DESENVOLVIMENTO CLÍNICO DE VACINAS POLIVALENTES NACIONAIS

Transcrição

1 DESENVOLVIMENTO CLÍNICO DE VACINAS POLIVALENTES NACIONAIS Tatiana Guimarães de Noronha, MD, MSc Infectologia Pediátrica, Epidemiologia Clínica Assessoria Clínica, Bio-Manguinhos/Fiocruz Maio,

2 VACINAS COMBINADAS - DEFINIÇÃO Vacinas combinadas ou polivalentes: consistem em 2 ou mais imunógenos misturados fisicamente em uma preparação com o objetivo de prevenir varias doenças ou de prevenir uma doença causada por diferentes sorotipos (ou sorogrupos) de um mesmo micro-organismo. A mistura pode ocorrer como um passo na manufatura ou pode ser realizada pelo profissional de saúde antes da administração, de acordo com orientações da bula. Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations WHO Technical Report, Series No. 924, 2004 São diferentes das vacinas simultâneas, as quais mesmo aplicadas concomitantemente, estão fisicamente separadas. São aplicadas em locais diferentes ou em um mesmo local, por diferentes vias. Plotkin et al, Combination Vaccines,

3 COMBINAÇÃO DE VACINAS VANTAGENS: Acompanha o crescente surgimento de vacinas efetivas, permitindo a sua incorporação nos calendários de imunização, Solução para o número aumentado de injeções em uma única visita. Propicia um número menor de visitas às unidades de vacinação. Maior adesão aos programas de imunizações..logística mais favorável Plotkin et al, Combination Vaccines,

4 VACINAS COMBINADAS EXEMPLOS CLÁSSICOS: Toxóides Diftérico e Tetânico (DT ou dt) Tóxoides difterico e Tetânico com Pertussis de células inteiras (DTPw) Tóxoides difterico e Tetânico com Pertussis acelular (DTPa) Pólio viva atenuada oral (VOP) ou inativada (VIP) trivalente DTPw ou DTPa (+) Haemophilus Influenzae (Hib) (+) Hepatite B (+) IPV Sarampo e Rubéola (MR) Sarampo, Rubeola e Caxumba (MMR) 4

5 REGISTRO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS Via de desenvolvimento por comparabilidade: e a via regulato ria que podera ser utilizada por um produto biolo gico para obtenc a o de registro junto a autoridade regulato ria, na qual foi utilizado o exerci cio de comparabilidade em termos de qualidade, efica cia e seguranc a, entre o produto desenvolvido para ser compara vel e o produto biolo gico comparador; Via de desenvolvimento individual: e a via regulato ria que podera ser utilizada por um produto biolo gico para obtenc a o de registro junto a autoridade regulato ria, na qual e necessa ria a apresentac a o de dados totais sobre o desenvolvimento, produc a o, controle de qualidade e dados na o-cli nicos e cli nicos para demonstrac a o da qualidade, efica cia e seguranc a do produto, de acordo com o estabelecido nesta resoluc a o. ANVISA, RDC N 55, de 16 de Dezembro de

6 DESENVOLVIMENTO CLÍNICO Deve ser planejado, caso a caso, de acordo com o tipo da vacina e recomendações regulatórias aplicáveis 6

7 ENSAIO CLÍNICO DEFINIÇÃO: É um estudo sistemático de medicamentos e/ou especialidades medicinais em voluntários humanos que seguem estritamente as diretrizes do método científico. Seu objetivo é descobrir ou confirmar os efeitos e/ou identificar as reações adversas ao produto investigado e/ou estudar a farmacocinética dos ingredientes ativos, de forma a determinar sua eficácia e segurança. Devem seguir rigorosamente os princípios das Boas Práticas Clinicas Documento das Américas, OPAS,

8 ÉTICA EM PESQUISA CLÍNICA PRINCÍPIOS BÁSICOS: Consentimento livre e esclarecido dos indivíduos-alvo e a proteção a grupos vulneráveis e aos legalmente incapazes (autonomia). Ponderação entre riscos e benefícios, tanto atuais como potenciais, individuais ou coletivos (beneficência), comprometendo-se com o máximo de benefícios e o mínimo de danos e riscos Garantia de que danos previsíveis serão evitados (não maleficência) Relevância social da pesquisa com vantagens significativas para os sujeitos da pesquisa e minimização do ônus para os sujeitos vulneráveis, o que garante a igual consideração dos interesses envolvidos, não perdendo o sentido de sua destinação sócio-humanitária (justiça e eqüidade) Conselho Nacional de Saúde. Resolução 196 de

9 DESENVOLVIMENTO CLÍNICO DE UM NOVO PRODUTO FASE I FASE II FASE III FASE IV 9

10 FASE I ESTUDO DE FARMACOLOGIA HUMANA Primeiro estudo em seres humanos Avaliação de Segurança (avaliações clínicas e laboratoriais) Farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) Farmacodinâmica (ação no corpo humano) Geralmente voluntários sadios (adultos crianças) Geralmente estudos abertos Pequeno número de indivíduos (10-100) 10

11 FASE II - ESTUDOS TERAPÊUTICOS OU PROFILÁTICOS DE EXPLORAÇÃO Avaliação inicial na população alvo Pode ser precedido por fase I na população alvo (ANVISA) Ainda estudo de segurança, mas com outros objetivos, como: eficácia, doseresposta, imunogenicidade e dosagem /calendário Geralmente ensaios controlados randomizados e duplo-cego Tipicamente envolvendo entre indivíduos 11

12 FASE III - ESTUDOS TERAPÊUTICOS OU PROFILÁTICOS CONFIRMATÓRIOS Avaliação na população alvo Estudo primariamente dirigido para eficácia do medicamento (ex. proteção para vacinas) Ensaios controlados randomizados e duplo-cego Tipicamente envolvendo entre indivíduos (mais até, dependendo do cálculo amostral) 12

13 FASE IV - ENSAIOS PÓS-COMERCIALIZAÇÃO Vigilância pós-licenciamento Estudo de segurança para eventos raros e de efetividade (como a vacina funciona na prática) Eventos adversos pós-vacinais são notificados às Secretarias de Saúde, ao produtor e à ANVISA Tamanho amostral variado Envolve pessoas vacinadas na rotina Estudos de farmacovigilância 13

14 ENSAIOS CLINCOS COM VACINAS PARTICULARIDADES 14

15 PARTICULARIDADES DE ENSAIOS VACINAIS (1/3) Em geral, as vacinas são aplicadas em indivíduos saudáveis Um maior nível de segurança é exigido para o uso em seres humanos em relação aos medicamentos utilizados em indivíduos doentes. População-alvo: crianças e adolescentes em sua maioria (TALE) Esquema vacinal com variado número de doses Vacinas combinadas e possível interação entre os antígenos Questões relacionadas ao TCLE Adesão 15

16 PARTICULARIDADES DE ENSAIOS VACINAIS (2/3) Incidência e prevalência das doenças cálculo do tamanho amostral Diversidade de sorotipos e sua distribuição geográfica e sazonal Questões operacionais: - Tempo de acompanhamento dos voluntários - Número de doses, coletas de sangue e consultas médicas - Rede de frio - Guarda e transporte das vacinas e material biológico 16

17 PARTICULARIDADES DE ENSAIOS VACINAIS (3/3) Escolha do grupo controle (placebo x outras vacinas) Avaliação de segurança EA esperados, não esperados, locais, sistêmicos, intensidade e gravidade Avaliação de eficácia e efetividade - Interferência entre os antígenos em vacinas combinadas ou aplicadas simultaneamente; anticorpos maternos Avaliação de imunogenicidade - Correlatos de poteção Imunidade de Rebanho ( Herd immunity ) 17

18 ENSAIOS CLINCOS COM VACINAS COMBINADAS PARTICULARIDADES 18

19 PARTICULARIDADES ENSAIOS VACINAS COMBINADAS (1/2) O objetivo principal de um ensaio clínico com uma vacina combinada é avaliar a eficácia de cada componente da vacina, e a segurança da combinação, independentemente desta combinação consistir ou não de vacinas com componentes individuais anteriormente comercializados ou experimentais. A imunogenicidade e segurança de uma nova combinação deve ser comparado com os efeitos administração simultânea das vacinas individuais, em separado (aplicação concomitante) considerar a utilização de adjuvantes e proteínas carreadoras. Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations WHO Technical Report, Series No. 924,

20 PARTICULARIDADES ENSAIOS VACINAS COMBINADAS (2/2) Quando marcadores sorológicos de imunidade (correlatos de proteção) já foram validados para cada um dos componentes antigênicos, deve-se considerar a avaliação da eficácia de uma nova vacina através da avaliação de imunogenicidade (e não desfechos clínicos). Estudos de vacinas combinadas são geralmente concebidos e analisados como ensaios não-inferioridade (para eficácia ou imunogenicidade), com o objetivo de demonstrar que a combinação é comparável aos componentes aplicados individualmente. Seleção de grupo controle em geral mais complexa do que para vacinas não combinadas. Balanço entre eficácia e segurança. Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations WHO Technical Report, Series No. 924, 2004 Plotkin et al, Combination Vaccines,

21 DESENVOLVIMENTO NACIONAL DE VACINAS COMBINADAS ATUAÇÃO BIO-MANGUINHOS/FIOCRUZ 21

22 FIOCRUZ NO BRASIL Presidência: Administração Geral (Castelo da Fiocruz) 16 unidades técnico-científicas: Bio-Manguinhos, COC, Ensp, EPSJV, Farmanguinhos, Icict, IFF, INCQS, IOC, Ipec, ICC (PR), CPqAM (PE), CPqRR (MG), CPqGM (BA), CPqLMD (AM), Fiocruz Rondônia 1 unidade técnica de apoio: Cecal 4 unidades técnico-administrativas: Dirad, Dirac, Diplan e Direh 1 órgão em Brasília de assistência direta e assessoria à Presidência 3 Escritórios regionais: Ceará, Piauí e Mato Grosso do Sul (unidades em fase de implantação) Estados com presença da Fiocruz Estados onde serão inauguradas novas unidades Fonte: CCS Fiocruz

23 INSTITUTO DE TECNOLOGIA EM IMUNOBIOLOGICOS BIO-MANGUINHOS/FIOCRUZ Missão Contribuir para a melhoria dos padrões de saúde pública brasileira, por meio de inovação, desenvolvimento tecnológico e produção de imunobiológicos, e prestação de serviços para atender prioritariamente às demandas de saúde do país.

24 BIO-MANGUINHOS - PARCERIAS TECNOLÓGICAS Instituto Mérieux 1976 Meningite A e C 2008 Chembio e Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz/Fiocruz (CPqGM) Instituto Biken Sarampo Instituto de Pesquisa de Poliomielite do Japão Poliomielite Smithkline Haemophilus influenzae b (Hib) DPP leishmaniose, leptospirose 2008 Chembio Imunoblot rápido DPP HIV-1/2, TR DPP HIV-1/ GSK Pneumocócica, dengue 2002 Instituto Butantan Difteria, tétano e pertussis (DTP)+Hib GlaxoSmithKline (GSK) Sarampo, caxumba e rubéola (tríplice viral) Chembio Teste rápido HIV-1/ Heber Biotec Alfainterferona 2b 2004 Cimab Alfaepoetina Instituto Finlay 2007 Meningocócica AC, polissacarídica 2009 Qiagen, Universidade Federal do Rio de Janeiro e Instituto de Biologia Molecular do Paraná Chembio 2010 DPP sífilis 2011 Fraunhofer Febre amarela inativada (plataforma vegetal) NAT Instituto Finlay Meningocócica ACW-135 polissacarídica Sanofi Pasteur Poliomielite inativada GSK Rotavírus Heber Biotec Alfapeginterferona 2b 2012 GSK Sarampo, caxumba, rubéola e varicela (tetravalente viral) Luminex Microarranjos

25 ENSAIOS CLÍNICOS - CONSOLIDAÇÃO DOS CENTROS DE PESQUISA Parcerias: Fiocruz: Escola Nacional de Saúde Pública, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Instituto Oswaldo Cruz, Centro de Pesquisas Rene Rachou. Ministério da Saúde - SVS/CGPNI e Instituto Evandro Chagas - Belém/PA, SCTIE/DECIT- Rede de Pesquisa Clínica e Hospital Federal de Bonsucesso Exército Brasileiro Hospital de Clínicas de Porto Alegre Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo Instituto Butantan - São Paulo Instituto Materno-Infantil de Pernambuco - IMIP - Recife/PE Secretarias Municipais do Rio de Janeiro (Centro Coordenador) e de Belém do Pará (3 CMS) Secretarias Municipais e Estaduais de Saúde - Conselho Municipal / Distrital de Saúde Serviço de Processamento de Dados do Governo Federal - SERPRO Sociedade Brasileira de Infectologia Sociedade Brasileira Hepatologia Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS e Centro de Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre Universidade Federal do Rio de Janeiro - UFRJ Universidade Estadual de Belém do Pará

26 UUM EXEMPLO DE VACINA COMBINADA NACIONA VACINA PENTAVALENTE (DTPwHepB/Hib) 26

27 DTPwHepB/Hib IMUNOGENICIDADE DIFTERIA Tetra e HB Pentavalente Protocolo Completo Total Diferença (%) Razão Título (ELI SA) n % n % n % < 0,01 UI/ml ,01 a 0,09 UI/ml* 15 5,3 82 9,6 97 8,6 0,10 UI/ml , , ,4 Total , , ,0 P Penta P Tetra,HB (I.C.95%) -0,04 (-0,01 a 0,08) GMT Penta / GMT (Tetra,HB) (I.C.95%) Titulo médio geométrico (UI/ml) 0,33 0,46 0,36 0,72 0,63 0,82 Infectoped

28 DTPwHepB/Hib IMUNOGENICIDADE TETANO Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão Título n % n % n % < 0,1 UI/ml ,1 UI/ml , , ,0 Total , , ,0 P Penta P Tetra,HB (I.C.95%) 0,00 (-0,00 a 0,00) GMT Penta / GMT (Tetra,HB) (I.C.95%) Titulo médio geométrico (UI/ ml) 3,84 5,48 4,21 0,70 (0,63 0,78) Infectoped

29 DTPwHepB/Hib IMUNOGENICIDADE PERTUSSIS Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão Título n % n % n % Não Protegido Protegido , , ,0 Total , , ,0 P Penta P Tetra,HB (I.C.95%) 0,00 (-0,00 a 0,00) GMT Penta / GMT (Tetra,HB) (I.C.95%) Titulo médio geométrico (UEL/ml) 122,36 118,78 119,66 0,97 (0,95 0,99) Infectoped

30 DTPwHepB/Hib IMUNOGENICIDADE HIB Título Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão GMT Penta / P Penta P Tetra,HB GMT (Tetra,HB) n % n % n % < 0,15 µg/ml 1 0,4 0 0,0 1 0,1 (I.C.95%) (I.C.95%) 0,15 µg/ml , , ,9 Total , , ,0 0,00 (-0,06 a 0,01) Titulo médio geométrico (µg/ ml) 7,44 5,95 6,29 0,80 (0,69 0,93) Infectoped

31 DTPwHepB/Hib IMUNOGENICIDADE HEPATITE B Tetra e HB Pentavalente Total Diferença (%) Razão P Penta P Tetra,HB GMT Penta / GMT (Tetra,HB) Título n % n % n % < 10,0 (UI/ml) 2 0,7 10 1,2 12 1,1 10,0 (UI/ml) , , ,9 Total , , ,0 (I.C.95%) 0,01 (-0,01 a 0,02) (I.C.95%) Titulo médio geométrico (µg/ ml) 666,19 937,24 860,97 1,41 (1,16 a 1,70) Infectoped

32 Proporção de voluntários com febre, segundo tipo da vacina e tempo pós-vacinação, em cada uma das 3 doses * DTPwHepB/Hib * * REATOGENICIDADE *p= 0,002 *p= 0,01 ** *p= 0,01 **p= 0,05 Frequencia de outros eventos adversos sistêmicos, segundo o tempo após a vacinação, para cada uma das 3 doses -sono alterado -irritabilidade -falta de apetite * *p=0,02 (irritabilidade) Infectoped 2010 p= 32

33 EVOLUÇÃO DAS VACINAS COMBINAS NACIONAIS: Hepatite B IPV Meningo C Tetravalente (DTPw/Hib) Pentavalente (DTPwHB/Hib) Heptavalente (DTPwHB/HibIPV MenC) Parceria: Bio-Manguinhos/Fiocruz Fundação Ezequiel Dias Instituto Butantan 33

34 OUTRAS VACINAS COMBINAS NACIONAIS: Varicela MMR (Sarampo, Caxumba e Rubéola) MMRV (Sarampo, Caxumba, Rubéola e Varicela MR (Sarampo e Rubéola) GAVI 34

35 OBRIGADA!