SINTESE, MECANISMO DE ACAo, INDICACOES, ABSORCAo E DEGRADACAo DA INSULINA:

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1 A insulina esm indicada nos pacientes portadoresde diabetes mellitus tipo I, geralmente com menos de 30 anos de idade, e naqueles mais idosos com diabetes estavel submetidos a stress, tais como cirurgias e infec96es. As insulinas diferem quanta ao tempo de a980 e dura980 de seus efeitos. As mais comumente utilizc:das s80. as de a980 interrhediaria (NPH e lenta) As doses S80 variaveis paracada tipo de paciente, dependendo da dieta e atividade f(sica. Deve ser usada sempre par via parental (subcutanea, venosa au no museuloj e nunca par via oral. Durante a tratamento, se houver necessidade de doses maio res que 50U par dia, estas devem ser fracionadas, com duas aplica96es diarias sendo 2/3 antes do desjejum e 1/3 antes dojantar. Em casas de rear;6es alergicas au mesmo de resistencia (doses maiores que 200U pordia) podemos utilizar as insulinas mais purificadas,su(nas, que diferem dainsulina humana em apenas um aminoacido, sendo portanto menos antigenicas. Naqueles casas, onde a usa de insulina e transit6rio, como no diabete gestacional, cirurgias, complica96es agudas, tambam podemos usar estas insulinas purificadas. Atualmente, no Brasil, ja existe a insulina U 100 e futuramente teremos apenas esta e a insulina U40 para evitar erros nadosagem. Durante as cirurgias deve-se diminuir a dose da insulina para 1/3 no dia da interna980 e usar insulina simples como complemento, de acordo com arhonitoriza980 de glicose sanguinea e urinaria. Nos dias que se seguem, esta dose devera ser aumentada gradativamente ate chegarmos a dose habitual. Descoberta por Frederick G. Banting e Charles H. Best, em 1921, no laboratoriode McLod, Toronto, Canada, foi utilizada pela primeira vez em 1922, nos pacientes portadores de diabetes mellitus tipo I, isto e, insulino dependentes. Inicialmente existia apenas a insulina de a<;ao rapida de pancreas bovino e sufno, com 0 inconveniente de varias aplica<;6es diarias. Abel e Scott (1), anos mais tarde, conseguiram a sua cristaliza<;ao pel a adi<;ao de tra<;os de zinco, e em 1930 foi introduzida a insulina protamina zinco (PZI), com dura<;ao de a<;ao de 36 horas. Em 1950 foi desenvolvida a insulina de a<;:aointermediaria, denominada NPH (neutral protamina Hagedorn), com rela<;:ao ideal entre a protamina e a insulina regular e dura<;ao de a<;ao de aproximadamente 24 horas. As insulinas mais purificadas, menos antigenicas, surgiram a partir de 1970, e sad praticamente isentas de rea<;:6es alergicas desagradaveis. Em 1984.surgiu a insulina sufna purificada (insulina S) e em 1986 a insulina N mista (bovina-porcina). As insulinas porcinas sad menos antigenicas que as bovinas e diferem da insulina humana em apenas urn aminoacido. Em 1982 foi lan<;:ada a insulina humana e a sua fabrica<;ao se faz atravesdo emprego decepas de EscheriChia coli, por engenharia genetica, que recebem a inser<;:ao de genes que dirigem a produ<;ao das cadeias A e B, e a utiliza<;:ao da substituil$ao qufmica, na insulina porcina, da posi<;ao 30 da cadeia B da alanin por treonina. A insulina so deve ser utilizada por via parentual, visto tratar-se de uma protefna, e a sua potencia hipoglicemiante e me did a em unidades. Estudos de form as de insulinas nao injetaveis, como nasal, oral ou retal, nao tern obtido sucesso ate agora, pela ocorrencia de proteolise parcial ou total. SINTESE, MECANISMO DE ACAo, INDICACOES, ABSORCAo E DEGRADACAo DA INSULINA: 'Medica do Servii;o de Endocrinologia do Hospital da Beneficiencia Portuguesa de Sao Paulo. Steiner e Oyer (18), em 1967, observaram que a insulina e sintetizada na fra<;ao micross6nica da celula beta das ilhotas de Langerhans, sob a forma de uma unica cadeia polipeptfdica longa. Denominada proinsulina, esta molecula e transportada para 0 aparelho de Goigi onde e acumulada em granulos secretores. A proinsulina e encurtada em uma molecula de duas cadeias por processo proteolitico que remove a por<;ao central ou cadeia C da molecula, resultando em uma cadeia A polipeptfdica de 21 aminoacidos Iigada por pontes de dissulfeto a uma cadeia B poliptfdica de 30 aminoacidos. No momento da secre<;:ao da insulina, a proinsulina, a cadeia C e a molecula de insulina de duas cadeias

2 Maria Angela Zacarelli sadjiberadas no sangue. A proinsulina e a cadeia C nao possuem a~ao biol6gica como a insulina, embora a cadeia C seja liberada numa quantidade equimolar. A insulina permite que a glicose seja disponfvel para todos os tecidos, e uma redu~ao da mesma durante 0 jejl,lm permite que a glicose seja fomecida principalmente ao sistema nervoso central, quando este possui urn supfimento relativamente pequeno desta. A ingestao de alimento constitui-se no sinal para a libera<;ao de insulina, e 0 aumento na sua concentra<;ao favorece 0 armazanamento de glicose sob,a forma de macromoleculas de glicogenio, gorduras e protefnas. A insulina favorece a sfntese de glicogenio hepatico a partir de carboidratos ingeridos e exerce uma a<;ao importante no tecido adiposo, incluindo a lip6lise. A hidr6lise dos triglicerides a acidos graxos e glicerol e impedida por concentra~6es pequenas de insulinas, que tambem estimula 0 armazenamento de amlnoacidos ingeridos ao favorecer seu transporte para 0 interior das celulas, aumentandoa sfntese de protyfnas. No jejum e na falta de insulin a ocone gliconeogenese, glicogen6lise e.lip6lise. No diabetes mellitus tipo I, on de ocone ausencia ou falta rehitiva da a<;aoda insulina, ocorrem nfveis muito elevados de glicose sangufnea, glicosuria e Jip6lise. A insulin a esta indicada em pacientes portadores de diabetes' mellitus tipo I, geralmente com menos de 30 anos de idade, e tambem em pacientes mais idosos, com diabetes estavel, submetidos a "stress", como infec<;6es e cirurgia. Esta indicada na gravidez pois os hipoglicemiantes orais sad teratogenicos. A absor<;ao depende da concentra<;:aoda insulina, do volume injetado, e do local onde e aplicada, sendo que na parede abdominal e mais rapid a que nos membros. Se comparada com 0 tecido subcutaneo, a absor<;ao e maior quando feita no musculo, e de acordo com varia~6es do fluxosangufneo e maior com massagem local, temperatura elevada e exercfcios. A absor~ao tambeme mais rapida quando usamos inje<;:6espor aparelhos "a jato" e a vasocontri<;ao provocad a pelo fumo provoca urn retardo da mesma. Na degrada<;aoda insulina, merece aten<;ao 0 paciente com insuficiencia renal cr6nica, onde diminuem as necessidades diarias. III TIPOS DE INSULINAS As insulin as diferem principalmente quanto ao infcio de a<;:aoe dura<;:aode seus efeitos (tabela I). I - Insulina de a~ao rapid a: regular ou simples (cristalina) e semilenta. II - Insulina de a~ao intermediaria: NPHe lenta. HI - Insulina de a~ao prolongada: insulina protamina zinco (PZI) e ultralenta. IlIa Insulina simples ou regular Sua atividade hipoglicemiante inicia-se cerca de 30 minutos depois de injetada por via subcutanea, atingindo o pico de a<;aoentre 2 a 4 horas, sendo eliminada em 6 horas. Esta indicada em complica<;:6esagudas (cetoacidose e coma hiperosmolar) e como complemento das insulinas de a<;aointermediaria ou prolongada. IIIb Insulina de ac;iiointermediaria a) Insulina NPtl Sua atividade hipoglicemiante inicia-se em uma a duas horas ap6s administra~ao por via subcutanea, atingindo o pica entre seis a 12 horas, esgotando-se em 24 horas. Por nao conter excesso de protamina e possuir pequenas quantidades de zinco, pode ser usada com pequenas doses de insulin as simples, que mantem suas caracterfsticas de a<;ao. b) Insulinas lentas Receberam esta denomina<;ao em 1951 por HallasMaller e cols (10) que observaram a possibilidade de prolongar a atividade da insulina, sem necessidade de acrescentar outra protefna, usando do acetato como tampao. Seu tempo de a<;aoe praticamente igual a da insulina NPH e possui grande quantidade de zinco. IIIc Insulina protamina zinco de Hagerdom, de Copenhagen, verificou em 1939 que a protamina e capaz de precipitar outras protefnas, propriedade esta que foi aproveitada para retardar a absor<;:aoda insulina pelo tecido subcutaneo. Scott e Fischer (14) observaram que a adic,;aode pequenas quantidades de zinco a suspensao i,nsulina-protamina aumentava ainda mais a sua atividade hipoglicemiante. o aspecto desta insulin a e leitoso, devendo ser agitada antes do uso. Nao deve ser administrada por via venosa, pois a libera<;ao se toma mais rapida, comportando-se como a insulina simples. Sua atividade hipoglicemiante inicia-se em quatro a seis horas, atingindo 0 pica entre 12 a 24 horas sendo eliminada em 36 horas. A insulin a PZI contem excesso de protamina e se a misturarmos com a simples, esta fixa-se a esta protefna, e a atividade hipoglicemiante toma-se semelhante a de uma dose isolada de PZI. Atualmente esta insulina e pouco usada. o grupo IV - DOSAGEM E POTENCIA DE INSULINA Nos pacientes que necessitavam de menos de 40 unidades de insulin a por dia, era utilizada a insulina 40U e nos que necessitavam de uma dose maior era utilizada a de 80U. As seringas de urn mililitro, marcadas com escalas de 40U e 80U tern sido utilizadas cornu mente mas, em 1973, introduziu-se a de IOOU por mililitro e a insulina IOOU passou a ser utilizada nos Estados Unidos, evitando-se assim as enos cometidos com as de outras potencias. Em 1986, teve infcio no Brasil, 0 usa desta insulina, que apresenta 0 inconveniente quando se prescreve pequenas doses, de 5 a IOU por dia, fazendo-se necessario o uso da insulin a 40U.

3 Maria Angela Zacarelli Num futuro pr6ximo teremos apenas as insulinas UlOO e U40, regular,~nph elenta, sendo que a PZI nao sera mais utilizada. A dose de insulina e variavelpara cada pa~iente, obedecendo a fatores como:atividade fisica,stress, composi~ao e quantidade de alimentos. A verifica~ao da glioose urinaria antes das principais refei~oes e a hora de creitar, bem coino a determina~ao de glicose sangufuea; podem ser efetuadas a fim de orientar a realiza~ao de ajustamentos na dose. De umamaneira geral,as insulin as dea~o intermediaria, NPH (bovina)e lenta (porcina) san,usadas sem uma aplica~ao subcutanea antes do desjejum e se a dose for maior que SOU P9f dia, deve-se administrar uma segunda inje~ao antes do jantar (2/3 da dose de manha e 113a tarde). Pode-se tambem, utilizar inje~oes mistasde insulina regular e NPH ou lenta, duas' vezesao dia, quando 0 controle nao pode ser obtido comuma unica inje~ao diaria, ou ainda usar insulina simples antes do almo~o e antes do jantar. Ha necessidade de altemancia dos locais deaplica~ao a fim de evitar rea~oes locais e assegurar uma melhor absor~ao. V - REA(;OES ALERGICAS - INSULINAS PURIFICADAS, Bersone Yalow (4)verificaram que a inje~ao de insulina induz a forma~ao de anticorpos anti-insulina. A antigenicidadeda insulina depende dadiferen~a na estrutura da molecula do hormonio extraido do boi e do porcoe da presen~a de contaminantes proteicos. Atualmente existe no Brasil insulin as mais purificadas, sumas, que diferemda humana em apenas urn aminoacido, denominadas insulin as pica unico, conhecidas como monocomponente (Monotard) que correspondem a lenta, e a Actrapid Me quecorresponde a insulina simples. Estas insulinas estao cada vez mais sendo 'utillzadas no controle do diabetes mellitus tipo I;e por nao serem imunogenicas estao indicadas em situa~oesespeciais como os casos de resistencia a insulin a (doses maiores que 200U/dia) por produ~ao de anticorpos anti-insulina (IgG) e emcasds alergicos (IgE) quando pade ocorrer edema de glote e choque anafihitico. Tambem san utilizadas nos casos em que as necessidades diarias de outrasinsulinas estao muito elevadas, em Iipoatiofia insulinica, uma rea~ao imunitaria que ocoae em cerca de 10% de pacientes, e naqueles onde o uso e tr<insitorio,como no diabetes gestacional, no intrae pos-operat6rio de pacientes que nunca fizeram o uso de insulina. ' A lipo-hipertrofia e a fibrose do subcutaneo, as vezes observadasem'locais onde a inje~ao e repetida, pode ser evitada pel a mudan~a dos locais de aplica~ao. o uso da insulina humana, ainda nao produzida no Brasil, esta indicada nos pacientes comrea~oes. imunitarias que nao foram solucionadas com 0 uso de insulin a monocomponente 'e tambem em casos de uso tempbrario, como nas cirurgias e na gravidez. VI - COMPLICA(;AO AGUDA DA INSULINOTERAPIA Nao podemos deixar de mencionar a ocorrencia de hipoglicemias durante 0 tratamento com insulina. A produ~ao hepatica de glicose sob a a~aodas catecolaminas, glucagon, GH e cortisol, assiin como medidas terapeuticas em situa~oes hipoglicemicas, diminuem muito as seqiielas neuro16gicas produzidas pela queda do nivel glicemico. Sabe-se tambem que 0 alcool bloqueia a Iibera~ao hepatica de glicosee pode ser urn fator agravante da hipoglicemia. Atualmente, quando se visa urn cqntrole rigoroso do diabetes mellitus, com glicemias normais (110 mg/di em jejum e 140 mg/di ap6s refei~oes) 0 risco de hipoglicemias tern aumentado substancialmente, e os pacientes devem estar avisadosdos sinais e sintomas para poder combate-ios. vn - USO DEINSULINA DURANTE CIRURGIA Durante infec~oes, doen~as hepaticas, obesidade, uso de corticoster6ides e cirurgias, a dose de insulinadevera ser modificada de acordo com a monitoriza~ao da glicose sanguine a e urinaria. - Em 1960'a taxa demortalidade dos pacientes diabeticbs submetidos a cirurgia era de 3.6 a 13.2% (8-19). As infec~oes (21%) e as doen~as cardiacas (51%) eram as maiores causas de morte nestes pacientes (19). A secre~ao aumentada de cortisol, catecolaminas e glucagon durante 0 ato cirurgico pode levar a hiperglicemia grave e a cetoacitose. Muitos esquemas tein sido propostos no pre, per e pos operat6rid destes pacientes. vn a) C,ontrole pre-operatorio Alguns autores recomendam 0 usa da terapia usual ate urn dia antes da cirurgia (3, 15, 17)e outros (6, 9) modificam 0 esquematerapeutico tres dias antes, admitindo que a paciente esteja intern ado e, poltanto, comcontrole mais adequado, com menor atividade fisica e dieta mais regular. VII b) Controle peroperat6rio Fletcheret al (6) sugerem a retirada total dainsulina de a~ao intermediaria no dia da cirurgia, com uso apenas da insulina simples.. A eleva~ao dos niveis de cortisol e glucagon durante 0 stress cirurgico, faz com, que 0 controle donivel glieemico, com este esquema, torna-se mais dificil e podem ser observadas graves hiperglicemias. o controle mais comumente consiste na redu~ao para 1I3 da dose da insulin a de a~ao intermediaria no dia da cirurgia com uma infusao de dextrose a 5% (3, 13, 15, 16, 17), prevenindo-se assim os riscos da hipoglicemia, da cetoacidose e do coma hiperosmolar. Se houver necessidade, esta dose deve ser com plementada com insulin a simples de acordo com a monitoriza~ao da glicose sanguinea e urinaria. vn c) Controle pos operat6rio Alguns autores recomendam uma dose menor de insu

4 lina de a<;iiointermediaria no primeiro p6s-operat6rio e insulin a regular como complemento (16). Nos dias que se seguem a medida em que 0 paciente recebe alimenta<;ao mais adequada, as doses desta irisulina viio sendo aumentadas gradativamente ate chegarem a dose original. Pureza A~ao (horas) Insulina Tipo Especie (p.pm.) Zinco Protamina Inicio Pico Total NPHU40,U80 NPH Bovina < Simples U40,U80 Simples Bovina < / PZI U40,U80 PZI Bovina < Lenta S U40, U80 Lenta Porcina < Simples S U40, USO Simples Porcina <10 + 1/ NPHN U100 NPH Mista < Simples N U100 Simples Mista <50 + 1/ Lenta N UI00 Lenta Mista < Monotard U40, U80 Lenta Porcina < Actrapid U40,U80 Simples Porcina <1 + 1/ ppm = partes por milhiio; NPH =Neutral Protamine Hagedorn; PZI =insulina protamina Zinco; U = unidade TABELA 1: Insulinas disponfveis: The use of insulin is indicated in diabetic patients WIth tlpe Idiabetes mellitus of less than 30 years of age and in elderly witt] stable disease but submitted to various tipes of stress like surgery and infectious diseases. The various insulins differ in behalf their time of action. The more frequently used are those of intermediate' time of action. The doses have to be adjusted to the particular patient taking into consideration the dietetic and physical activities. Insulin shouldnever be used porally; If higher than 500 have to be used, two thirds of the dosis should be administered before' breakfast and one thirds before dinner. If allergic reactions or resistance develop, usually the case if more than 200 are Lised a day; more purified insulin, the porcine should be used These differ from. the human insulin in only one amino-acid and are, therefore, less antigenic,, In cases in wich the use of insulin is planned fora short period, as during frequency, surgery and other acute situation. the porcine insulin is the best option. ' Insulin 100 is already available in Brazil and in within a short period of time, only this and insulin 40 will be in current use, minimizing errors in dosage. During surgery, only one third of the current dosis of insulin shoud be used. If hiperglycemic occurs this shoul be corrected with regular insulin. During the post-operative period the dosis is gradually increased until the pre-operative dosis. 1 - ABEL JJ; GERLING EMK, ROUILLER CA. - CR YSTALLIM - Insulin. J. Pharmacol Exptl Therap; 31:65, ALBERTIKGMM, GILL GV, ELLIOT MJ - Insulin delivery during surgery in the diabetic patient. Diabetes Care 5: 65, BACCHUS H - Rational management of Diabetes. Baltimore, University Press;pp 24-25, BERSON & YALOW - Quantitation aspects of the reaction between insulin and insulin-binding antibody. J Clin Invest, 38:1996, BINDER C, LAURITZEN TF, ABER 0, PARA- MINING S - Insulin pharmocokinetics. Diabetes Care}:188, FLETCHER J, LAGNAM MSS & KELLSCK TD - Effects of surgery on blood levels in diabetes mellitu$. lancet 2:52, GALLOWAY JA - Insulin treatmente for the early 80's-facts and questions about old and new insulins and their usage. Diabetes Care 3:615, GALLOWARY SA, SHERMAN CR: Diabetes and surgery. A study of 667 cases. Am J.Med 34:177, GOLDBERG NJ, WINGERT TD, LEVIN SR, WILSON SE, VILJOEN JF - Insulio'therapyin the surgical patient: metabolic and hormonal respond

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