Farmacoterapia da Diabetes mellitus

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1 Farmacoterapia da Diabetes mellitus Profª Ivy Alcoforado Felisberto DIABETES MELLITUS Síndrome metabólica causada pela ficiência relativa ou absoluta insulina, além resistência à ação da insulina em tecidos-alvo. Caracterizada por hiperglicemia crônica Valores normais: Glicemia em jejum: 70-99mg/dl. Glicemia pós-prandial: < 140mg/dl. Intolerância à glicose: Glicemia em jejum: mg/dl. Glicemia pós-prandial: mg/dl. Diabetes: Glicemia em jejum: 126mg/dl. Glicemia pós-prandial: 200mg/dl. Quais as diferenças entre diabetes do Tipo I e II? Sintomas Clássicos do Diabetes Polifagia Poliúria Polidipsia Ganho peso DM II Perda peso DMI e II scontrolada Sintomas Clássicos do Diabetes Visão Borrada Infecções recorrentes Fadiga Desânimo Feridas difícil cicatrização DM II - Fatores risco Ida avançada (> 45 anos); História familiar diabetes; Obesida (IMC 25Kg/m²) Circunferência abdominal: Mulheres > 80cm; Homens >94cm; Sentarismo; História infecções repetição; Diabetes gestacional prévio; História abortos repetição ou mortalida perinatal; Presença hipertensão ou dislipimia; Uso crônico medicações diabetogênicas (ex: corticóis, tiazídicos). 1

2 Complicações do Diabetes Objetivos Terapêuticos Gerais no Diabetes Controlar sintomas agudos da doença; Prevenir complicações tardias; Promover qualida vida. Estratégias tratamento da Diabetes Dieta; Exercícios físicos; Redução do peso Controle da hipertensão e hiperlipimia; Mudanças hábitos vida: controle do fumo; controlar o consumo elevado álcool; Insulina Qual a mais imunogênica? Suína: B 30 Alanina Bovina: B 30 Alanina B 8 Alanina A 10 Valina 2 caias polipeptídicas: A e B Farmacoterapia: Insulina; Antidiabéticos orais. Controle da secreção insulina Estímulo para secreção insulina

3 Expressão transportadores glicose na membrana (GLUT-4) Inanição e hipoinsulinemia: número receptores insulina. Hiperinsulinemia, GH, Acromegalia e obesida: número receptores insulina. Corticóis - afinida da insulina pelo receptor. Efeitos da insulina Hormônio Anabolizante Fígado: Inibe a gliconeogênese; Estimula síntese glicogênio, Tg e VLDL. Inibe a gradação do glicogênio Músculo: síntese protéica; síntese glicogênio; Tecido Adiposo: armazenamento trigliceríos. Resumo dos efeitos da Insulina Tipo metabolismo Células hepáticas Célula adiposa Músculo Controle da glicemia Insulina X Glucagon Carboidratos gliconeogênese glicogenólise glicólise glicogênese captação glicose (glut-4) síntese glicerol captação glicose (Glut-4) glicólise glicogênese Lipídios lipogênese lipólise síntese trigliceríos síntese ácidos graxos lipólise Proteínas gradação das proteínas captação aminoácidos síntese proteínas Farmacocinética da Insulina Degradada por enzimas digestivas; t 1/2β = 5-6 minutos em indivíduos normais. Ligam- se às proteínas plasmáticas β-globulina. Metabolização: Insulinase Insulina endógena Fígado: 60 % Rim: 40% Insulina exógena (diabéticos) Fígado: 40% Rim: 60% Outras enzimas gradação: Tiometalproteinase; Glutation insulina transidrogenase hepática. Usos terapêuticos da insulina DM I DM II sem controle com dietas e antidiabéticos orais. DM gestacional Tratamento da cetoacidose diabética Tratamento do Coma hiperosmolar não-cetótico; Tratamento hipercalemia. Controle perioperatório pacientes com DM tipo I e II. 3

4 Insulinoterapia: Fontes Insulina Vias Administração da Insulina Bovina: 3 aas; mais antigênica; Suína: 1 aa; Insulina Humana: DNA recombinante Escherichia coli: Humulin Levedura: Novolin Subcutânea; Injetores portáteis: canetas ; Bombas insulina: regular, velosulin e lispro; IV- Emergências; Via inalatória. Preparações Insulina: Aspectos Gerais Grau pureza: Relacionado a quantida pró-insulina no peso total Mistura bovina + suína 50ppm; Suína 1(monocomponentes) a 10ppm; Humanas 1ppm (monocomponentes) O grau pureza está associado : < produção anticorpos contra insulina; < hipersensibilida insulínica; < incidência lipodistrofia nos locais injeção. Concentração: 100U (mais comum); 500U (reservado a casos resistência grave); Quantida exigida para diminuir a glicemia em jejum um coelho 2Kg, 120mg/dl para 45mg/dl. UI estabelecida correspon à potência 24U/mg (OMS). Preparações Insulina: Aspectos Gerais Tempo início (Latência) e duração ação biológica: Tamanho e composição dos cristais insulina; Quanto menos solúvel, maior duração ação; Outros fatores: dose, ponto da injeção, suprimento sanguíneo, temperatura e ativida física. A insulina humana é absorvida mais rapidamente que a animal: duração mais curta...ajuste doses. Armazenar em Tª entre 2 e 8ºC; Insulina ação curta (Regular) Solubilida: regular X lispro Rápido início ação e curta duração; Início ação: minutos; Efeito Máximo: 2-3 horas; Duração: 5-7 horas; Objetivo: controle da glicemia pós-prandial; Soluções cristalinas em ph neutro com Zn (estabilida e conservação) Po ser usada IV (cetoacidose, diabetes scompensado associado a situações como infecções, choque e trauma cirúrgico) Usualmente associada com insulinas ação mais lenta. 4

5 Insulina ação Ultra-curta Lispro-Humalog Início muito rápido e curta duração ação; Início ação: 5-15 minutos; Efeito máximo: menos 1-2h; Duração: 2-4 horas; Objetivo: controle da glicemia pós-prandial; Insulina modificada para absorção mais rápida: Troca na seqüência dos aminoácidos prolina e lisina nas posições 28 e 29 da caiaβ. Ial para uso pré-prandial (5 min antes das refeições) - permite maior flexibilida no regime alimentar. Via SC, Via IV e bombas infusão; Insulina Ultra-curta Aspart - Novorapid Início muito rápido e curta duração ação; Início ação: 5-15 minutos; Efeito máximo: menos 1h; Duração: 3-5 horas; Objetivo: controle da glicemia pós-prandial. Insulina modificada para absorção mais rápida: Substituição do aminoácido prolina na posição 28 da caiaβpelo ácido aspártico. Ial para uso pré-prandial (5 min antes das refeições) - permite maior flexibilida no regime alimentar. Via SC, Via IV e bombas infusão; Insulinas ação intermediária (isófana, NPH) Início ação: 1-2h; Efeito Máximo: 6-12 horas; Duração: horas; Objetivo: controle da glicemia basal. Suspensões turvas em ph neutro com protamina em tampão fosfato (NPH); Insulina pouco solúvel; Uso associado a insulina regular ou lispro; Proibido uso IV!!! Insulina longa (lenta e ultra-lenta) Início ação: 2-4horas Efeito Máximo: 8-14 horas; Duração: 18-36horas; Objetivo: controle da glicemia basal. Suspensões com concentrações variáveis Zn em tampão acetato: Suspensão insulina Zn - lenta Suspensão Insulina Zn expandida ultra-lenta Suspensão protamina zinco ultra-lenta; Grans partículas: lenta dissolução; Uso principalmente em diabéticos tipo I; Proibido uso IV!!! Insulina Glargina - Lantus Ação Ultra-Lenta Insulina Glargina - Lantus Ação Ultra-Lenta Início Ação: 2h; Duração ação: até 24h. Há introdução 2 radicais arginina na extremida carboxiterminal da caia β. Há substituição uma asparagina por uma glicina na extremida aminoterminal da caia α. Liberação uniforme e sustentada da insulina: reproduz a secreção basal insulina pelo pâncreas. Não ve ser misturada como nenhuma outra insulina vido a manutenção do ph ácido da preparação. 5

6 Insulina Detemir - Levemir Insulina Ultra-lenta Insulina Levemir Efeito máximo - 6h; Duração ação- máximo 24h dose-pennte; Análoga basal da insulina, solúvel, ação lenta obtida por técnica DNA recombinante; Há introdução um ácido graxo na porção carboxiterminal da caia β; Insulina Detemir - Levemir Insulina Ultra-lenta Sua ação lenta é mediada por: forte auto-associação moléculas insulina temir no local da injeção; ligação com a albumina através da caia secundária ácidos graxos. A insulina temir distribui-se mais lentamente nos tecidos-alvo periféricos quando comparada à insulina NPH. Mantém constante e em dosagens precisas, a circulação da insulina no sangue; Permiti ao paciente um maior controle glicêmico, além diminuir os quadros hipoglicemia; Não está associada a peso insejável. Apresenta ph neutro - evita ardência na hora da aplicação; Insulina Mista Objetivo: Controle da glicemia pós-prandial - insulina ação curta ou ultra-curta; Controle da glicemia basal insulina ação intermediária, lenta ou ultra-lenta; 10% regular e 90% NPH Novolin 10/90 Penfill ; 20% regular e 80% NPH Novolin 20/80 Penfill ; 30% regular e 70% NPH;Humulin 30R/70N; Novolin 30/70 Penfill 50% regular e 50% NPH. 75% lispro protamina + 25% lispro Humalog Mix 25 ; 70% aspart protamina + 30% aspart solúvel - Novomix ; Insulina Inalatória Exubera Início ação à via intravenosa; Objetivo: controle da glicemia pós-prandial; Irá reduzir o nº aplicações subcutâneas ao dia; Desvantagens: Veículo do produto rico em agentes tensoativos, e causam irritação das vias aéreas; Contra-indicado a asmáticos e DPOC; Como usar a insulina? 6

7 Complicações da insulinoterapia: HIPOGLICEMIA Motivos: Atraso refeição; Esforço físico; Superdosagem Pacientes diabéticos : produção inaquada glucagon, cortisol, adrenalina e GH. SINTOMAS: Comprometimento da função do SNC: Confusão mental, comportamento bizarro, coma Hiperativida autônoma: SNS: taquicardia, palpitações, sudorese, tremores Convulsões e coma se não tratado Tratamento da hipoglicemia Paciente Consciente Fornecer suco laranja, glicose, ou qualquer líquido que contenha açúcar. Paciente Inconsciente Açúcar ou mel embaixo da língua ou entre a bochecha e a gengiva. Administrar 20 a 50 ml glicose 50% (IV) durante 2 a 3 min. Ou injeção 1 mg glucagon (SC ou IM);Após recuperação: ingestão açúcar. Cuidado com o uso β-bloqueadores!!! Complicações da insulinoterapia Reações alérgicas Mais freqüente: bovinas > suína Intervenção com corticóis, anti-histamínicos e kits ssensibilização. Lipodistrofia Atrofia do tecido conjuntivo no local da aplicação; Mais raro em preparações mais puras e ph neutro; Absorção na área lipodistrófica é prejudicada; Promover o rodízio dos locais aplicação. Ganho Peso Corporal Interações Medicamentosas Redução do efeito hipoglicêmico da Insulina - hiperglicemia Corticosteróis resistência insulínica. Anticoncepcionais orais - resistência insulínica. Dextrotiroxina sódica aceleram a gradação da insulina. Aumento do efeito hipoglicêmico da Insulina Esteróis anabolizantes Salicilatos Álcool Inibidores da MAO β-bloqueadores : Prolonga o efeito hipoglicêmico da insulina; Mascarar os sinais e sintomas da hipoglicemia. Secreção Normal Insulina Esquema I: 1 aplicação por dia Antes do café: NPH NPH + regular Vantagens: Esquema simples; Desvantagens: Difícil controlar a glicemia jejum quando os efeitos da NPH não perduram; Ao dose da NPH na tentativa controlar glicemia jejum po correr hipoglicemia à tar. 7

8 Esquema II: 2 aplicações por dia Esquema III: 3 a 4 aplicações por dia Vantagens: Uso no DM I e II; Esquema simples tenta mimetizar o pâncreas; Conhecida como Doses divididas e mistas Desvantagens: Exige horário relativamente fixo refeições e do exercício; Vantagens: Esquema simples mimetiza mais perto o pâncreas; Maior flexibilida com as refeições e exercícios; Cada dose pré-refeição insulina REG cidida forma inpennte - 1UI/10g carboidrato; Pacientes diabéticas no período gestacional, diabéticos com transplante renal, diabetes instável e pacientes que não são controlados com doses únicas. Desvantagens: Desconforto requer mais aplicações e testes glicemia ao dia; Requer educação e acompanhamento intensivos. Tipos Tratamento PADRÃO 2 aplicações ao dia; Níveis glicêmicos entre 225 a 275 mg/dl com Hb glicosilada em torno 8 a 9%. Vantagem:menor custo, menos sconforto; De svantagem: menor eficácia do tratamento: complicações do diabetes mais freqüentes. INTENSIVO 3 ou mais aplicações ao dia. Níveis glicêmicos em torno 150 mg/dl com Hb glicosilada em torno 7%. Vantagem: melhor controle da glicemia e menor incidência complicações tardias (retinopatias, neuropatias e nefropatias) De svantagem: episódios hipoglicemia são mais freqüentes, maior sconforto, maior custo, paciente mais esclarecido. Posologia Diabetes tipo I Dose inicial: 0,5 U/Kg/dia a 1U/Kg/dia (obesida); Ajustes 2 a 4U insulina em um componente cada vez, após observação por 2 a 3 dias; Esquema 2 ou mais doses s o diagnóstico. Dose manutenção: 0,5 a 0,9 U/Kg/dia sendo maior na adolescência ou períodos estresse agudo; Posologia Diabetes tipo II Dose inicial: 15 a 20U ao dia; Ajustes 2 a 4U insulina em um componente cada vez, após observação por 2 a 3 dias; Dose única, manhã ou noite, insulina intermediária ou longa. Dose manutenção: Ao atingir 40U ao dia dividir em duas tomadas ao dia. 2/3 antes do sjejum; 1/3 antes do jantar. Doses variam acentuadamente com o grau obesida e/ou resistência insulínica. (0,3 a 1,5U/Kg/dia) 8

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