 2011). Até o momento não há grandes estudos nacionais ou regionais que tenham avaliado com acurácia a prevalência de alergia alimentar (BOYE, 2012b; ROSARIO- FILHO et al., 2013). Inquérito epidemiológico multicêntrico realizado em consultórios de gastroenterologistas pediátricos de 20 cidades brasileiras apontou uma prevalência de sintomas suspeitos de alergia alimentar em 7,4% de 9478 crianças, sendo a prevalência de suspeita de alergia a proteína do leite de vaca de 5,7% (VIEIRA et al., 2010). FISIOPATOLOGIA Durante toda a vida, o trato digestório (TD) dos humanos está exposto a milhares de partículas estranhas contidas em alimentos ingeridos, substâncias inaladas e microorganismos comensais e patogênicos. A função nutritiva do TD é indiscutível, e proteínas alimentares estão entre os ingredientes essenciais ao crescimento e manutenção 2

18 dos organismos. Entretanto, essas proteínas alimentares são todas potencialmente antigênicas, independente de sua função ou origem, e portanto são capazes de induzir resposta imune específica, a qual pode levar a inflamação e doença. A capacidade de discernimento entre que proteína deve ser vista como própria e que proteína deve ser vista como patogênica pelo sistema imune é que permite o equilíbrio entre tolerância e reação inflamatória. Quando uma resposta imune inadequada é direcionada a antígenos protéicos comuns e inócuos, ocorre a alergia alimentar (MOWAT, 2003). Os alérgenos alimentares capazes de desencadear reação adversa do tipo alérgica geralmente apresentam como características comuns serem glicoproteínas hidrossolúveis, termoestáveis, resistentes a ácidos e proteases, com peso molecular entre 10 e 70kDa (SILVA et al., 2008). Os alérgenos alimentares mais comuns variam conforme a idade dos pacientes. Entre crianças, leite de vaca, soja, ovo e trigo são os mais frequentes, enquanto entre adultos predominam amendoim, castanhas, peixes e crustáceos (BOYCE et al., 2010; ORTOLANI; PASTORELLO, 2006; SILVA et al., 2008). O trato digestório contempla o maior órgão linfoide do organismo. O epitélio intestinal é interface direta entre o ambiente externo e o sistema imunitário mucoso, e a interação entre células epiteliais intestinais, células dendríticas mucosas, flora bacteriana intestinal e alérgenos alimentares é de particular importância para determinar a ocorrência de tolerância ou alergia (MOWAT, 2003). Entende-se por tolerância oral o mecanismo de supressão periférica específica da resposta imunológica celular e humoral a um determinado antígeno através da exposição prévia ao mesmo por via oral. Os linfócitos maduros, presentes nos tecidos linfóides periféricos e locais, se tornam não funcionantes ou hiporresponsivos pela administração oral prévia do antígeno, promovendo seu acesso ao corpo por uma rota natural e tornando-o parte do self (TITUS; CHILLER, 1981). Existem três mecanismos principais implicados no fenômeno da tolerância oral induzida por antígeno: deleção clonal, anergia clonal e supressão ativa. A deleção clonal, ou apoptose de células efetoras, é o mecanismo pelo qual clones de linfócitos são eliminados por morte celular ao entrarem em contato com o antígeno. A anergia clonal é um processo em que clones antígeno-específicos são funcionalmente inativados, mas não destruídos. Neste caso o linfócito pode deixar de expressar o receptor para o antígeno ou pode ocorrer um bloqueio a nível do receptor, não permitindo que o antígeno se ligue a este. No mecanismo de supressão ativa, os clones de linfócitos passam a não mais 3

19 responder frente a uma estimulação antigênica, devido à secreção in situ de citocinas inibidoras, tais como IL-4, IL-10 e TGF-beta, produzidas por outros linfócitos. Este mecanismo justifica ainda a ocorrência de sensibilização a um antígeno sem ocorrência de alergia: apesar de o organismo reconhecer uma proteína como alergênica e inclusive produzir anticorpos contra ela, a supressão ativa permite o não desenvolvimento de doença - manifestação clínica de alergia. Desta forma, apesar da positividade de testes com dosagens de IgE específica, não ocorre qualquer manifestação clínica ao contato com o alérgeno (BERIN; SAMPSON, 2013; BISCHOFF; CROWE, 2005). Sabe-se hoje que existem inúmeros fatores importantes ao adequado desenvolvimento de tolerância oral, dependentes tanto do antígeno em si quanto do ambiente e do hospedeiro. Entre eles estão incluídos a natureza da própria proteína, sua dose e forma, a flora intestinal, o muco, a integridade da barreira epitelial, a IgA secretória, o tipo de processamento e apresentação do antígeno, os receptores toll-like ativados, as citocinas presentes e induzidas no microambiente de resposta, a predisposição genética, entre outros. A interação de todos estes fatores vai culminar na ativação de linfócitos T naive, que serão primados para exercer seu papel efetor. O tipo de ativação de linfócito T vai determinar o perfil de resposta àquele antígeno específico apresentado. A ativação do perfil T regulador é o que induz tolerância oral. Perfis Th2 e Th1 estão relacionados a alergia alimentar e doença inflamatória, respectivamente (SAKAGUCHI et al., 2008). A expansão de células T regulatórias (Treg) tolerogênicas é fundamental para a manutenção do mecanismo de tolerância oral. A forma com que o antígeno alergênico é apresentado ao sistema imunológico de mucosas determina o tipo de mecanismo de tolerância predominante. Baixas doses de antígeno favorecem o mecanismo de supressão ativa, enquanto altas doses parecem favorecer anergia e deleção. Por sua vez, antígenos de baixo peso molecular e hidrossolúveis levam a anergia/deleção, enquanto antígenos de maior peso molecular e lipossolúveis induzem supressão ativa. Altas doses de antígeno administradas por via oral parecem resultar em apresentação sistêmica do antígeno (BISCHOFF; CROWE, 2005). Numa situação normal de tolerância, em que a barreira epitelial intestinal está intacta e outros mecanismos de defesa da imunidade inata preservados, a exposição a baixas doses de antígenos leva à produção de IgA secretora. Ocorre a predominância de secreção de IL-10 e TGF-. Não há produção de IgE específica, e eosinófilos e mastócitos permanecem em estado de repouso. Isto determina o estado de inflamação 4

20 controlada que caracteriza a mucosa normal. Por outro lado, a alteração da permeabilidade mucosa associada a exposição a alta carga antigênica determina a ativação de células apresentadores de antígenos, o que resulta em ativação de linfócitos B produtores de IgE e polarização para resposta imune Th2 com produção de IL-4, IL-5 e IL-13. A ativação de mastócitos leva à liberação de várias citocinas, incluindo TNF-, e secundariamente o recrutamento e ativação de eosinófilos e neutrófilos. Juntos, esses eventos induzem a alteração da função intestinal, inflamação e manifestações de alergia alimentar (BISCHOFF; CROWE, 2005; WERSHIL; FURUTA, 2008). A manutenção da tolerância oral é dependente da presença e secreção de citocinas como TGF- e IL-10 e ativação preferencial de células comprometidas com o perfil regulador, como linfócitos T CD4 + CD25 + (Treg naturais), linfócitos Th3, linfócitos Tr1, entre outras. A inibição da atividade de Treg e estímulo de outros padrões de resposta estão associados a quebra de tolerância e desenvolvimento de doenças alérgicas, inflamatórias ou auto-imunes. A ocorrência de alergia alimentar, portanto, está associada à ruptura da homeostase intestinal e quebra da tolerância oral. Na evolução natural da alergia alimentar, porém, pode ocorrer a aquisição de tolerância, fenômeno ativo em que a modulação do sistema imune permite que o alérgeno volte a ser tolerado pelo organismo, com "cura" da doença (BERIN; SAMPSON, 2013; SAKAGUCHI et al., 2008). A exposição a alérgenos alimentares através de rotas não orais, como a pele ou mucosa respiratória, tem sido cada vez mais reconhecida como via potencialmente importante para ocorrência de alergia alimentar. A exposição e sensibilização também podem ocorrer sem a ingestão direta do alérgeno, mas através do leite materno, em lactentes amamentados (BERIN; SAMPSON, 2013). Outros fatores, internos e externos, podem estar associados à quebra da tolerância oral e consequente indução de alergia alimentar. Dentre eles destacam-se a composição da microbiota intestinal, infecções, fatores dietéticos,etc. (BERIN; SAMPSON, 2013; RAUTAVA et al., 2005; WERSHIL; FURUTA, 2008). Uma vez ocorrida a sensibilização alérgica ao antígeno, há quatro tipos possíveis de mecanismos imunológicos efetores indutores de alergia alimentar (BURKS et al., 2012; SILVA et al., 2008): 1) Mediado por IgE: ocorre ativação de linfócitos B e plasmócitos, com produção de anticorpos IgE específicos contra o alérgeno alimentar e desencadeamento de reações imediatas, a partir da degranulação de mastócitos e liberação de histamina e outros 5

21 mediadores. Os sintomas geralmente iniciam-se até duas horas após a exposição. O sistema orgânico mais frequentemente acometido é a pele, que pode apresentar pápulas, placas urticariformes, prurido, angioedema de lábios, olhos, orelhas, mãos e pés. A reação pode ser desde local, com apenas pápulas ou hiperemia perioral; ou sistêmica, com urticária gigante, angioedema e acometimento de outros órgãos, culminando em anafilaxia. 2) Não mediado por IgE, no qual as células imunológicas estão envolvidas em reações tardias, que se iniciam de algumas horas após o contato com o alimento até após alguns dias. É o tipo predominante nos quadros clínicos exclusivamente gastrointestinais; portanto mais associada a sintomas digestivos e inespecíficos; 3) Misto, com envolvimento de células e anticorpos, como na esofagite eosinofílica, dermatite atópica e asma. Pode haver, portanto, exacerbação aguda e subaguda da doença de base após a exposição ao alérgeno; 4) Mediado por células, de manifestação principalmente cutânea, crônica, como na dermatite herpetiforme e dermatite de contato alérgica. Alguns autores consideram o tipo 4 - mediado por células, como uma variante do tipo não-ige-mediado (SILVA et al., 2008). Tradicionalmente observa-se maior prevalência de alergia mediada por IgE (60%), com ocorrência de reações precoces, até duas horas após exposição ao estímulo danoso. Em lactentes, os sistemas mais frequentemente acometidos são digestório e cutâneo (BOYCE et al., 2010; SAMPSON, 2003). FATORES DE RISCO Vários fatores de risco são relacionados à ocorrência de alergia alimentar (BISCHOFF; CROWE, 2005). Certamente o principal fator de risco é a presença de atopia familiar: pais e/ou irmãos com asma, rinite alérgica, dermatite atópica ou alergia alimentar. Quando há dois parentes em primeiro grau atópicos, existe risco de até 80% de desenvolvimento de atopia na criança (LACK, 2012). O antecedente pessoal de doença atópica também é importante fator de risco para alergia alimentar. Entre crianças atópicas, a prevalência de alergia alimentar é expressivamente maior, especialmente nos casos de dermatite atópica grave, podendo chegar a 40% (FIOCCHI et al., 2010; ORANJE et al., 2002; RONA et al., 2007). 6

22 Outros fatores de risco são: sexo masculino (especialmente para alergia a amendoim durante a infância), presença de polimorfismos genéticos, obesidade, prematuridade, introdução precoce de alimentos sólidos antes de 4 meses de idade ou após os 7 meses, introdução de leite de vaca total antes de doze meses, alterações de permeabilidade mucosa intestinal, infecções intestinais, interações inadequadas com a flora intestinal comensal, alterações imunológicas locais ou sistêmicas, obesidade (LACK, 2012; SNIJDERS et al., 2008). O consumo excessivo ou deficiente de vitamina D está associado a maior incidência de atopia (PRESCOTT, 2013). Corroborando a favor da hipótese da Higiene, segundo a qual infecções e o contato não higiênico poderiam conferir proteção contra o desenvolvimento de doenças alérgicas, verificou-se que crianças nascidas de parto cesáreo apresentam maior risco de alergia alimentar, assim como aquelas submetidas a antibioticoterapia indiscriminada nos primeiros anos de vida (AMANCIO et al., 2012; EGGESBØ et al., 2003; LACK, 2012; STRACHAN, 1989). O uso abusivo de antiácidos também tem sido implicado como fator de risco para desenvolvimento de resposta alergênica a alimentos (CIANFERONI; SPERGEL, 2009; DEMUTH et al., 2013; UNTERSMAYR; JENSEN-JAROLIM, 2008; VANDENPLAS et al., 2009). MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A alergia alimentar pode manifestar-se de diversas formas, atingindo o organismo ora de forma leve e localizada, ora de forma generalizada e potencialmente fatal. Não há sinais ou sintomas que sejam patognomônicos de alergia alimentar. O tipo de mecanismo imunológico envolvido determina os tipos de manifestações clínicas e o intervalo de tempo entre a exposição ao alérgeno e o aparecimento dos sintomas (PERRY; PESEK, 2013). Cerca de 60% dos casos de alergia alimentar são mediados por IgE, ocorrem em até duas horas após a ingestão do alérgeno e apresentam clinicamente reações imediatas tais como anafilaxia, urticária, angioedema, náuseas, vômitos, diarreia, dores abdominais, tosse e broncoespasmo. As manifestações cutâneas costumam ser as mais frequentes, apesar de não obrigatórias (SILVA et al., 2008; SKRIPAK et al., 2007). 7

23 Nas alergias não mediadas por IgE ou mistas as reações são mais tardias e ocorrem mais de duas horas após a ingestão do alérgeno. Os sintomas relativos ao trato digestório (diarreia ou obstipação, cólicas, distensão abdominal, vômitos, regurgitações, hematoquezia, etc.) são predominantes, mas também podem ocorrer sintomas respiratórios (rinoconjuntivite, tosse crônica, estridor laríngeo, asma) e/ou cutâneos (urticária, dermatite atópica grave). Especialmente entre lactentes, a APLV pode manifestar-se, ainda, como doença do refluxo gastresofágico de difícil controle, proctocolite alérgica, enteropatia alérgica, enterocolite, constipação intestinal crônica e cólicas exacerbadas do lactente associada à recusa alimentar e a desaceleração ponderal, não responsiva às medidas de apoio ou medicamentosas. Alguns quadros bastante inespecíficos, tais como baixo peso isolado ou irritabilidade isolada, podem mais raramente estar associados a APLV (BOYCE et al., 2010; VANDERHOOF, 2010; WALKER-SMITH, 1995). O quadro 1 expõe de forma resumida as manifestações clínicas mais típicas para cada mecanismo de doença. 8

24 Quadro 1 - Exemplos de síndromes clínicas associadas a alergia alimentar, classificadas pelo mecanismo imunológico Mecanismo imunológico Síndromes Características clínicas Urticária / Angiodema Desencadeada por ingestão ou contato direto na pele ou mucosa Mediado por IgE Mistos Mediado por células Rinoconjuntivite/ Asma Anafilaxia Anafilaxia induzida pelo exercício Síndrome da alergia oral Dermatite atópica (DA) Esofagite eosinofílica Gastroenteropatia eosinofílica Asma Coloproctite alérgica Enterocolite induzida por proteína Acompanha as reações alérgicas induzidas por alimentos, mas raramente como sintoma isolado. Pode ser desencadeada por inalação de proteínas alimentares Rapidamente progressiva, envolve pelo menos 2 sistemas A anafilaxia é induzida pelo alimento se há ingestão seguida de exercício Prurido, leve edema confinado a cavidade oral. Raramente avança para além da boca (<10%) ou anafilaxia (1-2%) Associada com alergia alimentar em 30 40% das crianças com DA moderada/grave Sintomas variam de acordo com o local e o grau de inflamação eosinofílica Rara como sintoma isolado, mas está presente na maioria das reações sistêmicas Fezes com muco e sangue, sem comprometimento do estado nutricional Exposição crônica: vômitos, diarreia e baixo ganho ponderoestatural Reexposição após restrição: vômitos, diarreia, desidratação até 2 horas após ingestão Hemossiderose pulmonar Fonte: Adaptado de (AMANCIO et al., 2012) Anemia, pneumonias e infiltrados pulmonares recorrentes 9

25 DIAGNÓSTICO O diagnóstico da alergia alimentar é baseado no quadro clínico e em testes de provocação ou desencadeamento. As reações alérgicas são reprodutíveis e estereotipadas à exposição ao alérgeno, apesar de a magnitude e gravidade das reações não serem necessariamente sempre iguais (BURKS et al., 2012; FIOCCHI et al., 2010; SICHERER; SAMPSON, 2010). A abordagem diagnóstica em caso de suspeita de alergia alimentar deve iniciar-se pela coleta de história clínica completa, a qual deve incluir informações sobre as manifestações clínicas, possíveis desencadeantes, intervalo entre alimentação e início de sintomas, quantidade ingerida, modo de preparo do alimento, sistemas orgânicos acometidos, gravidade, reprodutibilidade da reação conforme nova exposição, relação com exercícios ou infecções, antecedentes pessoais patológicos e familiares (especialmente de doenças atópicas), amamentação (e, se atual, dieta materna). Pode ser necessário solicitar o diário alimentar do paciente. Exame físico completo pode evidenciar comprometimento de pele e fâneros, olhos, narinas (rinite), pulmões (asma), abdome, e ainda sistêmico. Avaliação antropométrica é fundamental para verificação de estado nutricional e posterior direcionamento terapêutico (AMANCIO et al., 2012; BOCK, 2003; PERRY; PESEK, 2013). Exames laboratoriais e de imagem são complementares à história clínica e nem sempre imprescindíveis. Exames gerais como hemograma (contagem de eosinófilos) e dosagem de IgE total pouco contribuem para o diagnóstico etiológico, mesmo que muito alterados. Em casos de alergia mediada por IgE, podem ser úteis as dosagens "in vitro" de IgE específica para o alimento e suas frações (atualmente pela técnica de Immunocap ou, antigamente, RAST) e os "prick-test" (teste cutâneo de leitura imediata com extratos padronizados ou "in natura", "in vivo"). Podem ocorrer falso-positivos, devido a sensibilização alérgica sem presença de doença, e também falso-negativos, especialmente em menores de 2 anos. Atualmente também estão disponíveis a dosagem de componentes de frações protéicas (CRD - component resolved diagnosis), que permite o diagnóstico de reatividade cruzada entre alimentos. Pacientes com alergias múltiplas e polissensibilizados podem se beneficiar da determinação de IgE específicas pela técnica 10

26 de microarray (ImmunoCAP-ISAC ) (AMANCIO et al., 2012; BÉGIN; NADEAU, 2013; FIOCCHI et al., 2010; MAJAMAA et al., 1999). Nas alergias não mediadas por IgE, a interpretação de exames é ainda mais complexa. Neste caso, a maioria dos exames se destina à investigação de outras possibilidades de diagnóstico diferencial (MAJAMAA et al., 1999). No caso de comprometimento gastrintestinal, achados endoscópicos e de biópsias podem sugerir, mas não definir, processos alérgicos (MANSUETO et al., 2012). O teste cutâneo de leitura tardia ("Patch test") ainda não tem extratos e técnica padronizados, devendo ser interpretado com cautela (VENTER et al., 2013). O teste de provocação oral (TPO) é o procedimento ideal para comprovação diagnóstica de alergia alimentar (FIOCCHI et al., 2010; NOWAK-WEGRZYN et al., 2009). Diante da suspeita de alergia alimentar, está indicada dieta de exclusão completa de alérgeno para o paciente (e sua mãe nutriz), e/ou, no caso de APLV, uso fórmula especial hipoalergênica por duas a quatro semanas, seguido de enfrentamento com este alimento suspeito (TPO). Existem três modalidades de execução do TPO: 1) aberto, quando o paciente sabe que está ingerindo o alimento implicado na suspeita de alergia; 2) simples cego, em duas etapas, quando o paciente não sabe se está ingerindo o alérgeno ou um placebo; 3) duplo-cego placebo-controlado, em duas etapas, quando nem o paciente e nem o médico sabem se na etapa está ocorrendo o teste com o alérgeno ou com placebo. Neste caso é necessário um segundo elemento da equipe, geralmente nutricionista, que determine a ordem e o conteúdo de cada fase e só revele esta informação ao final do teste. O fato de ser duplo-cego minimiza a interpretação equivocada de sintomas subjetivos e de sinais clínicos leves e inespecíficos (como hiperemia perioral ou espirros) como relacionados a alergia alimentar (NIGGEMANN; BEYER, 2007; NOWAK- WEGRZYN et al., 2009; SAMPSON et al., 2012). Caso os sintomas reapareçam, o teste é considerado positivo e está indicada continuação da dieta de exclusão (e uso de fórmula especial se for o caso). Caso não reapareçam os sintomas, afasta-se o diagnóstico de alergia. O teste de provocação não deverá ser realizado em casos de anafilaxia, devido ao risco potencial de reação grave. O teste considerado padrão-ouro seria o teste de provocação oral duplo-cego placebocontrolado (TPODCPC), porém sua difícil execução praticamente inviabiliza sua aplicação na prática clínica. Os testes simples-cego e aberto são mais utilizados na prática clínica. Ainda assim, devido à dificuldade de sua padronização, os dados de literatura não são uniformes (CORREA et al., 2010; FIOCCHI et al., 2010; LINS et al., 2010; 11

27 NOWAK-WEGRZYN et al., 2009; SAMPSON et al., 2012; VENTER et al., 2007). Para casos de alergia puramente não mediada por IgE de reação gastrintestinal pura, como proctocolite mucosa do bebê, a provocação pode ser realizada em ambiente domiciliar (FIOCCHI et al., 2010). A classificação da alergia alimentar quanto ao mecanismo fisiopatológico (mediada por IgE, não mediada por IgE ou mista) pode ser realizada a partir da associação entre o intervalo de tempo desde a exposição ao alérgeno alimentar até o início dos sintomas e dos tipos de manifestações clínicas (BÉGIN; NADEAU, 2013; PERRY; PESEK, 2013). Exames complementares são coadjuvantes. TRATAMENTO O tratamento clássico da alergia alimentar consiste em dieta de exclusão completa do alérgeno. Para tanto, o paciente deve receber completa orientação sobre como excluir o alérgeno e seus derivados, evitando contaminações. Isto envolve o aprendizado de leitura de rótulos de alimentos, medicamentos e cosméticos, bem como estratégias de segurança alimentar. Para alguns alimentos, como leite de vaca, soja, trigo e ovo, há alguns substitutos disponíveis. Para lactentes menores de 2 anos, fórmulas infantis nutricionalmente completas e de alergenicidade reduzida devem substituir o leite de vaca e fórmulas regulares (AMANCIO et al., 2012; BOYCE et al., 2010; FIOCCHI et al., 2010; KOLETZKO et al., 2012; SILVA et al., 2008; VENTER et al., 2013). O paciente deve receber instruções sobre reatividade cruzada entre alimentos. Especialmente nos casos mediados por IgE, é importante que o paciente porte um plano de emergência para situações de escapes ou exposição inadvertida ao alérgeno. Em casos selecionados, poderá ser prescrito dispositivo de adrenalina autoinjetável (AMANCIO et al., 2012; FIOCCHI et al., 2010). Toda a família e cuidadores devem estar familiarizados com a doença e permanecerem alertas. Suporte nutricional deve ser oferecido, uma vez que dietas de restrição inadequadas podem levar a subnutrição e comprometer o crescimento de crianças e adolescentes (BERNI CANANI et al., 2013; MEHTA et al., 2013a; TOPOROVSKI et al., 2007; WEBER et al., 2007). Recentemente uma série de outras alternativas de tratamento vêm sendo estudadas e protocoladas. As imunoterapias para alimentos se destinam especialmente a pacientes 12

28 com doença mediada por IgE, persistentes ou com quadros graves. O princípio básico das imunoterapias é promover a indução de tolerância oral a partir da dessensibilização do doente ao alérgeno (TANG; MARTINO, 2013). Ocorre a administração de doses do alérgeno alimentar inicialmente muito pequenas, e que aumentam progressivamente, através de diversas rotas de apresentação (oral, sublingual, subcutânea, etc.). Os objetivos finais são principalmente aumentar o limiar segundo o qual se desencadeia a reação alérgica e reduzir o risco de reações graves à exposição ao alérgeno, e não necessariamente eliminar o risco de reações ao consumo de grandes quantidades do alimento. Laboratorialmente verifica-se a redução dos níveis de IgE específica e elevação dos níveis de IgG4 específicas. As terapias que mais têm apresentado sucesso são: Imunoterapia Oral (especialmente para leite de vaca), Imunoterapia Sublingual, Imunoterapia Oral com proteínas desnaturadas pelo calor (realizada com alimentos processados, assados em condições controladas) e Imunoterapia Subcutânea (para amendoim, com muitas reações adversas). Estes protocolos têm disponibilidade ainda limitada a centros de pesquisa e a pacientes selecionados criteriosamente (BU et al., 2013; KATTAN; WANG, 2013; METCALFE et al., 2013; NETTING et al., 2013; SAMPSON; NOWAK-WĘGRZYN, 2012; STADEN et al., 2007). Em relação ao tratamento medicamentoso, a utilização de fármacos limita-se a dois objetivos. Para o resgate de crises agudas causadas por exposição ao alérgeno destacam-se os anti-histamínicos, corticosteroides e broncodilatadores. Para modificação da evolução natural da doença, o uso de ervas tradicionais chinesas e anti-ige (anticorpo monoclonal omalizumabe) parecem promissores mas ainda não são recomendados formalmente (KATTAN; WANG, 2013; SAMPSON; NOWAK-WĘGRZYN, 2012). HISTÓRIA NATURAL DA ALERGIA ALIMENTAR O leite de vaca é o alimento mais comumente relacionado à alergia alimentar na infância, seguido de ovo, soja, trigo, castanhas e peixes. Já entre adultos, há maior proporção de alérgicos a castanhas e frutos do mar (FIOCCHI et al., 2010; OSTERBALLE et al., 2005). A história natural da doença nesses dois grupos também é distinta. Crianças tendem a apresentar quadros transitórios, restritos à primeira infância, com aquisição de tolerância imunológica à proteína alergênica por volta dos 2 a 5 anos na maioria dos casos, especialmente para casos não mediados por IgE. Por sua vez, adultos alérgicos a castanhas e frutos do mar tendem a não desenvolver tolerância, permanecendo 13

29 alérgicos por toda vida, inclusive com risco de reações fatais (SANTOS et al., 2010; SKRIPAK et al., 2007; WOOD, 2003). Uma vez que as alergias alimentares a leite de vaca, soja, ovo e alguns outros alimentos tendem a ser transitórias e restritas à infância, é preconizado que estes pacientes sejam reavaliados a cada 6 a 12 meses para verificação de aquisição de tolerância (AMANCIO et al., 2012; KOLETZKO et al., 2012; SILVA et al., 2008). Eventualmente pode ocorrer sensibilização concomitante a vários alérgenos alimentares, tanto por reação cruzada devido a semelhança proteica, quanto por sensibilização não relacionada. No primeiro caso, pode-se citar reação cruzada possível entre leite e carne de vaca, entre leites de mamíferos, entre látex e frutas, etc. Pode ocorrer ainda sensibilização concomitante, como entre leite de vaca e soja, que acontece em até 40% dos pacientes com alergia não mediada por IgE (KLEMOLA et al., 2002; SICHERER, 2001). PREVENÇÃO O principal fator de proteção contra alergia alimentar seria o aleitamento materno exclusivo até 4 a 6 meses de idade (AMANCIO et al., 2012; BADINA et al., 2012; FLEISCHER et al., 2013; GRIMSHAW et al., 2013; KRAMER; KAKUMA, 2012a; SILVA et al., 2008). A dieta materna isenta de leite de vaca durante a gestação e lactação não interfere no aparecimento da doença da criança e, portanto, não é mais recomendada mesmo para famílias de risco (FIOCCHI et al., 2010). Para crianças não amamentadas, o uso de fórmulas parcialmente ou extensamente hidrolisadas nos primeiros quatro meses de vida está relacionado a menor incidência de doença atópica na infância. A introdução de alimentação complementar deve ocorrer de preferência junto com aleitamento materno, e não antes dos 4 meses de vida nem depois dos 7 meses. O atraso na introdução de alimentos potencialmente alergênicos como ovo e trigo para além dos 7 meses de idade parece aumentar o risco de sensibilização (BADINA et al., 2012; GREER et al., 2008; KATZ et al., 2010; KRAMER; KAKUMA, 2012b; SNIJDERS et al., 2008). A suplementação de ômega 3 para gestante de 3º trimestre e nutriz de 1º trimestre parece reduzir a incidência de doenças alérgicas na fase pré-escolar, mas não está completamente definida (JENMALM; DUCHÉN, 2013; PELÉ et al., 2013; ROMERO et al., 2013). A suplementação dietética com probióticos e simbióticos apresenta resultados 14

30 controversos e também não está formalmente recomendada (KUITUNEN, 2013; LAU, 2013; PERONI; BONER, 2013). ALERGIA A PROTEÍNA DO LEITE DE VACA Entre lactentes menores de um ano de idade, pelo menos 80% das alergias alimentares devem-se ao leite de vaca (LV) (BOYCE et al., 2010). Este alimento constitui a base da nutrição infantil de lactentes jovens não amamentados, sendo muitas vezes o primeiro elemento oferecido após o desmame. A elevada prevalência de APLV justifica a necessidade de maior enfoque no estudo da alergia causada pelo LV. Epidemiologicamente, a prevalência de percepção de APLV é bem superior à prevalência de APLV confirmada. Não há consenso sobre a taxa de prevalência de APLV no mundo, mas estima-se que esteja entre 2 e 5% durante a infância (GUPTA et al., 2011; OSBORNE et al., 2011; RONA et al., 2007; VENTER et al., 2008). É definitivamente mais comum nos primeiros anos de vida, com forte tendência a aquisição de tolerância ainda na infância. O LV é responsável por até 20% das anafilaxias por alimentos. Cerca de 60% dos pacientes apresentam doença mediada por IgE (AMANCIO et al., 2012; FIOCCHI et al., 2010; KATTAN et al., 2011). O LV é composto por diversos tipos de proteínas potencialmente alergênicas, sendo as mais importantes a caseína e as proteínas do soro beta-lactoglobulina e alfalactoalbumina. A caseína (Bos d 8) representa aproximadamente 80% das proteínas do LV total, é subdividida em 4 isoformas (alfa-s1, alfa-s2, beta e kappa) e é a maior responsável por sensibilização alérgica. A beta-lactoglobulina (BLG, Bos d 5) é a proteína de soro mais abundante e não está presente no leite materno. Por ser altamente resistente a hidrólise ácida e à ação de proteases, é mais absorvida de forma intacta pelo trato digestório. A alfa-lactoalbumina bovina (ALA, Bos d 4) apresenta homologia estrutural à alfa-lactoalbumina humana de 73,9% (RESTANI et al., 1999). A albumina sérica bovina (Bos d 6) é a proteína responsável por reações cruzadas com carne bovina. Em geral, as proteínas do LV preservam sua atividade biológica mesmo após processamentos como fervura, pasteurização, processamento em temperatura ultra alta (UHT) e evaporação para produção de leite em pó (FIOCCHI et al., 2010). Clinicamente a APLV apresenta poucas particularidades. Pode manifestar-se como qualquer outra alergia alimentar, tanto com sintomas mediados por IgE quanto não mediados por IgE ou mistos. Os sintomas de pele estão presentes em 5 a 90% dos casos, 15

31 e os gastrintestinais em 32 a 60% dos casos. Quadros respiratórios puros, como asma, são raramente causados por APLV. Quadros gastrintestinais específicos como proctocolite, enterocolite e enteropatia induzidas por proteína alimentar estão diretamente relacionados a APLV como causa principal (AMANCIO et al., 2012; FIOCCHI et al., 2010; SILVA et al., 2008; VENTER et al., 2013). O reconhecimento das frações alergênicas específicas pode contribuir para a definição de prognóstico em APLV mediada por IgE. Pode-se quantificar a IgE específica para as frações de leite através de testes de puntura de leitura imediata com extratos padronizados e através da dosagem de IgE específica para a fração. A presença de anticorpos para caseína representa maior chance de persistência da alergia, enquanto a presença de anticorpos para as frações do soro representa maior chance de tolerância a pequenas quantidades de LV processado ou com hidrólise parcial (AMANCIO et al., 2012). Assim como para qualquer outra alergia alimentar, o tratamento da APLV é essencialmente baseado na dieta de exclusão do leite de vaca por determinado tempo. Essa dieta de exclusão deve incluir o leite em si, todos os derivados lácteos e produtos que possam ter proteínas intactas do leite (FIOCCHI et al., 2010; SILVA et al., 2008). Para tanto, é imprescindível a correta orientação da família do alérgico para o reconhecimento desses produtos, através da leitura de rótulos e bulas (MUÑOZ- FURLONG, 2003). Os profissionais de saúde médicos e nutricionistas devem receber treinamento especializado para adequadamente transmitirem as informações a seus pacientes (GUSHKEN et al., 2009; SOLE et al., 2007; TOPOROVSKI et al., 2007). A execução da dieta de exclusão nem sempre é simples, e pode acarretar em negativo impacto social e psicológico para a família (BOLLINGER et al., 2006; JONES; SCURLOCK, 2006; SICHERER et al., 2001; WEBER et al., 2007). Os primeiros dois anos de vida são fundamentais para o crescimento e desenvolvimento da criança. Restrições alimentares inadequadas nesta fase podem levar a risco nutricional importante com impacto na saúde global da criança (PEREIRA; PEREIRA, 2008). Para o lactente com APLV, dois perigos são iminentes: dieta de exclusão incompleta e ineficiente, com persistência da doença pelo contato com o alérgeno; e dieta de exclusão sem substituição nutricional adequada, com subnutrição de macro ou micronutrientes (MEDEIROS et al., 2004). Estudo multicêntrico brasileiro revelou déficit nutricional (z escore <-2 para peso e estatura para idade) além do esperado para lactentes com suspeita de APLV (padrão NCHS 2000) (VIEIRA et al., 2010). 16

32 Em substituição ao leite, podem-se utilizar fórmulas infantis especiais como alternativas nutricionais adequadas às necessidades e possibilidades da criança. Caso a mãe ainda amamente a criança, o aleitamento pode e idealmente deve ser mantido, e a mãe é quem também deve aderir à dieta de exclusão de todo e qualquer produto lácteo (AMANCIO et al., 2012; BOYCE et al., 2010; FIOCCHI et al., 2010; MOFIDI, 2003b). A indicação de fórmula especial depende da idade da criança e do seu diagnóstico. Em termos nutricionais energéticos, fórmulas de proteína isolada de soja (FPIS), extensamente hidrolisadas (FeH) e elementares (de aminoácidos, Faa) são semelhantes. Elas devem seguir padrões internacionais de qualidade e de composição, definidos pelo Codex Alimentarius (KEMP et al., 2008; KLIENMAN, 2009; MÉRELLE et al., 2000). Apesar de serem uma alternativa nutricional, as fórmulas de soja não são consideradas hipoalergênicas. Além disso, devidos aos teores de fitoestrógenos, alumínio e fitatos, e possíveis influências sobre os sistemas reprodutores das crianças (ainda sob estudo), as sociedades brasileira, americana e europeia de alergia, gastroenterologia e de pediatria não recomendam seu uso em menores de seis meses de idade (DINSDALE; WARD, 2010). As fórmulas a base de proteína isolada de soja teriam indicação restrita a pacientes maiores de seis meses de idade com APLV mediada por IgE (BHATIA; GREER, 2008; BOYCE et al., 2010; DINSDALE; WARD, 2010; OSBORN; SINN, 2006a; SILVA et al., 2008). As fórmulas extensamente hidrolisadas podem ser à base de proteínas do soro de leite ou de caseína e passam por hidrólise química de forma a apresentarem a maior parte de peptídeos de até 1500 daltons. Estas fórmulas são, por definição, comprovadamente aceitas por pelo menos 90% de pacientes sabidamente alérgicos (AGOSTONI et al., 2007; MOFIDI, 2003a). As fórmulas de aminoácidos são elementares, têm como fonte protéica 100% de aminoácidos livres e são portanto isentas de alergenicidade (ISOLAURI et al., 1995; KOLETZKO et al., 2005). No tratamento da APLV estão indicadas como alternativa inicial, preferencialmente, fórmulas extensamente hidrolisadas para os casos de mecanismo não mediado por IgE ou misto e para casos mediados por IgE em menores de 6 meses de idade. Para maiores de 6 meses com doença mediada por IgE, pode-se utilizar fórmula de soja igualmente. Para casos de anafilaxia, esofagite eosinofílica e síndrome de Horner, 17

33 preconiza-se o início do tratamento com fórmulas de aminoácidos (AMANCIO et al., 2012; FIOCCHI et al., 2010; SILVA et al., 2008). As fórmulas especiais podem ser utilizadas como ferramenta diagnóstica na suspeita de APLV. Para tanto, devem ser utilizadas em substituição às fórmulas regulares e associadas a dieta de exclusão completa de derivados de leite de vaca por um período de duas a quatro semanas. Em seguida, deve-se voltar a utilizar fórmula regular a base de leite de vaca e verificar se os sintomas associados inicialmente a provável APLV retornam, confirmando assim o diagnóstico (LINS et al., 2010). No seguimento do paciente com diagnóstico de APLV, a cada seis a doze meses está indicada a realização de teste de desencadeamento oral para verificação do estado de tolerância, exatamente como se procede para confirmação diagnóstica, exceto para os pacientes com antecedente de anafilaxia (KOLETZKO et al., 2012; SILVA et al., 2008). A história natural da APLV é de bom prognóstico. A maior parte dos pacientes adquire tolerância ainda na infância (SPERGEL, 2013; WOOD et al., 2013). Para pacientes com manifestações não mediadas por IgE o prognóstico é ainda melhor, com mais de 80% de tolerância até os 3 anos de idade. Para quadros mediados por IgE, entretanto, tem-se observado uma mudança no perfil de tolerância. Até a década de 90 era esperado que 50% das crianças desenvolvessem tolerância por volta de 1 ano de idade. Atualmente admite-se que aos 12 anos de idade pouco mais de 60% dos pacientes com APLV IgE-mediada estarão consumindo leite (FIOCCHI et al., 2010; KATTAN et al., 2011; VENTER et al., 2013). Há que se ressaltar ainda que a APLV pode ser a primeira manifestação da marcha atópica (BARNETSON, 2002; MARCH et al., 2008). ASSOCIAÇÃO ENTRE APLV E DOENÇA DO REFLUXO GASTROESOFÁGICO Refluxo gastroesofágico é a passagem de conteúdo gástrico ao esôfago, com ou sem vômitos ou regurgitações. É um processo fisiológico que ocorre muitas vezes ao dia em crianças, adolescentes e adultos normais, às vezes com sintomas. Nos primeiros meses de vida, a frequência de regurgitações e vômitos é bastante elevada, o que leva os pais a procurarem auxílio médico. O refluxo gastroesofágico fisiológico atinge cerca de dois terços dos lactentes saudáveis e não determina comprometimento orgânico crônico. Já a prevalência de doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) varia, conforme a idade e população em estudo, de 8 a 20% (DENT et al., 2005). A diferenciação entre refluxo fisiológico e DRGE é muitas vezes difícil clinicamente. O diagnóstico é 18

34 fundamentalmente clínico, poucos são os exames complementares confiáveis, e o tratamento de escolha quando não há complicações é baseado em medidas posturais, já que as drogas disponíveis não têm grande eficácia comprovada (FERREIRA et al., 2014). É consenso na literatura que alguns pacientes com DRGE o desenvolvem tendo como causa direta a APLV (LIGHTDALE; GREMSE, 2013; RUIGÓMEZ et al., 2010; VANDENPLAS et al., 2009). Estima-se que isto ocorra entre 16 e 42% dos lactentes com DRGE, especialmente nos menores de 6 meses de vida. Os mecanismos que levariam a esta relação causa-efeito direta ainda não estão totalmente esclarecidos, mas sugere-se que envolvam alterações de motilidade gastrintestinal secundárias a estímulos neuronais anormais, provocados por citocinas e outras substâncias liberadas quando há reações de hipersensibilidade (LACONO et al., 1996; SEMENIUK; KACZMARSKI, 2008; VANDENPLAS et al., 2011). Há entretanto, outra linha de pesquisadores que associa o excesso de uso de inibidores ácidos ao aumento de incidência de alergia alimentar (DEMUTH et al., 2013; UNTERSMAYR; JENSEN-JAROLIM, 2008). A digestão proteica que ocorre pela acidez gástrica diminui a passagem de proteínas íntegras ao intestino, reduz a ligação de proteínas alimentares à IgE e é um dos mecanismos de tolerância oral. Assim sendo, o uso abusivo de medicamentos supressores de ácidos por pacientes também tem sido implicado como fator de risco para desenvolvimento de resposta alergênica a alimentos e ainda explicaria o surgimento de "novas" alergias, como da mandioca (CIANFERONI; SPERGEL, 2009; DEMUTH et al., 2013; TRIKHA et al., 2013; UNTERSMAYR; JENSEN-JAROLIM, 2008; VANDENPLAS et al., 2009; YANG, 2012). Diante da suspeita de APLV associada a DRGE, os últimos consensos internacionais recomendam o teste terapêutico com dieta de exclusão de leite de vaca para a criança (e sua mãe caso amamente), com utilização substitutiva de fórmula infantil extensamente hidrolisada ou de aminoácidos por um período específico e curto de duas a quatro semanas, seguido obrigatoriamente de provocação com a fórmula anteriormente consumida. Esta seria uma forma de se tentar evitar o uso inadvertido de medicação antirrefluxo. Não há indicação de tratamento empírico com drogas antirrefluxo para lactentes jovens (VANDENPLAS et al., 2009). O tratamento medicamentoso preconizado para DRGE inclui antiácidos anti-h2 (ranitidina ou similar) ou inibidor da bomba de prótons (omeprazol ou similar) por pelo menos 2 semanas. Ranitidina é um antagonista de receptor de histamina utilizado frequentemente para tratamento de DRGE mas tem a particularidade de rapidamente 19

35 induzir taquifilaxia, com perda de potência em cerca de 6 semanas de uso. Os inibidores de bomba de prótons (IBP) são as medicações mais potentes para supressão da produção ácida, porém só tem uso oficial liberado a partir de 12 meses idade e não são livres de efeitos colaterais como cefaléia, diarreia, náuseas, constipação. Procinéticos agem aumentando o clearence esofágico, aumentam o tônus do esfíncter esofágico inferior e a velocidade de esvaziamento gástrico. Não há evidencias que apoiem seu uso no tratamento de DRGE, especialmente considerando que ainda apresentam muitos efeitos colaterais, em mais de 30% dos pacientes, incluindo reações extrapiramidais (LIGHTDALE; GREMSE, 2013; NELSON et al., 2000; SEMENIUK; KACZMARSKI, 2006; VANDENPLAS et al., 2009). AMBULATÓRIO DE ALERGIA ALIMENTAR DA SECRETARIA MUNICIPAL DE SAÚDE DE GOIÂNIA O aumento recente da prevalência de APLV entre lactentes implicou diretamente no aumento do consumo de fórmulas infantis especiais. Estas fórmulas substitutas, juntamente com dieta de exclusão do alérgeno, são a base do tratamento da APLV na primeira infância. Conforme o tipo de fórmula especial, o aumento de custo em relação às fórmulas regulares varia de 50 a 800%. O alto valor agregado às fórmulas especiais e a necessidade absoluta de consumo pelos pequenos pacientes geraram a demanda de suporte do poder público como mantenedor do fornecimento desses insumos de alto custo. No Brasil, entretanto, não há uma política uniforme de dispensação de fórmulas especiais, sendo que conforme o local, ora o Estado, ora o Município se responsabilizam pelo fornecimento das fórmulas. A Secretaria Municipal de Saúde (SMS) de Goiânia mantém desde 2006 um ambulatório de especialidade que atende crianças com diagnóstico de alergia alimentar. O ambulatório é referência local para tratamento e dispensação de fórmulas infantis especiais. Todas as crianças do município de Goiânia que necessitam de fórmula especial a ser fornecida gratuitamente são atendidas neste mesmo ponto, por equipe especializada (médico pediatra alergista e nutricionista). O objetivo do ambulatório é prestar assistência médica e nutricional aos pacientes encaminhados para dispensação de fórmulas infantis especiais, e desta forma regular o fornecimento desses alimentos de alto custo. O programa é restrito a moradores do município de Goiânia. Para acesso a esse atendimento, o paciente deve ser encaminhado por seu médico assistente, pediatra ou especialista, tanto da rede pública de saúde quanto 20

36 da rede privada, para abertura de processo de solicitação de fórmula especial. Existe um formulário de encaminhamento específico (Anexo 3), no qual o médico assistente prescreve o tipo de fórmula desejada ao seu paciente (soja, sem lactose, extensamente hidrolisada com ou sem lactose, de aminoácidos). Em tese, ao serem encaminhados os pacientes já possuem diagnóstico de APLV e já estão em tratamento para esta doença. É aberto um processo na Secretaria de Saúde no Paço Municipal. Os pacientes recebem visita domiciliar da assistente social do distrito sanitário correspondente ao seu endereço, sendo então direcionados à consulta médica. Os pacientes de toda a cidade são direcionados a um único ambulatório de especialidade. O programa é de amplo conhecimento por prescritores e a portaria municipal que normatiza e regula o ambulatório está publicada em veículo de comunicação de amplo e gratuito acesso (SECRETARIA MUNICIPAL DE SAÚDE, 2012) (Anexo 4). A partir de então, inicia-se seguimento ambulatorial especializado, que objetiva: confirmar ou descartar o diagnóstico; verificar a necessidade de fórmula especial, que tipo e em que volume; programar desencadeamento com outra fórmula ou leite; estimular manutenção de aleitamento materno; orientar dieta geral da criança e da mãe nutriz; orientar dieta de exclusão adequada aos alimentos envolvidos na alergia; orientar conduta e cuidados aos escapes; ensinar leitura de rótulos e fornecer receitas alternativas. São realizados retornos periódicos, em média a cada 3 a 4 meses, previamente agendados, para verificação da situação clínica e realização de evolução de dieta e/ou provocação quando apropriado. Em todos os retornos é revista a rotina alimentar e realizada intervenção nutricional quando necessário. São entregues impressos com as orientações importantes por escrito, bem como receitas caseiras que facilitem a adesão à dieta proposta. Os pacientes são acompanhados até adquirirem tolerância oral. As fórmulas especiais são dispensadas, via de regra, até os 2 anos de idade para os ainda não tolerantes. Testes de provocação oral são realizados periodicamente (a cada 4 a 12 meses conforme cada caso) para verificação da aquisição de tolerância oral. Fórmulas infantis especiais constituem parte significativa dos gastos em compras da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia cerca de 6 milhões de reais anuais. A prevalência estimada de alergia alimentar entre crianças está crescendo a cada década. Portanto, a quantidade de crianças que recebem fórmulas especiais tende a se ampliar a cada ano, expandindo também os valores gastos pelo poder público municipal. 21

37 2 JUSTIFICATIVA A prevalência de alergia ao leite de vaca entre crianças tem aumentado nos últimos anos. As apresentações clínicas podem ser diversas, e muitas vezes associadas a comorbidades, o que torna o diagnóstico clínico e laboratorial imprecisos. Existem fatores de risco clássicos, como antecedente familiar de doença atópica e prematuridade, e outros que tem-se destacado mais recentemente, como o uso de medicações antiácidas e a introdução precoce ou tardia de alimentos complementares. O tratamento da APLV demanda adesão rigorosa a dieta de exclusão de alimentos com proteínas lácteas, o que, para lactentes, implica em uso de fórmulas infantis especiais e pode se traduzir em risco nutricional e prejuízo pondero-estatural caso o manejo não seja adequado. O custo financeiro das fórmulas especiais é bastante superior ao das fórmulas infantis de partida e de seguimento cuja fonte é leite de vaca. As fórmulas de aminoácidos chegam a ser quase dez vezes mais onerosas do que as fórmulas regulares de leite de vaca. Apesar de serem consideradas alimento, no primeiro ano de vida, em especial nos primeiros 6 meses, essas fórmulas passam a ser a única fonte nutricional da criança doente, podendo então até ser considerada medicamento, essencial à sobrevida. Sob essa premissa, justifica-se auxílio do poder público às famílias desses pacientes através da dispensação das fórmulas especiais. Como a prevalência da alergia alimentar tem aumentado, a dispensação destas fórmulas especiais e o custo a elas associado também tiveram incremento significativos (AGUIAR et al., 2013; GUPTA, R. et al., 2013; SLADKEVICIUS; GUEST, 2010a, 2010b; SLADKEVICIUS et al., 2010). Frente a esse consequente incremento de demanda por fórmulas infantis especiais, onerosas ao Sistema Público de Saúde, torna-se necessária uma melhor caracterização da população-alvo de programas assistenciais, de forma a otimizar a assistência médiconutricional e preservar o uso adequado e racional dos recursos públicos. Através deste conhecimento é possível também formular estratégias de prevenção, atuar sobre fatores de risco modificáveis, capacitar para diagnóstico precoce e instituição de tratamento adequado, evitando dietas de exclusões desnecessárias ou incompletas, enfim favorecendo o pleno crescimento e desenvolvimento da população infantil. Pode-se ainda subsidiar intervenções que pretendam racionalizar o uso e a dispensação de fórmulas infantis especiais. 22

38 Apesar dos elevados gastos dispensados pelo poder público municipal para compra de fórmulas especiais, observa-se a ausência de avaliações anteriores sobre a população contemplada com esses produtos em Goiânia. Nesta perspectiva, este trabalho busca preencher essa lacuna no conhecimento por meio de uma avaliação dos pacientes encaminhados com diagnóstico de APLV ao serviço público de referência da cidade. 23

39 3 OBJETIVOS OBJETIVO GERAL Caracterizar clínica e epidemiologicamente os pacientes encaminhados com diagnóstico prévio de alergia a proteína do leite de vaca admitidos no Ambulatório de Alergia Alimentar da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia, a partir de dados colhidos em prontuário de primeira consulta, ocorrida entre janeiro de 2011 e maio de OBJETIVOS ESPECIFICOS Descrever as manifestações clínicas apresentadas pelos pacientes encaminhados com diagnóstico prévio de APLV; Classificar o tipo de reação adversa a proteína do leite quanto ao mecanismo fisiopatológico; Classificar estado de nutrição dos pacientes Descrever as características do aleitamento materno e desmame Descrever comorbidades associadas, incluindo Doença do Refluxo Gastroesofágico; Determinar frequência de utilização de fórmula de soja antes de seis meses de vida. 24

40 4 MÉTODOS DELINEAMENTO DO ESTUDO Trata-se de um estudo observacional, descritivo e transversal, com utilização de dados coletados a partir de formulário padronizado de primeira consulta, a qual ocorreu entre janeiro de 2011 e maio de LOCAL DE ESTUDO Goiânia, Goiás. Ambulatório de Alergia Alimentar da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia, localizado no CAIS Deputado João Natal. Goiânia é a capital do estado de Goiás e conta com uma população estimada de milhões de habitantes para o ano de 2014 (Datasus, 2014)(BRASIL et al., 2014). De acordo com dados do Sistema de Informação de Nascidos Vivos (Sinasc), o número de nascidos vivos entre 2010 e 2011 em Goiânia, por mães domiciliadas na capital foi de (MINISTÉRIO DA SAÚDE. BRASIL., [S.d.]) A rede municipal de saúde conta com um Ambulatório de Alergia Alimentar que é referência local para acompanhamento dos pacientes portadores de alergia alimentar e para regulação da dispensação de fórmulas infantis especiais. Atende a todas as crianças do município de Goiânia que são encaminhadas para recebimento de fórmula especial a ser fornecida gratuitamente pelo governo municipal. Para acesso a esse atendimento, o paciente deve ser encaminhado por seu médico assistente, pediatra ou especialista, tanto da rede pública de saúde quanto da rede privada, indistintivamente, para abertura de processo de solicitação de fórmula especial. Dessa forma, os dados disponíveis no prontuário de primeira consulta e aqui analisados referem-se à história clínica e condução prévia do paciente por seu médico assistente. FONTE DE DADOS Foi utilizado como fonte de dados um formulário médico específico, padronizado, o qual é preenchido na primeira consulta do paciente encaminhado ao serviço para 25

41 recebimento de fórmula infantil especial (Anexo 2). Não foram compilados e analisados dados referentes a consultas subsequentes. Na primeira consulta esse formulário, que foi padronizado desde novembro de 2010, é preenchido pelo médico alergista. São verificados dados de história clínica, história alimentar, medidas antropométricas, exames complementares, e ao final é feita avaliação favorável ou contrária à dispensação da fórmula especial. É realizada orientação médica e nutricional sobre a doença, sua evolução natural, seu tratamento, com reforço na necessidade de adesão à dieta de exclusão, com explicação detalhada sobre ingredientes, rótulos, sinônimos e esclarecimento de dúvidas. Como para admissão neste ambulatório os pacientes devem ser encaminhados por médico assistente, teoricamente já devem apresentar diagnóstico prévio e estarem em vigência de tratamento (dieta de exclusão de leite de vaca, mesmo que ainda sem uso de fórmula especial). Os dados coletados no prontuário de primeira consulta serão, portanto, reflexo da história clínica e condução prévia do paciente por seu médico assistente. Como o referido ambulatório atende em um mesmo ponto e pela mesma equipe especializada a todas as crianças do município de Goiânia que necessitam de fórmula especial a ser fornecida gratuitamente pelo governo municipal, pode-se dizer que este é um estudo de base populacional. Todo o fluxograma, critérios e modo de funcionamento deste programa são determinados por um protocolo específico vigente desde 2010, o qual foi posteriormente transformado em uma portaria municipal publicada em diário oficial (SECRETARIA MUNICIPAL DE SAÚDE, 2012). CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Foram incluídos os pacientes com diagnóstico prévio de APLV encaminhados para fornecimento de fórmula infantil especial pela SMS e atendidos no Ambulatório de Alergia Alimentar, cuja admissão ocorreu entre janeiro de 2011 e maio de

42 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO Foram excluídos os pacientes cuja solicitação inicial seja de fórmula infantil a base de leite de vaca sem lactose, a qual está indicada para pacientes com intolerância a lactose e não APLV. VARIÁVEIS As variáveis pesquisadas a partir do prontuário de primeira consulta foram assim divididas: a) informações demográficas: sexo, data de nascimento, data da consulta, idade do paciente, idade materna, condições especiais (institucionalização, adoção); b) dados sobre o encaminhamento: motivo do encaminhamento, nome do prescritor, especialidade do prescritor (pediatra, alergista, gastropediatra, nutricionista ou outro), tipo de fórmula solicitada; c) dados sobre histórico neonatal: idade gestacional (prematuridade), peso de nascimento, classificação quanto a idade gestacional (adequado, pequeno ou grande para idade gestacional (LUBCHENCO LO, HANSMAN C, DRESSLER M, 1963), intercorrências neonatais d) dados sobre histórico alimentar: tempo de aleitamento materno exclusivo, predominante e desmame total, oferta de fórmula na maternidade/berçário, introdução de fórmula infantil - idade e tipo, introdução de fórmula especial - idade e tipo, primeiro contato com leite de vaca integral, idade de introdução de dieta complementar (alimentos sólidos), troca de fórmula, escapes com leite de vaca e sintomas relacionados e) história clínica associada a alergia alimentar/aplv: idade de início de sintomas, idade de diagnóstico de alergia alimentar, tempo de latência entre exposição ao alérgeno e início dos sintomas (maior ou menor que 2 horas), presença de sinais e sintomas por sistema orgânico acometido. Para sintomas digestórios foram pesquisados os itens dor abdominal/cólica, diarreia, constipação, vômitos e náuseas, distensão abdominal, flatulência, sangue nas fezes, refluxo/regurgitações/soluços. Para sintomas cutâneos foram pesquisados: urticária, angioedema, prurido, rash cutâneo, dermatite 27

43 crônica, Síndrome da Alergia Oral (pápulas periorais associadas ou não a angioedema de lábio quando da ingestão de alérgeno fresco). Para sintomas respiratórios foram considerados tosse, broncoespasmo, prurido de orofaringe, edema de laringe, rinite e coriza. Para sintomas sistêmicos foram pesquisados baixo ganho de peso, inapetência, anafilaxia, cefaleia, otite. f) dieta de exclusão atual para alimentos (leite de vaca, soja, trigo, ovo, carne de vaca e outros). A dieta de exclusão é considerada adequada quando, a partir do questionamento ao familiar sobre os cuidados com a alimentação, verifica-se que o paciente não ingere qualquer fonte de proteína de leite de vaca, inclusive derivados de leite e alimentos que contenham traços de leite, e que não ocorrem escapes ou exposições inadvertidas ao alérgeno. Quando a mãe ainda amamenta a criança, também é pesquisado se a nutriz segue a dieta de exclusão adequadamente. g) comorbidades e uso de medicação, incluindo especificamente o tipo e tempo de uso de antiácidos no caso de pacientes com doença do refluxo gastroesofágico. h) antecedente pessoal e familiar de doença atópica- asma, rinite, dermatite atópica e/ou alergia alimentar. São anotados os parentes em primeiro grau (pai, mãe, irmãos) com relato de atopia. i) dados antropométricos - peso e comprimento/estatura aferidos no momento da consulta - e alterações em exame físico j) exames laboratoriais previamente realizados k) Impressões diagnósticas: a classificação fisiopatológica da APLV em mediada por IgE, não mediada por IgE ou mista é realizada a partir da interpretação da história clínica relatada (especialmente os tipos de sintomas e o intervalo de tempo entre exposição ao leite a ocorrência de manifestações clínicas), do relatório médico de encaminhamento e, quando disponíveis, dos exames complementares. ANÁLISE DE DADOS Os dados coletados no prontuário de primeira consulta e aqui analisados referemse à história clínica e condução prévia do paciente por seu médico assistente, e portanto 28

44 traçam o perfil do paciente encaminhado ao serviço. Não foram analisados dados sobre a conduta do ambulatório no seguimento destes pacientes. Os dados foram compilados em banco de dados utilizando o aplicativo EpiInfo (CDC, 2008). Foi realizada estatística descritiva das variáveis acima apresentadas. Dados antropométricos (peso e comprimento para idade, peso para comprimento e índice de massa corporal) foram classificados através do programa WHO Anthro software 2011 e comparados com a curva padrão (WHO, 2011). Os testes estatísticos analíticos utilizados foram: 1) Teste de qui-quadrado de tendência linear para a determinação de tendência dos seguintes desfechos de acordo com a faixa etária: sistema acometido, dados antropométricos e a distribuição de pacientes com diagnóstico de DRGE e em uso de medicação inibidoras da secreção ácida; 2) Teste t para comparação de médias de dados sobre aleitamento materno, entre a amostra e dados nacionais oficiais. Considerou-se nível de significância de 5% e intervalo de confiança de 95% nos testes estatísticos. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Goiás (CEP/UFG), CAAE , parecer número , sob anuência da Secretaria Municipal de Saúde de Goiânia. (Anexo 1) 29

45 5 RESULTADOS CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS No período entre janeiro de 2011 e maio de 2012 foram matriculados e atendidos 457 novos pacientes no programa de dispensação de fórmulas infantis especiais da SMS Goiânia. Destes, oito pacientes (1,75%) foram excluídos do estudo devido à solicitação de fórmula a base de proteína de leite de vaca sem lactose. Esses pacientes representam 1,10% dos nascidos vivos entre 2010 e 2011 em Goiânia, por mães domiciliadas na capital de acordo com os dados do Sistema de Informação de Nascidos Vivos. Foram incluídas, neste estudo, 449 crianças com idade média de 11,34 meses (desvio padrão (dp) =8,03) e mediana de 9,0 meses de vida (intervalo de 1-65 meses), sendo 247 (55%) do sexo masculino. O peso de nascimento variou entre 740g e 4250g (média 2954g, dp=473g e mediana 3050g). Setenta e oito crianças (17,37%) nasceram prematuras, sendo a idade gestacional mais precoce de 25 semanas. Entre os recémnascidos pré-termo, 35 (44,9%) foram considerados prematuros tardios (idade gestacional maior que 34 semanas). Setenta e quatro bebês (16,48%) necessitaram de internação prolongada devido a intercorrências neonatais. Foram consideradas adequadas, pequenas e grandes para idade gestacional respectivamente 86,1%, 11.7% e 2,2% dos pacientes. Seis crianças eram adotadas (1,3%) e uma criança institucionalizada (0,2%). A idade média das mães dos pacientes foi de 30,58 anos (intervalo de anos; dp=5,75). Fórmulas especiais foram solicitadas por gastropediatras em 280 ocasiões (62,4%), seguidos por pediatras em 136 casos (30,3%), por alergistas em 26 casos (5,7%) e por outros profissionais médicos ou não médicos (nutricionistas) em 7 casos (1,6%). A frequência do tipo de fórmula solicitada à SMS no momento da abertura do processo na consta na tabela 1. 30

46 Tabela 1 - Tipos de fórmulas especiais solicitadas à SMS à abertura de processo Fórmula solicitada n % Extensamente hidrolisada sem lactose ,7 Soja 85 18,9 Fórmula de aminoácidos 69 15,4 Extensamente hidrolisada com lactose 19 4,2 Parcialmente hidrolisada 8 1,8 ALEITAMENTO MATERNO Apenas 81 pacientes (18,0%) ainda estavam em aleitamento materno no momento da avaliação. Entre os lactentes com até 6 meses de vida, 28,5% foram admitidos em aleitamento misto (41/144). Nenhum paciente estava em aleitamento exclusivo no momento da consulta. A mediana de aleitamento materno exclusivo foi de 1,50 mês (intervalo de 0-10 meses, média 2,29, dp=2,29), sendo que 48% dos pacientes (n=215) receberam aleitamento exclusivo por menos de 1 mês e 138 (30,73%) não foram nunca amamentados exclusivamente ao seio. Entre os 114 lactentes de 0 a 5 meses, 60 (52,6%) não foram amamentados exclusivamente ao seio, 22 (19,3%) foram assim amamentados por menos de 30 dias, 16 (14,0%) por 30 a 60 dias, 09 (7,9%) por até 3 meses e 07 (6,1%) por menos de 4 meses. A média de aleitamento total foi de 5,7 meses (intervalo de 0-60,5 meses, dp=5,99). A estimativa média de duração do aleitamento materno foi de 136,5 dias. Houve oferta de fórmula infantil ainda na maternidade ou berçário para 150 (52,4%) de 286 pacientes cujas mães conseguiam alegar a informação. A idade média de introdução de fórmula infantil foi de 2,7 meses (dp=3,24; mediana 1,5 meses). O tipo de fórmula utilizada para desmame pode ser visualizada na tabela 2. Mais de 80% das crianças (n=365) utilizaram leites com proteína intacta de leite de vaca ao desmame (fórmulas infantis regulares a base de leite de vaca, seja de partida ou de seguimento; fórmula de leite de vaca sem lactose ou leite de vaca). 31

47 Tabela 2 - Tipo de fórmulas infantis utilizada no desmame dos pacientes Fórmula solicitada n % Fórmula infantil de partida ,9 Fórmula infantil parcialmente hidrolisada HA 44 9,8 Leite de vaca 28 6,2 Fórmula infantil de seguimento 22 4,9 Soja 20 4,5 Extensamente hidrolisada sem lactose 14 3,1 Fórmula de aminoácidos 3 0,7 Extensamente hidrolisada com lactose 3 0,7 Fórmula de leite de vaca sem lactose 1 0,2 A introdução de alimentação complementar não láctea ocorreu em média aos 5,4 meses (dp=3,01), e a idade média de introdução de leite de vaca total foi de 7,23 meses (intervalo de 0,3-21 meses). MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS O início de sintomas sugestivos de alergia alimentar ocorreu em média aos 3,87 meses (dp=4,19; 0-36 meses), sendo que 31,5% dos pacientes (n=141) já apresentavam sintomas no primeiro mês de vida e 75% dos pacientes antes dos seis meses de vida (n=337). A idade média ao diagnóstico de APLV foi de 6,67 meses (n=271, intervalo de 0,25-48 meses). Aos doze meses de idade, 89% dos pacientes já apresentavam diagnóstico de APLV. O sistema orgânico mais frequentemente acometido por sintomas foi o trato digestório. Do total de 449 pacientes, 410 (91,31%) referiram algum sintoma gastrintestinal, sendo que 51,4% (n=231) apresentaram vômitos ou náuseas, 47,9% (n=215) apresentaram diarreia, 47,7% (n=214) apresentaram refluxo, regurgitações ou soluços, e 27,4% (n=123) apresentaram sangue nas fezes. Em seguida, as queixas principais incidiram sobre sintomas sistêmicos ou inespecíficos, referidos por 164 pacientes (36,50%). Baixo ganho ponderal (n=91; 20,3%), inapetência (n=58; 12,9%), irritabilidade (n=50; 11,1%) e alterações do sono 32

48 (n=11; 2,5%) foram os sintomas mais relatados. Somente três pacientes apresentaram antecedente de quadro sugestivo de anafilaxia. Sintomas respiratórios foram queixados por 70 pacientes (15,6%), com destaque para broncoespasmo (n=44; 9,8%), tosse (n=27;6,0%), coriza / rinite (n=18; 4,0%) e otite (n=13; 2,9%). Não houve relato de queixa de edema de laringe ou prurido de orofaringe. Entre os sintomas cutâneos referidos por 56 pacientes (12,47%), destacam-se a dermatite (75%) e urticaria (25%). Sintomas do trato digestório apareceram como sintomas exclusivos para 209 pacientes (46,5%), seguidos por sintomas sistêmicos isolados em dez casos (2,22%). Apenas 39 pacientes não se queixaram de sintomas gastrintestinais (8,68%). A intercessão entre tipos de sintomas apresentados pelos pacientes é apresentada na figura 2. A combinação entre sistemas orgânicos acometidos por sintomas mais frequente foi sistema digestório e sistêmico (n=119; 26,50%). A frequência absoluta de apresentação de sintomas é apresentada na figura 3. Figura 2 - Gráfico de intercessão entre tipos de sintomas apresentados pelos pacientes Os números representam a quantidade de pacientes que apresentou cada sintoma ou conjunto de sintomas. Em verde sintomas relacionados ao trato digestório, em roxo sintomas sistêmicos ou inespecíficos, em azul sintomas do trato respiratório e em laranja sintomas cutâneos. 33

49 Figura 3 - Frequência absoluta de sintomas referidos em história clínica, por sistema orgânico acometido. Anafilaxia Inapetência Baixo Ganho de peso Irritabilidade Alteração de Sono SINTOMAS SISTÊMICOS Urticária Sd Alergia Oral Rash Prurido Dermatite Angioedema PELE E MUCOSAS Vômitos e náuseas Sangue nas fezes Refluxo / Regurgitação / Soluços Flatulência Dor abdominal / Cólicas Distensão Abdominal Diarreia Constipação TRATO DIGESTÓRIO Otite Tosse Rinite / Coriza Prurido de orofaringe Edemade laringe Broncoespasmo TRATO RESPIRATÓRIO (n*) Representação dos sintomas relatados pelos pacientes, categorizados por sistema orgânico acometido: sintomas sistêmicos em roxo, sintomas cutâneos em laranja, sintomas digestórios em verde e sintomas respiratórios em azul. *n total =449 34

50 A distribuição dos tipos de sintomas conforme sistema acometido e estratificada por faixa etária é apresentada na tabela 3. Após estratificação por faixa etária, observouse uma tendência significativa de redução da frequência de sintomas digestórios com o aumento da faixa etária (0 a 5 meses: 93,8%; >24 meses: 80,6%; X² tendência linear= 7,60; p<0,01). Observou-se também uma tendência de aumento da frequência de sintomas respiratórios com o avançar da idade (0 a 5 meses: 8,8%; >24 meses19,4%; X²tendência linear = 6,09, p<0,05), assim como de sintomas cutâneos (X² tendência linear=10,12; p<0,01). Esta tendência não é verificada para sintomas sistêmicos. Tabela 3 - Distribuição de tipos de sintomas reunidos por sistema orgânico acometido, estratificados por faixa etária dos pacientes Sintoma / Idade n Digestório (%) Geral (91,3) 0-5 meses (93,8) 6-11 meses (94,4) meses (88,5) >24 meses (80,6) Respiratório (%) 70 (15,6) 10 (8,8) 24 (15) 29 (20,9) 07 (19,4) Cutâneo (%) 56 (12,5) 04 (3,5) 23 (14,4) 21 (15,1) 08 (22,2) Sistêmico (%) 150 (33,4) 33 (28,9) 51 (31,9) 55 (39,6) 11 (30,6) p* <0,01 <0,05 <0,01 0,22 * teste de X 2 de tendência linear ANTROPOMETRIA Dados antropométricos foram compilados e classificados segundo padrões de referência da Organização Mundial de Saúde (2006), adotados pelo Ministério da Saúde do Brasil e são apresentados na tabela 4. Para todos os parâmetros avaliados, as crianças prematuras tiveram sua idade corrigida para o equivalente a 40 semanas de idade gestacional. Em geral, observa-se déficit de peso, comprimento e índice de massa corporal (IMC) em relação à população normal, com desvio da curva para baixo e para 35

51 esquerda quando comparada à curva padrão. O percentual de déficit de peso (peso baixo ou muito baixo; z<-2 para peso/idade) chega a 13,3% entre menores de 6 meses, porém não se observa tendência de modificação significativa conforme faixa etária. Observa-se tendência estatisticamente significante de redução do estado de magreza conforme IMC à medida que se avança de lactente jovem até 24 meses (0 a 5 meses: 15,4%; >24 meses: 9,7% X² tendência linear= 5,26; p=0,022) bem como redução do estado de magreza acentuada com a idade. ( (X 2 de tendência linear=3,85; p<0,05). Em média, 12,1% (dp=1,33) da amostra encontra-se com peso para idade abaixo do esperado e 10,5% (dp=1,42) apresenta baixa estatura. As curvas de peso para comprimento, comprimento para idade, peso para idade e IMC para idade são apresentadas nas figuras

52 Tabela 4 - Classificação de dados antropométricos segundo escores Z, padrão OMS 2006, estratificados por idade em meses 0-5m 6-11m 12-23m 24m Geral p* (n=120) (n=153) (n=139) (n=32) Peso/comprimento %Z<-3dp Magreza acentuada 2,5 2,6 0,7 6,5 2,3 0,89 %Z<-2dp Magreza 10,2 11,9 5,8 16,1 9,8 0,65 Média dp -0,6 ±1,22-0,54 ±1,32-0,58 ±1,08-0,55 ±1,33-0,57 ±1,22 Comprimento/idade %Z<-3dp Muito baixa estatura 6,8 2 4,4 3,2 4,1 0,31 %Z<-2dp Baixa estatura 12 4,7 15,3 12,9 10,5 0,32 Dp ±1,6 ±1,36 ±1,31 ±1,29 ±1,42 Peso/idade %Z<-3dp Muito baixo peso 6,7 3,3 4,3 6,5 4,7 0,56 %Z<-2dp Baixo Peso 13,3 11,1 11,5 16,1 12,1 0,95 Dp ±1,39 ±1,29 ±1,28 ±1,47 ±1,33 Índice de Massa %Z<-3dp Magreza acentuada 2,6 3, ,8 <0,05 Corporal/idade %Z<-2dp Magreza 15,4 13,3 5,8 9,7 11,2 <0,05 %+1<z<+2dp Risco de sobrepeso 5,1 12 9,4 9,7 9,1 0,375 %z>+2dp Sobrepeso 0 1,3 0,7 6, ,08 Média -0,81-0,59-0,49-0,49-0,61 Dp ±1,16 ±1,31 ±1,06 ±1,28 ±1,19 *Teste de X 2 de tendência linear. 37

53 Figura 4 - Curva ajustada de peso para comprimento, referência OMS 2006 Figura 5 - Curva ajustada de comprimento para idade, referência OMS 2006 Figura 6 - Curva ajustada de peso para idade, referência OMS

54 Figura 7 - Índice de Massa Corporal para idade, referência OMS 2006 USO DE FÓRMULAS ESPECIAIS E DIETAS DE EXCLUSÃO No momento da admissão ambulatorial, 323 crianças (71,9%) já haviam consumido fórmulas extensamente hidrolisadas (FeH) - com ou sem lactose - com finalidade de tratamento e dieta de substituição, sendo a mediana de início de uso aos 5,5 meses (0,3-53 meses). As fórmulas de aminoácidos (Faa), por sua vez, foram consumidas por 65 pacientes (14,5%) a partir de idade mediana de 5,0 meses (0,8-22 meses). Em 57 casos (17,6%) houve necessidade de substituição de FeH por Faa, considerando-se falha de tratamento com fórmula extensamente hidrolisada, sendo que o tempo médio de uso de FeH para então troca por Faa foi de 1,69 meses (±2,21; mediana 1,0). Fórmulas de soja foram consumidas por 297 pacientes (66,1%), a partir de uma idade média de 6,57 meses (0,3-49 meses), sendo que 146 pacientes (49,2%) tinham menos de 6 meses de idade ao iniciar seu consumo (32,5% de toda a amostra). Dados disponíveis para 139 pacientes evidenciaram que as FPIS foram prescritas em 75,5% dos casos por pediatras (n=105) e em 22,3% dos casos por gastropediatras (n=31). Na ocasião do primeiro atendimento, a proporção de pacientes que relatavam estarem realizando dieta de exclusão para alimentos era: leite de vaca 75,9%; soja 52,6%, ovo 14,0%, trigo 9,1%, outros alimentos 8,7%; e dieta de restrição de frutose 3,3%. Não haviam dados disponíveis sobre se a dieta de exclusão foi orientada para fins de prevenção de novas sensibilizações ou de tratamento de alergia alimentar múltipla. 39

55 A dieta de exclusão completa para leite de vaca, a qual é a base do tratamento da APLV, foi considerada adequada, sem evidência de escapes ou contaminações, para 55% dos pacientes (137/249). Da mesma forma, a dieta de exclusão da mãe nutriz foi considerada adequada em 46,9% dos casos (26/49). As informações sobre dieta de exclusão estavam disponíveis para 71,1% dos 350 pacientes admitidos já consumindo dieta complementar e 60,5% das 81 mães ainda em aleitamento à admissão. COMORBIDADES DOENÇA DO REFLUXO GASTROESOFÁGICO A prevalência de pacientes admitidos com diagnóstico prévio de DRGE foi de 67,9% (n=305), sendo que 274 destas crianças (89,83%) estavam em uso atual de inibidores da secreção ácida (ranitidina e/ou inibidores de bomba de prótons). A mediana de idade de início de medicação antirrefluxo foi aos 3,0 meses de idade (0,2-29 meses), e ao completarem 6 meses de vida 77,8% dos pacientes (n=237) com este diagnóstico já haviam iniciado tratamento medicamentoso. A mediana de início de cada classe medicamentosa, em meses de idade, foi: ranitidina 2,0 (0,1-60), IBP 6,0 (0,5-28), procinético 3,0 (0,1-60). Os esquemas de uso de medicação para DRGE à admissão são demonstrados na tabela 5. Tabela 5 - Medicamentos em uso para tratamento de Doença do Refluxo Gastroesofágico, à admissão Medicamentos n % Ranitidina 20 7,58 Inibidor de Bomba de Prótons (IBP) 40 15,15 Procinético 10 3,79 Ranitidina + Procinético ,01 IBP + Procinético 83 31,44 Ranitidina + IBP 08 3,03 Total A distribuição por faixa etária do diagnóstico de DRGE e do uso de medicação inibidora da secreção ácida (ranitidina ou IBP) constam na tabela 6. Não foi observada 40

56 tendência estatisticamente significante entre faixas etárias para as variáveis proporção de pacientes com diagnósticos de DRGE e proporção de pacientes em uso de medicação antiácida. Tabela 6 - Distribuição, por faixa etária, de pacientes com diagnóstico de DRGE e em uso de medicação para inibição da secreção ácida (ranitidina ou inibidores da bomba de prótons) 0-5 meses 6-11 meses meses 24 meses Geral (%) (%) (%) (%) (%) DRGE (68,4) (70) (66,2) (63,9) (67,9) Medicação antiácida (62,3) (52,5) (51,8) (52,8) (54,8) À admissão no ambulatório, como parte da investigação complementar diante da suspeita de DRGE, 39 pacientes haviam realizado endoscopia digestiva alta, com achado de esofagite em 35 pacientes e de duodenite em 34 pacientes. A idade média dos pacientes era de 22,19 meses (10-65meses). Seis pacientes preencheram critério para diagnóstico de doença eosinofílica gastrintestinal. Cinquenta e cinco pacientes submeteram-se a phmetria esofágica de 24 horas, tendo-se verificado índice de refluxo médio de 15,75 (intervalo de 1,12-60,1); sendo em 29,1% dos casos menor que 5, valor de referência de normalidade. Radiografia contrastada de esôfago, estômago e duodeno foi realizada por 45 pacientes, sendo em 39 casos com demonstração de episódios de refluxo e em nenhum caso demonstrou-se anormalidade anatômica. Cintilografia esofágica foi executada por 27 pacientes, com achados sugestivos de DRGE em todos os casos. ATOPIA PESSOAL Apenas 35 dos 449 pacientes apresentava como antecedente pessoal o diagnóstico prévio de doença atópica (asma, rinite, dermatite atópica), com distribuição conforme tabela 7. Quarenta e sete crianças (10,5%) apresentaram o diagnóstico de Lactente sibilante (Síndrome do bebê chiador). Seis pacientes apresentaram relato anterior de reação alérgica clara a outros alimentos: banana (1), amendoim (1), manga (1), tomate (1, com anafilaxia), ovo (2). 41

57 Tabela 7 - Frequência de diagnóstico prévio de doença atópica entre pacientes com APLV Tipo de doença atópica n % % do total (449) Asma 17 48,6 3,79 Rinoconjuntivite alérgica ,56 Dermatite atópica 3 8,6 0,67 Asma + Rinoconjuntivite 5 14,3 1,11 Asma + Dermatite atópica 1 2,9 0,22 Rinoconjuntivite + Dermatite 1 2,9 0,22 Asma + Rinoconjuntivite + Dermatite 1 2,9 0,22 OUTRAS COMORBIDADES Dezenove crianças apresentaram diagnóstico concomitante de intolerância a frutose/sacarose. Treze pacientes eram neuropatas portadores de atraso de desenvolvimento neuropsicomotor. As outras comorbidades apresentadas pelos pacientes foram: síndromes genéticas (6), cardiopatias congênitas (6), mielomeningocele (1), doenças metabólicas - tirosinemia (1), galactosemia (1), glicogenose (1)-, atresia de esôfago (2), estenose de piloro (1), displasia broncopulmonar (3), bronquiolite obliterante (1), laringomalácea (1), distúrbios de deglutição (2), hepatite auto-imune (1), Síndrome nefrótica (1), hiperplasia adrenal (1), doença celíaca (2), sequelas de infecções congênitas (2). Destas, apenas galactosemia e glicogenose determinam necessidade de uso de fórmula especial independentemente da presença de alergia alimentar. ATOPIA FAMILIAR Dos 333 familiares que souberam relatar, 255 (76,58%) referiram história positiva de doenças atópicas (asma, rinite, dermatite atópica ou alergia alimentar) entre parentes de primeiro grau do paciente. A queixa mais comum foi de rinite alérgica (167 casos; 65,5%) seguida por asma (112 casos; 43,9%), alergia alimentar (79 casos; 31%) e dermatite atópica (27 casos; 10,6%). Em relação ao parentesco, houve relato positivo de 42

58 atopia na seguinte ordem: mãe (70), pai e mãe (47), pai (39), irmão (39), mãe e irmão (31), pai e mãe e irmão (15), pai e irmão (14). CLASSIFICAÇÃO DA ALERGIA ALIMENTAR Baseando-se nos dados clínicos de prontuário desta primeira consulta ambulatorial, os pacientes admitidos foram classificados no formulário quanto ao diagnóstico em: APLV não mediada por IgE (397 casos, 88,4%), APLV mista (n=35, 7,8%) e APLV mediada por IgE em 3,8% (17 casos). Apenas três pacientes apresentaram história clínica sugestiva de anafilaxia. Para 128 pacientes (28,5%) a soja também foi implicada na ocorrência de alergia, e para 21 (4,7%) deles outros alimentos também foram associados à doença, considerando-se alergia alimentar múltipla. 43

59 6 DISCUSSÃO Em todo o mundo, o recente e real incremento de casos de alergia alimentar, incluindo APLV, tem disparado maior interesse da comunidade científica em reconhecer melhor a doença para traçar melhores estratégias diagnósticas e terapêuticas (PRESCOTT et al., 2013; RONA et al., 2007). Neste estudo, o reconhecimento de peculiaridades regionais, tais como a predominância de casos não mediados por IgE, o comprometimento precoce do ganho ponderal, o baixo índice de aleitamento materno e a elevada associação com diagnóstico prévio de DRGE, pode contribuir para o melhor direcionamento de ações de saúde pública. A alergia a proteína do leite de vaca apresenta maior prevalência entre lactentes jovens, podendo atingir de 2 até 8% das crianças, conforme local e metodologia de estudo (BEN-SHOSHAN et al., 2012; CHAFEN et al., 2010). Poucos dados estão disponíveis sobre incidência e prevalência desta doença no Brasil. Estudo observacional conduzido por Vieira et al através de contato telefônico com gastropediatras brasileiros sugere prevalência de 5,4% e incidência de 2,2% (VIEIRA et al., 2010). Estudo multicêntrico brasileiro de Naspitz et al. evidenciou prevalência de sensibilização a alérgenos alimentares através da IgE específica significativamente maior entre crianças atópicas que entre controles. Para o caso específico de leite de vaca, a positividade de IgE específica pela técnica RAST foi de 20,3% entre atópicos e 3,2% de controles (NASPITZ et al., 2004). Nesta dissertação foi traçado o perfil clínico de pacientes em uso de fórmulas infantis especiais atendidos em um ambulatório especializado, sendo que a amostra representa 1% dos lactentes nascidos vivos de mães domiciliadas na cidade no período. Este estudo não permite o cálculo da prevalência ou incidência da alergia alimentar em Goiânia. CLASSIFICAÇÃO FISIOPATOLÓGICA Observou-se nesta amostra predominância absoluta de quadros não mediados por IgE (88,4%) e com sintomas relacionados ao trato digestório (91,3%). Pacientes foram encaminhados por médicos especialistas, gastropediatras, em mais de 60% dos casos, o que aumenta a chance de interpretação verdadeira de doença, e não superestima 44

60 a interpretação equivocada de pais, típica da alergia alimentar (GUPTA, R. S. et al., 2013). Em um estudo retrospectivo conduzido em Uberlândia- MG, observou-se que, de 228 pacientes com alergia alimentar confirmada, 73,68% apresentaram quadros não mediados por IgE. Os sintomas mais frequentes foram náuseas e vômitos (51,7%), dor abdominal (45,6%), diarreia (32,0%) e sangue nas fezes (31,1%). Leite de vaca foi o alérgeno causador de 90% desses casos de alergia alimentar (COSTA et al., 2014). Recente publicação de Aguiar et al descreveu características do Programa de avaliação da indicação e uso de fórmulas infantis especiais para alergia a proteína do leite de vaca - PAIUFA- da Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Naquele Estado, a dispensação de fórmulas especiais é de responsabilidade estadual e não municipal, e está concentrada no referido centro universitário. O estudo analisou amostra de 214 pacientes de até 3 anos de idade (média 9,0 meses) selecionados num período de 2,5 anos e verificou predominância de sintomas digestórios em 81,8% (mais comuns diarreia, sangue nas fezes e vômitos), seguidos de cutâneos em 36,9% (urticaria e dermatite atópica nesta ordem). Não houve descrição de casos de anafilaxia (AGUIAR et al., 2013). O inquérito de Vieira et al entre gastropediatras de 20 diferentes cidades brasileiras evidenciou predomínio absoluto de queixas gastrintestinais, perfazendo 96,2% de acometimento em lactentes menores de 6 meses de idade, 82,4% entre 6 e 12 meses e 79,3% entre 12 e 24 meses, com diferença estatisticamente significante entre as faixas etárias. Apresentaram sintomas digestórios exclusivos 46,5% dos pacientes. Os sintomas mais comuns foram vômitos e regurgitações (53,5%), cólicas (34,0%), diarreia sem sangue (18,9%), constipação (15,7%), sangue nas fezes não-diarreicas (14,5%) e diarreia sanguinolenta (6,3%). Sintomas sistêmicos também constaram como segunda queixa mais frequente neste estudo, atingindo de 24,5% das crianças em média. Sintomas respiratórios (19,5%) foram mais comuns que sintomas cutâneos (18,2%) nesta amostra (VIEIRA et al., 2010). Este estudo está, portanto, de acordo com as casuísticas nacionais no que concerne a predominância de sintomas digestórios e sistêmicos, desencadeados por mecanismos não mediados por IgE. Isto, entretanto, difere da literatura internacional, que coloca os quadros mediados por IgE com prevalência estimada de 60%, sintomas cutâneos como predominantes, e sintomas gastrintestinais afetando 25 a 50% dos pacientes (KOLETZKO et al., 2012; SICHERER, 2003; VENTER et al., 2013). 45

61 A escassez de casos encaminhados por anafilaxia ao leite (apenas 3 casos) também difere da literatura internacional, segundo a qual em algumas populações a anafilaxia chega a ser manifestação em 10% dos casos de APLV, mas reflete dados epidemiológicos nacionais, em que raramente são citados. Inquérito nacional entre alergistas associados da Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia (Asbai) registrou 16 casos de anafilaxia em menores de 5 anos, num período de 24 meses, sendo 4 casos devido a alimentos - ovo em três casos e leite de vaca em apenas 1 caso (BERND et al., 2010). Na América Latina, alimentos foram desencadeantes da maior parte das reações alérgicas graves em lactentes de até 4 anos (47,1%), sendo o leite de vaca responsável por 27,5% dos casos, a causa mais comum (SOLE et al., 2011). Pode-se especular algumas razões para as divergências encontradas entre a literatura internacional e a brasileira. Os estudos nacionais são realizados em sua maior parte por serviços de gastropediatria e não de alergia pediátrica. Poucos centros de referência no país possuem as duas especialidades em conjunto. Há uma tendência natural, neste caso, de os pacientes apresentarem sintomas predominantemente gastrintestinais, e menos cutâneos e respiratórios; e de a alergia alimentar ser classificada como não mediada por IgE. Além disso, os pacientes com quadros mediados por IgE e que já completaram mais de 6 meses de idade beneficiam-se das fórmulas de soja como terapia preferencial. Estas fórmulas (FPIS) são atualmente as de mais fácil aceitação pelos pacientes, têm menor custo e são mais facilmente encontradas no mercado. Como seu custo é o mais próximo das fórmulas regulares, é de se esperar que menos pacientes necessitem de auxílio do poder público para consumi-las regularmente. Em relação à anafilaxia, esta é uma doença grave, potencialmente fatal, mas de notificação frequentemente negligenciada por socorristas e pelos próprios pacientes. Muitas vezes os pacientes anafiláticos são tratados apenas em serviços de emergência, não por especialistas em conjunto. ANTROPOMETRIA Em relação aos achados da análise de dados antropométricos, é notória a elevada prevalência de déficit de peso para idade e IMC para idade quando comparada à curva de normalidade da OMS (2006). Vieira et al encontraram déficit de peso para idade variando de 9,8 a 20,7% conforme idade, mas consideraram como curva referência o padrão americano NCHS 2000 de crianças não amamentadas (VIEIRA et al., 2010). Já no estudo potiguar, que usou como referência as curvas OMS 2006, observou-se déficit 46

62 de IMC para idade em 8,7% das crianças admitidas já em uso de fórmula especial, e em 41,7% dos pacientes em uso de leite de vaca (AGUIAR et al., 2013). No estudo de Costa et al, o déficit de peso para idade foi de 18.4%, de comprimento para idade de 15.9% e de IMC para idade de 15,4% (COSTA et al., 2014). Em se tratando de alergia alimentar na infância precoce, alguns fatores contribuem para a determinação de estados de sub- e desnutrição. A própria doença pode determinar sintomas como vômitos, diarreia, inapetência e recusa alimentar, que determinam menor ganho calórico, e também síndromes disabsortivas ou perdas intestinais de nutrientes por aumento de permeabilidade mucosa. Além disso, tanto o atraso no diagnóstico e instituição de tratamento dietético adequado quanto dieta de restrição desbalanceada e desnecessária também estão associados a pior desempenho de peso e estatura (MEHTA et al., 2013a; PEREIRA; PEREIRA, 2008). Em ambulatório especializado de gastropediatria, crianças paulistas em dieta de exclusão para leite de vaca apresentaram consumo calórico, proteico, lipídico e de cálcio e fósforo significativamente inferiores que crianças sem restrição dietética, o que se refletiu em avaliações antropométricas significativamente inferiores entre os restritos (MEDEIROS et al., 2004). Em geral, é de se esperar que crianças com alergia alimentar apresentem menor crescimento e deficiências nutricionais (MEHTA et al., 2013b; ROBBINS et al., 2014). Um estudo, ao contrário, observou não haver diferença antropométrica entre alérgicos a leite e controles, quando a dieta de exclusão foi adequada (BERRY et al., 2015). Na presente amostra, nota-se especialmente o comprometimento precoce, antes dos seis meses de vida, do estado nutricional dessas crianças. Neste momento extremamente vulnerável da vida, a ausência de aleitamento materno exclusivo, a presença de sintomas digestórios como vômitos e diarreia, e a dificuldade em se instituir terapêutica adequada em curto tempo podem ser fatores associados a alto índice de déficit nutricional (13,3% dos menores de 6 meses com peso para idade z<-2). Ademais, o intervalo médio entre o início dos sintomas e o início do consumo de FeH, a primeira escolha para a grande maioria dos casos de APLV, foi de 1,63 meses, tempo relativamente longo para bebês menores de 6 meses. ALEITAMENTO MATERNO O aleitamento materno exclusivo até pelo menos 4 meses de vida parece ser a medida até o momento mais eficaz para prevenção de alergia alimentar, apesar de ainda haver controvérsias (GREER et al., 2008; GRIMSHAW et al., 2013; KRAMER; 47

63 KAKUMA, 2012a; LONGO et al., 2013; MURARO; HALKEN; et al., 2014; SNIJDERS et al., 2008). Apresenta inúmeras vantagens, tais como ser nutricionalmente completo e adaptado ao organismo humano, ter composição variável no tempo conforme necessidade do organismo, ter fatores imunológicos de proteção como IgA secretora e fator bífido, promover maior vínculo do binômio mãe-filho, estar pronto para consumo na temperatura ideal, não ter risco de contaminação, estar diretamente relacionado à redução de morbidade e mortalidade infantil por pneumonia e diarreia, prevenir a longo prazo doenças crônico-degenerativas como diabetes e obesidade (Horta & Victora, 2013). Dados da II Pesquisa Nacional sobre Aleitamento Materno demonstraram prevalência de aleitamento materno exclusivo aos 6 meses de idade de 41,0% (IC 39,7-42,4) para o Brasil, e 32,7% (IC 29,5-36%) para Goiânia, sendo ambos interpretados como indicadores ruins segundo classificação da OMS. Goiânia apresentou o segundo pior índice entre todas as capitais brasileiras. A mediana de aleitamento materno em menores de um ano foi de 341,59 dias (IC 331,79-352,43) no Brasil e de 310,95 dias (IC 288,5-340,37) em Goiânia (MINISTÉRIO et al., 2009; VENANCIO et al., 2010). Na amostra deste estudo, as médias e medianas de aleitamento materno exclusivo e total foram significativamente inferiores aos dados da capital. A média de aleitamento total foi de 5,7 meses (0-60,5 ±5,99). A estimativa média de duração do aleitamento materno foi de 136,5 dias, inferior à da média da cidade de Goiânia (310,95 dias) e do Brasil (341,59 dias). Tem-se neste caso também viés de seleção, pois se a admissão no ambulatório parte de um pedido de fórmula especial, fica claro que a manutenção do aleitamento exclusivo não foi possível, mesmo na vigência de dieta de exclusão materna. Não explica porém a baixa proporção de aleitamento total, e tampouco a escassez de pacientes que foram admitidos ainda em aleitamento (apenas 18%), já que a idade mediana dos pacientes (9,0 meses) é inferior à estimativa de duração do aleitamento total na cidade (~10,3 meses). Não foram encontrados outros dados nacionais que relacionem aleitamento materno e alergia alimentar. Ainda segundo a II Pesquisa Nacional sobre Aleitamento Materno, em Goiânia, o consumo de outros leites que não leite materno apresentou proporção de 16,7% para recém-nascidos, 21,8% para lactentes de dias de vida, 33,3% entre dias, 39,8% entre 90 e 120 dias, e 47,2% entre 4 e 6 meses de idade (BORTOLINI et al., 2013; MINISTÉRIO et al., 2009). A média de introdução de fórmula infantil complementar nesta amostra foi precoce, aos 2,7 meses (±3,24; mediana 1,5 meses). 48

64 Aos 4 meses de idade, 75,5% das crianças da amostra já estavam consumindo fórmulas infantis. A idade média de introdução de leite de vaca total foi de 7,23 meses (0,3-21 meses), sendo atualmente recomendado somente a partir de 12 meses (SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA SBP, 2012). Mais de 80% das crianças utilizaram leites com proteína intacta de leite de vaca ao desmame, sendo a fórmula infantil de partida o tipo predominante. O leite de vaca total foi o terceiro tipo mais comum de leite ao desmame, apesar de já não ser mais recomendado nem pela Sociedade Brasileira de Pediatria nem pelo Ministério da Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010; SOCIEDADE BRASILEIRA DE PEDIATRIA SBP, 2012). Apesar da elevada proporção de pacientes relatar antecedente de atopia familiar (76,58%), menos de 10% dos bebês foram desmamados com fórmulas de alergenicidade reduzida, parcialmente hidrolisadas. Atualmente, o consumo de fórmulas hidrolisadas (parcialmente ou extensamente) no momento do desmame e por cerca de 4 meses é considerado medida de prevenção de doenças atópicas para crianças com antecedente familiar de atopia (pai, mãe e/ou irmãos com antecedente de asma, rinite alérgica, dermatite atópica e/ou alergia alimentar) (FIOCCHI et al., 2010; FLEISCHER et al., 2013; MURARO; HALKEN; et al., 2014; OSBORN; SINN, 2006b). Antes de completarem 6 meses de vida, 32,5% de todos os pacientes da amostra já haviam consumido fórmula de soja. O consumo de fórmula de soja entre menores de 6 meses de idade foi de 44,8% (43/96) em estudo nordestino (AGUIAR et al., 2013). Atualmente, as sociedades nacionais de pediatria e alergia não recomendam esta conduta, seguindo as recomendações oficiais de órgãos internacionais (AMANCIO et al., 2012; FIOCCHI et al., 2010; KOLETZKO et al., 2012; SILVA et al., 2008; VENTER et al., 2013). Ademais, para quadros não mediados por IgE, que representam a maioria dos pacientes desta amostra, a fórmula infantil de escolha para tratamento inicial seria do tipo extensamente hidrolisado e não de proteína isolada de soja. O elevado consumo de FPIS nesta amostra poderia estar relacionado à facilidade de acesso, maior variedade de marcas no mercado e custo bem inferior ao de fórmulas hidrolisadas. Fórmulas extensamente hidrolisadas conceitualmente devem ser bem toleradas por pelo menos 90% dos pacientes alérgicos a leite. O índice de insucesso de uso de fórmula hidrolisada com necessidade de troca para fórmula de aminoácidos nesta 49

65 amostra foi de 17,65% e é superior ao habitualmente propagado pela indústria (até 10%) (KOLETZKO et al., 2012). A introdução de alimentação complementar em vigência de aleitamento materno está relacionada a indução de maior estado de tolerância e menor risco de alergia. O período entre 4 e 7 meses de vida parece ser o ideal para introdução de alimentos, inclusive de maior potencial alergênico, e tem sido denominado janela de tolerância (PRESCOTT et al., 2008). Para lactentes de risco para atopia, o uso de fórmulas hidrolisadas ao desmame está associado e menor risco de doenças alérgicas que o uso de fórmulas regulares (BADINA et al., 2012; GREER et al., 2008; GRIMSHAW et al., 2013; SNIJDERS et al., 2008). Nesta amostra, observamos que a introdução de dieta não láctea ocorreu dentro deste período "ideal", em média aos 5,4 meses, sendo que apenas três pacientes relataram que este início se deu antes dos 4 meses de idade. Publicação do Ministério da Saúde do Brasil descreveu que 21,9% das crianças goianienses já recebiam sucos aos 120 dias de vida; entre 0-3 meses 1,3% consumiam frutas e 0,6% dos lactentes consumiam comida salgada; e entre 3 e 6 meses de idade 21,4% consumiam frutas e 14,3% consumiam comida salgada. O consumo de bolachas e salgadinhos foi observado entre 10,5% das crianças de 3-6 meses e entre alarmantes 54,5% dos lactentes de 6-9 meses (MINISTÉRIO et al., 2009), o que confirma a dificuldade da população em seguir os Dez passos para alimentação saudável propostos pelo Ministério da Saúde (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010). Considerou-se que pouco mais da metade dos pacientes (55%) realizava dieta de exclusão apropriada para alergia alimentar, e menos de metade das mães lactantes (47%) cumpriam esta dieta adequadamente. Estes dados revelam a dificuldade das famílias e também dos profissionais em lidar com restrições alimentares, especialmente pelo fato de o leite de vaca e a soja serem alimentos base de boa parte das receitas cotidianas. Sabe-se que a dieta de exclusão para qualquer alimento envolve não apenas a retirada do alimento em si, mas de todos os seus derivados e possíveis contaminantes. Isto deve incluir a leitura de rótulos de alimentos, cosméticos e medicamentos e noções de segurança alimentar (MURARO; WERFEL; et al., 2014; SILVA et al., 2008). Estudo brasileiro sobre desempenho de pais de crianças em dieta de exclusão na identificação de produtos industrializados contendo ou não leite de vaca demonstrou que a minoria dos pais já orientados sobre leitura de rótulos soube relacionar nomes técnicos como caseína e lactoalbumina a sinônimos de leite de vaca (WEBER et al., 2007). Outro estudo brasileiro sobre rotulagem e alergia alimentar 50

66 revelou que menos de 60% das famílias tinham hábito de ler rótulos de alimentos, e que 48% tinham dúvidas nessas leituras. Somente um de 52 entrevistados foi capaz de analisar corretamente todos os rótulos testados em um exercício prático (GUSHKEN et al., 2009). Estudo sobre o conhecimento de pediatras e nutricionistas sobre tratamento de APLV revelou erro conceitual no que se refere às principais recomendações terapêuticas, inclusive em relação aos substitutos de leite de vaca, rotulagem e consumo de cálcio (TOPOROVSKI et al., 2007). ASSOCIAÇÃO COM DRGE Sintomas de DRGE e APLV podem se sobrepor, o que dificulta o diagnóstico e o manejo clínico. É preciso muito cuidado na avaliação destes pacientes, tanto para diferenciar refluxo fisiológico de refluxo doença, quanto para atribuir o real valor do leite na patogênese da DRGE individualmente (SICHERER, 2003). A confusão destas condições e seus tratamentos simultâneos frequentemente provocam exageros tanto em tratamento farmacológico quanto em dieta de exclusão desnecessários (FERREIRA et al., 2014). Nesta amostra, queixas de vômitos/náuseas e refluxo/regurgitação/soluços foram as mais comuns entre os pacientes, referidas respectivamente por 51,45% e 47,66% das crianças. Observou-se ainda elevada prevalência de diagnóstico prévio de DRGE (67,9%), e ainda quase 90% destes pacientes estavam medicados com drogas antiácidas, cujo início ocorreu em mediana muito precoce (3,0 meses de idade). As medicações mais habitualmente prescritas foram: associação ranitidina e procinético (39%), IBP e procinético (31,4%) e IBP isolado (15,2%). Observou-se início precoce, já aos 3-4 meses de vida, dos sintomas que levaram à suspeita de APLV. Há que se considerar, porém, que nestes primeiros meses de vida é que se completa a maturação do trato digestório humano. Sintomas como cólicas, dor abdominal, flatulência, soluços, regurgitações, alterações de sono e irritabilidade são muito comuns e fazem parte deste processo fisiológico (LIGHTDALE; GREMSE, 2013; VANDENPLAS et al., 2009). A supervalorização destes sintomas e a interpretação equivocada deste fenômeno como patológico pode contribuir para o incremento no diagnóstico de alergia alimentar e levar a intervenções precoces e inapropriadas (FERREIRA et al., 2014). Há que se atentar, portanto, para as possibilidades de superdiagnóstico de DRGE, superdiagnóstico de APLV associada a DRGE e consequentes intervenções terapêuticas inadequadas - restrição dietética e 51

67 supermedicação. Mais estudos são necessários para caracterizar a real associação entre DRGE e APLV nesta população. Não foi encontrada casuística nacional relacionando APLV e DRGE. LIMITAÇÕES Este estudo apresenta algumas limitações que constituem vieses e interferem na sua validação externa. Destaca-se que este é um estudo descritivo, baseado em dados secundários coletados a partir de prontuário. O fato de o prontuário ser padronizado minimiza a perda de informações relevantes. Na seleção desta população de estudo pode-se deparar, entretanto, com alguns tipos de viés. Como só são atendidos pacientes encaminhados, pode haver viés de encaminhamento. São igualmente atendidos pacientes da rede pública e privada de saúde, o programa é de amplo conhecimento por prescritores. Como mais de dois terços das solicitações foram realizadas por especialistas, e no caso dos gastropediatras por todos os especialistas atuantes na cidade, minimiza-se este viés. Há que se ressaltar o viés de memória, especialmente em relação aos dados coletados sobre uso de fórmula na maternidade, aleitamento materno e início de sintomas e de uso de fórmulas infantis. Alguns fatores de risco clássicos de alergia alimentar não puderam ser avaliados, como o tipo de parto e uso abusivo de antibiótico no primeiro ano de vida. Também não estavam disponíveis dados sobre distribuição geográfica da amostra no município e nível socioeconômico das famílias. O nível socioeconômico pode tornar esta amostra diferente do todo que utiliza fórmulas especiais. Famílias que não necessitam de ajuda de custo para consumo destes insumos provavelmente se inscrevem no programa menos frequentemente. Finalmente, o tipo de fórmula prescrita também pode justificar a solicitação ou não do benefício. Atualmente, comparando com o preço de mercado varejista de fórmulas infantis regulares, fórmulas de soja custam cerca de 1,5 a 3 vezes mais, fórmulas extensamente hidrolisadas com lactose custam 2 a 3,5 vezes mais, fórmulas extensamente hidrolisadas sem lactose custam 4 a 5 vezes mais, e fórmulas de aminoácidos custam 6 a 8 vezes mais. Portanto, o impacto no orçamento doméstico do consumo de fórmulas especiais pode ser maior em 50% a 800%, e certamente isto é um determinante na solicitação de fórmula à rede pública. 52

68 As inferências aqui realizadas foram baseadas principalmente nas queixas clínicas apresentadas pelas mães dos pacientes. Sabe-se que o diagnóstico clínico é um processo subjetivo e suscetível a interpretações discordantes, tanto entre observadores quanto entre momentos distintos por um mesmo observador. Apesar de a baixa reprodutibilidade limitar a utilidade do diagnóstico clínico, no caso da APLV, este é a principal ferramenta diagnóstica disponível. Dados sobre testes de provocação oral para confirmação diagnóstica não puderam ser coletados. 53

69 7 CONCLUSÕES Este estudo permitiu, de forma inédita, a caracterização clínica e epidemiológica dos pacientes atendidos no ambulatório de alergia alimentar da SMS de Goiânia. O reconhecimento de peculiaridades desse grupo de pacientes permitirá o delineamento de ações de saúde pública que visem a melhor assistência médico-nutricional aliada ao uso racional de recursos públicos. Destacam-se predominância absoluta de casos não mediados por IgE, de apresentação tardia, com manifestações clínicas mais associadas a sintomas digestórios e com comprometimento precoce do estado nutricional. O reconhecimento precoce dos casos de APLV e instituição de terapia nutricional adequada (fórmula infantil especial e dieta de exclusão balanceada) podem reduzir o impacto negativo da doença sobre o crescimento das crianças. A taxa de lactentes amamentados ao seio foi muito baixa, inferior às médias local e nacional, e deve ser um alvo de ação para prevenção primária em saúde pública. São necessários mais estudos que verifiquem a associação entre APLV e elevada proporção de lactentes com diagnóstico de DRGE e em uso precoce de medicação para inibição da acidez gástrica observados nessa amostra. 54

70 8 RECOMENDAÇÕES A partir da interpretação dos dados obtidos neste estudo, são vislumbradas sugestões para intervenção em saúde pública. Estas ações devem visar tanto a prevenção primária de novos casos através da modulação de fatores de risco modificáveis quanto o adequado manejo de casos já estabelecidos. Sugere-se: Incentivo ao aleitamento materno exclusivo até pelo menos 4 meses de vida, com fortalecimento das estratégias de rede básica, tanto pública quanto privada, com abordagem desde a gestação e intensificação de ações de promoção de aleitamento como os Hospitais Amigo da Criança; Capacitação de especialistas, pediatras, médicos da atenção básica visando: - prescrição adequada de fórmulas infantis ao desmame, quando o aleitamento não for possível, especialmente atentando-se ao antecedente familiar de atopia, - reconhecimento precoce de sinais de APLV e introdução de tratamento efetivo (fórmula substituta e dieta de exclusão), atentando-se a avaliação nutricional e ponderoestatural, - confirmação do diagnóstico através de testes de provocação dentro de curto espaço de tempo (2 a 4 semanas), e no caso de provocação positiva, manutenção do tratamento por tempo determinado (4 a no máximo 12 meses) - diferenciação com maior precisão entre DRGE e APLV, evitando diagnósticos conjuntos precoces, condutas precipitadas e uso abusivo de medicações, - desestímulo ao consumo de fórmulas de soja antes de 6 meses de idade, - desestímulo o consumo de leite de vaca total e seus derivados no primeiro ano de vida, - orientação para alimentação saudável, seguindo os Dez passos propostos pelo Ministério da Saúde, - orientação adequada para introdução de dieta complementar somente a partir de 17 semanas de vida (idealmente a partir de 6 meses), sem restrições outras além do alérgeno já conhecido, Integração de outros profissionais de saúde, como enfermeiros e nutricionistas, nas ações acima descritas, quando lhes for tecnicamente possível, 55

71 Reforço na divulgação e otimização do acesso ao ambulatório de alergia alimentar da SMS, que realiza testes de provocação de forma segura, protocolada e adequada, por equipe especializada e treinada. Ampliação do estudo atual com recrutamento de novos pacientes, inclusão de dados socioeconômicos e de informações sobre os testes de provocação oral e evolução natural (desenvolvimento de tolerância oral) 56

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85 ANEXOS Anexo 1 Parecer do Comitê de Ética 70

86 71

87 72

88 Anexo 2 Formulário padronizado de primeira consulta 73

89 74

90 Anexo 3 - Formulário de encaminhamento e solicitação de fórmula infantil especial 75

91 76

92 Anexo 4 - Portaria nº 271 de 29 de dezembro de

93 78

94 79

95 80

96 81

97 Anexo 5 - Artigo completo submetido a publicação Revista: Pediatric Allergy, Immunology and Pulmonology TITLE PAGE FULL ARTICLE TITLE Early impairment of nutritional status in cow's milk allergic infants in Central Brazil FULL FIRST AND LAST NAMES, highest academic degrees, addresses, and institutional affiliations for all authors; designated corresponding author e- mail address Germana Pimentel Stefani, Pediatric Allergist and Immunologist, gestefani@hotmail.com, Municipal Health Secretariat - Goiânia-GO João Bosco Siqueira Junior, Associate professor, Department of Public Health, Institute of Tropical Pthology annd Public Health, Federal University of Goias Corresponding author: Germana Stefani - gestefani@hotmail.com WORD COUNTS FOR THE ABSTRACT : 231 WORD COUNTS FOR THE TEXT: 1997 THE INSTITUTION AT WHICH THE WORK WAS PERFORMED Federal University of Goias and Municipal Health Secretariat of Goiania, Goias, Brazil THE SOURCE OF FINANCIAL SUPPORT: No financial support. 82

98 Early impairment of nutritional status in cow's milk allergic infants in Central Brazil ABSTRACT BACKGROUND: In recent decades, the prevalence of cow's milk allergy (CMA) has increased. The disease affects especially young infants, and treatment demands strict adherence to elimination diet and may cause negative impact in children's growth. OBJECTIVE: To characterize clinical aspects and nutritional status of patients who requested special formulas due to previous diagnosis of cow 's milk allergy and who were referred to a tertiary centre in Central Brazil. METHODS: This was a descriptive, observational, cross-sectional study based on secondary data collected from a standardized first consultation's form. RESULTS: Between January 2011 and May 2012, 449 patients (55% male) were admitted. The mean age at admission was months (± 8.03), while the average age of onset of symptoms suggestive of food allergy was 3.87 months (± 4.19). Predominance of not-ige-mediated cases was noted (88,4%), typically with late presentation and preponderance of digestive (91.3%) and systemic (33.4%) symptoms. At admission time, 13,3% infants younger than 6 months were underweight (z<-2 weight-for-age score). The proportion of infants with the diagnosis of Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) was 68%, and 90% of them were taking acid suppressors drugs. CONCLUSION: Early recognition of cases of CMA and proper nutritional care institution (special formula and balanced elimination diet) can reduce the negative impact of the disease on the growth of children. Further studies are needed to verify the association between CMA and GERD in this sample. 83

99 ABREVIATION LIST CMA Cow's Milk Allergy GERD Gastroesophageal Reflux Disease BMI Body Mass Index WHO World Health Organization 84

100 Early impairment of nutritional status in cow's milk allergic infants in Central Brazil BODY OF PAPER INTRODUCTION In recent decades, the prevalence of cow's milk allergy (CMA) has increased worldwide. The estimated prevalence of food allergy is 6% between children 1,2. A recent national survey of allergies in the United States showed an increase in the prevalence of food allergies from 3.4% in to 5.1% in Cow s milk is the food most frequently implicated in the cause of food allergy between infants 2. Clinical manifestations of CMA may be diverse, and can range from localized, mild symptoms to systemic, potentially fatal ones. The immunological mechanisms involved in food allergy can be mediated by IgE antibodies, cells and both. The diagnosis is essentially based on clinical aspects and challenge tests, sometimes with no need of laboratorial tests. The treatment of CMA demands strict adherence to elimination diet, with avoidance of milk protein, and includes the use of special hypoallergenic formulas for infants 1,3. Extensively hydrolyzed whey formulas (with or without lactose), aminoacid formulas and soy formulas are the alternative infant especial formulas commercially available in Brazil. Milk is an essential element in non-breastfed children s diet, and is frequently the first food introduced after weaning. The first two years of life are critical to growth and development of children. Inadequate dietary restrictions at this stage can lead to important nutritional risk, with impact on the overall child s health 4. For infants with CMA, two threats are imminent: incomplete and inefficient elimination diet, with persistence of the disease due to continuous contact to the allergen; and elimination diet without proper nutrition replacement, which results in macro and/or micronutrients deficiencies 5. A Brazilian multicenter study showed nutritional deficit (z score <-2 for weight-for-age and height-for-age) higher than expected for infants with suspected CMA 6. Substitutive hypoallergenic formulas may be costly to patients themselves and to public health system which provides these formulas. The aim of the present study is to characterize clinical aspects and nutritional status of patients who requested special 85

101 formulas due to previous diagnosis of cow 's milk allergy and who were referred to a tertiary centre of allergy and immunology in Central Brazil. METHODS AND MATERIALS This was a descriptive, observational, cross-sectional study based on secondary data collected from a standardized first consultation's form. There were included patients with previous diagnosis of CMA whose admission in the tertiary centre of food allergy care occurred between January 2011 and May These patients were referred for free provision of special infant formula by the Municipal Health Centre of Goiânia, in Central Brazil. Data from age, sex, breastfeeding period, weaning, introduction of complementary formulas, clinical history associated to food allergy and anthropometric parameters were obtained from the patient first consultation's records. Anthropometric data (weight-for-age, height-for-age, weight-for-length and body mass index-for-age) were classified by World Health Organization (WHO) Anthro software program 2011 and compared to the standard curve 7. It was performed a descriptive analysis of the variables. The chi-square test for linear trend was applied in cases of sample stratification by age. It was considered a significance level of 5% and 95% confidence interval of the statistical tests. The study was approved by the Human Research Ethics Committee of Federal University of Goiás. RESULTS Between January 2011 and May 2012, 449 patients (55% male) were admitted and included in the study. The mean age at admission was months (±8.03 months). The onset of symptoms suggestive of food allergy occurred on average at 3.87 months (sd ±4.19; 0-36 months). In the first month of life, 141 patients (31.5%) had already shown symptoms and 337 (75%) patients did it before six months of age. At twelve months, 89% of patients already had a diagnosis of CMA. Referrals were mostly made by pediatric gastroenterologists (280; 62,4%), and the majority of requested formulas were extensively hydrolysed type (287; 63,9%), followed by soy formulas (85; 18,9%) and aminoacid formulas (69; 15,4%). Absolute predominance of not-ige-mediated cases was noted (397 cases; 88,4%), typically with late presentation and preponderance of digestive (91,3%) and 86

102 systemic (33,4%) symptoms. With increasing age, a statistically significant trend of reduced frequency of digestive symptoms was observed (0 to 5 months: 93,8%, >24 months: 80,6%; X² for linear trend =7,60, p<0,01). There was also a trend of increasing frequency of respiratory symptoms (0-5 months: 8,8%;> 24% months = 9,4; X² for linear trend = 6,09, p <0,05) as well as cutaneous symptoms (X² for linear trend = 10,12; p <0,01). The digestive tract was the body system most often affected by symptoms. Of the 449 patients, 410 (91,31%) reported some gastrointestinal symptoms: 231 (51,4%) had vomiting or nausea, 215 (47,9%) had diarrhea, 214 (47,7%) had reflux, regurgitation or hiccups, and 123 (27,4%) had bloody stools. Then, the main complaints focused on systemic or nonspecific symptoms, reported by 164 patients (36,50%). Low weight gain (91; 20,3%), lack of appetite (58; 12,9%), irritability (50; 11,1%) and sleep disorders (11; 2,5%) were the most common systemic symptoms. Only three patients had a history of suggestive of anaphylaxis. Respiratory symptoms were reported by 70 patients (15,6%), especially bronchospasm (44; 9,8%), cough (27; 6,0%), runny nose / rhinitis (18; 4,0%) and otitis media (13; 2,9%). Dermatitis and urticaria were the cutaneous symptoms reported by 56 patients (12,47%). Symptoms of the digestive tract appeared as unique symptoms for 209 patients (46.5%), followed by isolated systemic symptoms in ten cases (2.22%). Only 39 patients did not complain of gastrointestinal symptoms (8.68%). Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) was previously diagnosed in 305 (67.9%) patients, and 274 of these children (89.83%) were in current use of acid secretion inhibitors (ranitidine and/or proton pump inhibitors). The median age of onset of antireflux medication was at 3.0 months of age ( months). In general, there is an universal deficit of growth indicators (weight-for-age, length-for-age and body mass index (BMI)-for-age) compared to reference population. At admission time, 16 (13.3%) infants younger than 6 months were underweight (z<-2 weight-for-age score) (table 1). There was no statistically significant trend difference between age groups, though. BMI deficit, in turn, tends to significantly decrease with age advance from young infants up to 24 months (0-5 months: 15.4%; >24 months: 9.7%; X² linear trend = 5,26; p= 0.022). On average, 12.1% (± 1.33) of the sample is considered underweight and 10,5% (± 1.42) is stunted. Due to the amount of preterm infants (n=78, 17,4%), all anthropometric data of these patients were analyzed considering the adjustment for 40 weeks of gestational age. 87

103 Figure 1 shows the curves of weight-for-length, height-for-age, weight-for-age and BMI-for-age, compared to WHO reference curves. The curves of this sample presents deviation down and to the left when compared to the standard curve, demonstrating the impairment in all the growth parameters. DISCUSSION The recent increase of cases of food allergy, including CMA, has triggered great interest in the scientific community to better recognize the disease and to improve enhanced diagnostic and therapeutic strategies 8. In the present study, the recognition of peculiarities from a specific sample, such as the predominance of non-ige mediated cases, the early impairment of the nutritional status of the allergic infants and the high association with prior diagnosis of GERD, can contribute to better targeting public health actions. In a Brazilian retrospective study, of 228 patients with confirmed food allergy, 73.68% had manifestations of non-ige mediated disease. The most common symptoms were nausea and vomiting (51.7%), abdominal pain (45.6%), diarrhea (32.0%) and bloody stools (31.1%). Cow's milk was the causative allergen for 90% of cases of food allergy 9. Recent publication of Aguiar et al described a sample of 214 patients up to 3 years of age (mean 9.0 months) selected over a period of 2.5 years and found out a prevalence of digestive symptoms in 81.8% (most common diarrhea, bloody stools and vomiting) followed by 36.9% patients with cutaneous involvement (urticaria and atopic dermatitis) 10. Vieira et al conducted a multicenter study with pediatric gastroenterologists from 20 different Brazilian cities and 9478 patients 6. This study revealed an absolute predominance of gastrointestinal complaints, totaling 96.2% of impairment in children aged under 6 months, 82.4% between 6 and 12 months and 79.3% between 12 and 24 months, with a statistically significant difference between age groups. Digestive symptoms were present as unique complaints for 46.5% of patients. The most common symptoms were vomiting and regurgitation (53.5%), cramps (34.0%), diarrhea without blood (18.9%), constipation (15.7%), blood in non-diarrheal stool (14, 5%) and bloody diarrhea (6.3%). Systemic symptoms were also the second most frequent complaints in this study, reaching 24.5% of children on average. Respiratory symptoms (19.5%) were more common than skin symptoms (18.2%) in this sample 6. The present study is, therefore, according to the national studies in terms of the predominance of digestive and systemic symptoms triggered by non-ige-mediated 88

104 mechanisms. This, however, differs from the international literature, which estimates the prevalence of IgE-mediated cases in 60%, with predominance of skin symptoms, and gastrointestinal symptoms affecting only 25-50% of patients Regarding the analysis of anthropometric data, we observed a high prevalence of children diagnosed as wasted and/or underweight. Vieira et al found weight-to-age deficit ranging from 9.8 to 20.7% according to age 6. In a Brazilian northeast city study, there was a deficit of BMIfor-age in 8.7% of children admitted already in use of special formula, and in 41.7% of patients using cow's milk protein 10. In the study by Costa et al, they found deficits of weight-for-age for 18.4% of patients, length-for-age for 15.9% patients and BMI-forage for 15.4% of patients 9. Many issues may contribute to the determination of malnutrition involving food allergy in early childhood. The disease itself can cause symptoms such as vomiting, diarrhea, loss of appetite and food refusal, which determine lower calorie intake. Also, disabsorptive syndromes or intestinal nutrient losses by increased mucosal permeability and inflammation may play a role. In addition, both the delay in diagnosis and dietary treatment institution suitable as unbalanced and unnecessary restriction diet are also associated with poorer performance on weight and height gain 4,14. According to a Brazilian study in São Paulo, children submitted to cows' milk protein exclusion diet have had diminished intake of calories, protein, lipid and calcium and phosphorus; significantly lower than children without dietary restriction. It significantly reflected as lower anthropometric measurements when compared to normal referrals 5. In general, it is expected that children with food allergies have a lower growth and nutritional deficiencies 15,16. One study, by contrast, noted no difference in anthropometric data between allergic to milk and controls when the elimination diet was adequate 17. In this sample, it is noted early impairment of the nutritional status of the infants, especially before six months of life. In this extremely vulnerable time of life, the absence of exclusive breastfeeding, the presence of digestive symptoms such as vomiting and diarrhea, and the difficulty in instituting appropriate therapy in a short time may be factors associated with high malnutrition rate (13,3% of children under 6 months with weight-for-age z score <-2). In this study, we observed strong association between CMA and GERD. When not properly controlled, GERD alone causes low weight and height gain. It was observed early onset of the symptoms that led to the suspicion of CMA, since the 3-4 months-old. One must consider, however, that the first months of life are the period 89

105 when the full maturation of the human digestive tract occurs. Symptoms such as cramping, abdominal pain, flatulence, hiccups, regurgitation, sleep disturbances and irritability are common and are part of this physiological process 18,19. The overvaluation of these symptoms and the misinterpretation of this phenomenon as pathological may contribute to the increase in the diagnosis of food allergy, and also lead to early inappropriate interventions 20. Therefore, it is necessary to attempt to the possibilities of overdiagnosis of GERD alone, CMA alone and CMA associated with GERD and its consequent inadequate therapeutic interventions - dietary restriction and excessive pharmacological treatment. Early recognition of cases of CMA and proper nutritional care institution (special formula and balanced elimination diet) can reduce the negative impact of the disease on the growth of children. Further studies are needed to verify the association between CMA and GERD in this sample. AUTHOR DISCLOSURE STATEMENT of this paper. The authors declare that there is no conflict of interests regarding the publication 90

106 REFERENCES 1. Silva LR, Filho NAR, Pastorino AC, et al. Consenso Brasileiro sobre Alergia Alimentar : 2007 Documento conjunto elaborado pela Sociedade Brasileira de Pediatria e Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia Coordenadores Dirceu Solé Roseli Oselka Saccardo Sarni Colaboradores Evandro Alves d. Rev bras alerg imunopatol. 2008;31(2): Boyce J a, Assa ad A, Burks a W, et al. Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States: report of the NIAID-sponsored expert panel. Elsevier Ltd; doi: /j.jaci Fiocchi A, Brozek J, Schünemann H, et al. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cow s Milk Allergy (DRACMA) Guidelines. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21 Suppl 2(April): doi: /j x. 4. Pereira B, Pereira C. Alergia a proteína do leite de vaca em crianças : repercussão da dieta de exclusão e dieta substitutiva sobre o estado nutricional. Pediatr (são paulo). 2008;30(2): Medeiros LCS, Speridião PGL, Sdepanian VL, Fagundes-Neto U, Morais MB. Nutrient intake and nutritional status of children following a diet free from cow s milk and cow's milk by-products. J Pediatr (Rio J). 2004;80(5): doi: /jped Vieira MC, Morais MB, Spolidoro JVN, et al. A survey on clinical presentation and nutritional status of infants with suspected cow milk allergy. BMC Pediatr. 2010;10:25. doi: / WHO O. WHO Anthro for personal computers Manual: Software for assessing growth of the world s children Version Available at: 91

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109 FIGURE LEGENDS Figure 1: Growth parameters curves from patients with cow's milk allergy from Goiânia, Brazil, compared to World Health Organization standards 94