Resumo. Abstract. Diabetes e Gravidez a terapêutica insulínica em destaque ATUALIZAÇÃO. Diabetes and Pregnancy the insulin therapy in the spotlight

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1 Diabetes e Gravidez a terapêutica insulínica em destaque Diabetes and Pregnancy the insulin therapy in the spotlight ATUALIZAÇÃO Resumo Abstract A descoberta da insulina em 1921 determinou avanços na Medicina, principalmente na área da obstetrícia, com melhora dos resultados maternos e perinatais em gestantes portadoras de diabetes gestacional e clínico. Este artigo atualiza aspectos sobre os tipos de insulina disponíveis, indicações, doses iniciais, esquemas recomendados e resultados maternos e perinatais, para estimular a atuação de profissionais da área da saúde em programas educativos para a assistência a gestantes usuárias de insulina, na busca de resultados benéficos não só durante o período gestacional, mas também ao longo da vida dessas mulheres. Since insulin was first discovered in 1921, there have been major breakthroughs in medicine, especially in obstetrics, which have brought beneficial maternal and perinatal results to pregnant women with gestational and clinical diabetes. This paper provides new information on facts related to the types of insulin available, indications, initial doses, recommended schemas and maternal and perinatal results. It has the objective of encouraging health professionals to participate in educational programs which aim at assisting insulin-dependent pregnant women in order to obtain beneficial results not only during pregnancy, but also through their lifetime. Neusa Aparecida de Sousa Basso 1 Luciane T R L Kerche 2 Marilza Vieira Cunha Rudge 3 Iracema de Mattos Paranhos Calderon 3 Palavras-chave Insulinoterapia Insulina Diabetes Gravidez Diabetes Gestacional Keywords Insulinotherapy Insulin Diabetes Pregnancy Gestational diabetes 1 Fundação Educacional Dr. Raul Bauab - Jahu, Programa de PG em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia 2 Programa de PG em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia 3 Serviço de Diabetes e Gravidez Disciplina Obstetrícia Depto. de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Botucatu/UNESP 783 Femina Dezembro.indb 783 3/6/08 4:26:58 PM

2 Introdução Insulina é o hormônio anabólico essencial para a manutenção da homeostase de glicose e do crescimento e diferenciação celular, secretado pelas células β das ilhotas de Langerhans, porção endócrina do pâncreas, em resposta ao aumento dos níveis circulantes de glicose e aminoácidos após as refeições. Esse hormônio regula a homeostase de glicose em vários níveis, reduzindo a produção hepática de glicose e aumentando sua captação periférica, principalmente nos tecidos muscular e adiposo. A insulina controla o metabolismo de carboidratos, lipídios, proteínas e determina o nível de glicemia. As doenças nas quais existe deficiência ou excesso na produção de insulina caracterizam-se por distúrbios metabólicos profundos (Carvalheira et al., 2002). Diabetes é um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, resultante de defeito na secreção e/ou na ação da insulina. Os processos patogênicos envolvidos no desenvolvimento do diabetes variam desde a destruição auto-imune das células β do pâncreas até anormalidades que resultam em resistência à ação da insulina. A ação deficiente da insulina nos tecidos alvos é a base fisiopatológica das anomalias no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas (ADA, 2006). A história da insulina teve início em 1921, na Universidade de Toronto, sendo isolada por Frederick Grant Banting e Charles Herbert Best, que, associados a outros pesquisadores, compuseram um dos grupos mais importantes da história da Medicina moderna. Naquele ano, os cientistas identificaram a insulina a partir de extratos pancreáticos, utilizando-a no tratamento de cães diabéticos. Em 1922, foi administrada pela primeira vez no tratamento do diabetes humano. A gravidez altera as necessidades de insulina e testa a reserva pancreática materna, sendo considerada fator de risco para a elevação da glicemia materna, que habitualmente se manifesta na segunda metade da gestação (Rudge et al., 2004). A hiperglicemia crônica associa-se a complicações como neuropatia, nefropatia e retinopatia diabéticas. A gravidade do diabetes determina o risco materno e o diabetes não-controlado pode causar efeitos adversos ao feto e ao recém-nascido (Aquino et al., 2003). Antes da descoberta da insulina, era excepcional a gravidez na mulher portadora de diabetes. Ocorrendo a gravidez, a mortalidade materna atingia 30% e a perinatal 65% e, após o emprego da insulina, esses índices caíram para 1 e 4%, respectivamente. Apesar desse avanço, hoje continua elevado o número de anomalias congênitas associadas ao diabetes materno, principalmente defeitos do tubo neural e do coração (Buchabqui et al., 2002; Gabbe & Graves, 2003). Para a manutenção da normoglicemia materna são utilizados dieta, exercício e insulina. O tratamento inicial consiste na orientação nutricional realizada por nutricionista, considerando suas necessidades calóricas, preferências e, sobretudo, a disponibilidade de certos tipos de alimentos (Rudge et al., 2004). A prescrição de exercício foi, por muito tempo, controversa. Ceysens et al. (2006), em estudo realizado com 114 mulheres portadoras de diabetes gestacional, concluíram que não há evidências suficientes para recomendar ou contra-indicar a participação de gestantes portadoras de diabetes em programas de atividade física. Sugerem novas pesquisas envolvendo maior número de participantes, não só as portadoras de diabetes gestacional mas possivelmente as do tipo 1 e tipo 2. Oken et al. (2006) avaliaram a atividade física de mulheres grávidas participantes do Projeto Viva (Massachusetts) e concluíram que a atividade física moderada durante a gravidez pode reduzir o risco de intolerância à glicose e de diabetes gestacional. A literatura, baseada em evidências, indica que o exercício é um componente importante para uma gravidez saudável, sendo benéfico para evitar o ganho de peso e, conseqüentemente, as complicações associadas à obesidade, tanto maternas quanto fetais (Clarke & Gross, 2004; Weissgerber et al., 2006). Aquelas gestantes que já praticavam exercício regularmente devem manter as atividades físicas habituais, evitando exercício de alto impacto ou que predisponham à perda de equilíbrio. Para a nossa realidade, as caminhadas pós-prandiais têm sido bem aceitas pelas gestantes e demonstrado eficiência como adjuvante terapêutico, favorecendo a obtenção de média glicêmica adequada, a necessidade de menor quantidade de insulina e o melhor prognóstico neonatal (Rudge et al., 2004). A insulinoterapia é utilizada sempre que a dieta e o exercício não forem suficientes para manter a normoglicemia na gestante, ou seja, glicemia de jejum inferior a 90 mg/dl e pós-prandiais inferiores a 130 mg/dl (Rudge et al., 2004; Leipold et al., 2005). Tipos de Insulina Foram inúmeros os progressos relacionados à pureza e à formulação da insulina. Atualmente, encontra-se no mercado grande variedade de insulinas, de laboratórios e tipos diferentes, entre elas insulinas de ação rápida, intermediária e pré-misturada, que se distinguem pela velocidade de absorção e pelo tempo que o organismo leva para assimilar o medicamento. Gabbe & Graves, em 2003, classificaram os tipos de insulina disponíveis quanto ao início, pico e duração de sua ação (Quadro 1). 784 Femina Dezembro.indb 784 3/6/08 4:26:59 PM

3 Quadro 1 - Tipos de insulina (modif. de Gabbe e Graves, 2003) Insulina Início (minutos) Pico (horas) Duração (horas) Ação Lispro Rápida Regular Rápida NPH Intermediária Lenta Intermediária Ultralenta Longa Glargina Longa Feher (2004) sugeriu nova classificação, desmistificando as complexidades envolvidas na administração dos vários tipos de insulina, considerando três grupos principais: insulina basal, insulina tipo bolus e insulinas bifásicas. No primeiro grupo estão incluídas as insulinas para manutenção de um nível basal, as de ação intermediária e longa (Humulin, Novolin, Lantus, Monotard, Biohulin e outras). No segundo grupo estão as insulinas usadas antes das refeições, ou seja, as de ação rápida ou curta (Novorapid, Humalog, Humulin S e Actrapid ). As do terceiro grupo seriam as pré-misturas, associando-se insulina de ação rápida com as de ação intermediária, do tipo NPH (Humalog mix 25/50 e a Novolin 30% ) (Quadro 2). Quadro 2 - Grupos de insulina, de acordo com a classificação de Feher (2004) Grupo Insulina Ação Basal Humulin, Novolin, Lantus, Monotard, Biohulin Intermediária e Longa Bolus Novorapid, Humalog, Humulin S e Actrapid Rápida e Curta Bifásicas NPH, Humalog mix 25/50, e Novolin 30% ) Rápida e Intermediária A insulina lispro é um análogo da insulina humana de ação muito rápida, em que há uma inversão na cadeia da prolina com a lisina, com potência hipoglicemante similar à insulina regular. O início de sua ação ocorre entre um e 15 minutos, atinge o pico de ação entre uma e duas horas e persiste por quatro a cinco horas. Caracteriza-se pela menor propensão a formar hexâmeros e, quando injetada no subcutâneo, rapidamente se dissocia e é absorvida (Milech et al., 2001; Gabbe & Graves, 2003). A insulina cristalina, regular ou simples é preparada por precipitação do hormônio na presença de zinco com ou sem um meio tampão. É hidrossolúvel, sendo a única de aplicação endovenosa. É rapidamente absorvida por via subcutânea, tem duração relativamente curta e por isso é classificada como insulina rápida. Sua ação tem início entre 30 e 60 minutos, com pico entre duas e quatro horas, permanecendo entre seis e oito horas (Milech et al., 2001; Gabbe & Graves, 2003). A preparação denominada NPH (N de solução neutra, P de protamina e H de Hagedorn) é feita com tampão fosfato e corresponde à associação de duas partes da cristalina e uma parte da zinco-protamina, produzindo uma solução isófana ou com concentrações equivalentes de insulina e protamina. Tem perfil de ação intermediária, iniciada entre uma e três horas, com pico entre cinco e sete horas e duração de 13 a 18 horas (Milech et al., 2001; Gabbe & Graves, 2003). A proteína básica protamina retirada do esperma do peixe foi adicionada ao zinco e à insulina, produzindo um complexo protéico denominado insulina zinco-protamina, que apresenta absorção mais lenta e sustentada, classificada como de ação prolongada. A preparação constituída por grandes cristais de insulina, com alto conteúdo de zinco e em solução de acetato e cloreto de sódio (ph 7,2 a 7,5) é uma insulina ultralenta, de ação prolongada. A insulina humana ultralenta inicia sua ação entre duas e quatro horas, atinge o pico máximo entre oito e 14 horas e persiste por 18 a 30 horas. A insulina glargina (HOE 901) é um análogo de longa ação, tendo liberação basal constante, sem picos e sustentada por mais de 24 horas (Milech et al., 2001; Gabbe & Graves, 2003). Em 2004, o Laboratório Aventis iniciou a comercialização da insulina glulisina (Apidra ), análogo de ação ultra-rápida. Idêntica às outras, apresenta modificações estruturais, troca da lisina de B29 por ácido glutâmico e da aspargina de B3 por lisina (API, 2004). Os análogos de insulina de ação ultra-rápida permitem que seu uso seja posterior à alimentação e com doses ajustadas de acordo com o que foi ingerido (Codner et al., 2004). Nos últimos anos, alguns estudos da literatura têm avaliado as repercussões maternas e fetais das insulinas análogas, mas é importante salientar que ainda não foram liberadas pela FDA (Food and Drugs Administration) para uso na gestação (ADA, 2006). Loukovaara et al. (2003) referem que não deve ser aprovado o uso da insulina lispro em gestantes, pela possibilidade de atravessar a barreira placentária e de favorecer a progressão da retinopatia. Ao contrário, Boskovic et al. (2003) acham possível a sua autorização, ponderando que a insulina lispro atravessa a placenta somente em casos de doses extremamente elevadas. Gonzalez et al. (2005) compararam o efeito metabólico e imunológico da insulina lispro e regular em gestantes com diabetes gestacional e pré-gestacional e concluíram que não há risco adicional nos resultados maternos e fetais. As gestantes tratadas com a insulina lispro demonstraram melhor controle glicêmico e diminuição dos episódios de hipoglicemia. Devlin et al. (2002) e Holstein et al. (2003) relataram o uso de insulina glargina em gestantes portadoras de diabetes tipo 1. Em ambos os casos observou-se que não houve complicações 785 Femina Dezembro.indb 785 3/6/08 4:27:00 PM

4 durante a gravidez ou mesmo no período da embriogênese. Di Cianni et al. (2005), em estudo com cinco mulheres portadoras de diabetes tipo 1, utilizaram a insulina glargina desde a pré-concepção até seis a 12 semanas de gestação, sem qualquer efeito negativo sobre o desenvolvimento fetal. Considera-se que, apesar de resultados favoráveis já disponíveis na literatura, o uso de insulinas análogas na gestação deve ser avaliado com reservas até que mais estudos definam os custosbenefícios dessa terapêutica no ciclo gravídico-puerperal. Indicações/doses iniciais A insulinoterapia está indicada para portadoras de diabetes gestacional, assim como para as pré-gestacionais que não usavam insulina; e ajustada às condições da gestação nas diabéticas insulino-dependentes. A insulina é necessária para o metabolismo normal de carboidrato, proteína e gordura. Há aumento da glicemia de jejum e/ou pós-prandial, por alteração na produção ou dificuldade na ação da insulina. Esses distúrbios metabólicos dos carboidratos são acompanhados por alterações no metabolismo dos lipídios e das proteínas (Holstein et al., 2003). Na paciente insulino-dependente bem orientada no período pré-gestacional, o ajuste da dose de insulina na gravidez é relativamente fácil. O problema é o diabetes gestacional, não tanto pela instituição da insulinoterapia, mas pela dificuldade do diagnóstico. O objetivo do tratamento do diabetes na gestação é manter os níveis sanguíneos de glicose dentro da faixa normal para esse período glicemia de jejum abaixo de 90 mg/dl e pós-prandiais inferiores a 130 mg/dl (Rudge et al., 2004; Leipold et al., 2005). De acordo com o Ministério da Saúde (Brasil, 2000),a insulinoterapia deve ser indicada se após duas semanas de dieta e exercício os níveis glicêmicos permanecerem elevados. O crescimento fetal exagerado, confirmado por circunferência abdominal fetal igual ou superior ao percentil 75 em ecografia obstétrica, realizada entre 29 e 33 semanas de gestação, também pode ser critério para indicar a associação de insulina (Brasil, 2000). A introdução da insulina durante a gestação é orientada por fórmulas genéricas, seguindo vários esquemas: 1. O Ministério da Saúde (2000) recomenda dose inicial de 0,3 a 0,5UI/kg de peso atual, administrada, preferencialmente, em mais de uma dose diária. 2. Simpson & Kast (2000) propõem dose inicial de 0,8UI ou 1,2UI de insulina NPH pela manhã e introduzem nova dose de insulina NPH à noite, quando os dextros superam 140 mg/dl. 3. Campos. et al. (2002) recomendam dose inicial de 0,5UI/Kg, com ajustes individualizados direcionados pelo controle glicêmico e crescimento fetal. 4. Jovanovic (2004) recomenda 0,2 UI/Kg/dia de insulina NPH pela manhã e, no pós-prandial com glicemia elevada, iniciar com 1,0 UI a cada 10 g de carboidratos da refeição ou 0,7 UI/Kg de peso corporal e idade gestacional, em quatro aplicações diárias. Protocolos terapêuticos Diversos protocolos são recomendados para a administração de insulina na gravidez. Estes incluem: insulinoterapia profilática, dose máxima de insulina tolerada pela gestante, dose única diária e múltiplas doses diárias para simular o requerimento fisiológico da gestação. Considerando que o bom tratamento é aquele que possibilita a euglicemia, não só no jejum como também nos períodos pré e pós-prandiais, a proposta atual é que se utilize insulina regular, com início de ação em 30 minutos, pico entre uma e três 3 horas e duração de oito horas. Uma outra opção é o uso de insulina pré-misturada (NPH com regular) - (Aquino et al., 2003). Na terapia insulínica intensiva diária, as múltiplas doses podem ser administradas, utilizando-se esquemas com insulina de ação intermediária e insulina regular. Recomendam-se 5/18 da intermediária e 2/9 da regular antes do café da manhã, 1/3 da regular pré-almoço, 1/6 da regular pré-jantar e 1/6 da intermediária às 22 horas (Jovanovic, 2004). Porém, com receio da hipoglicemia e seus efeitos maléficos para o feto, muitos protocolos ainda têm utilizado a insulina NPH e, se necessário, associam a regular, conforme os picos de hiperglicemia no perfil glicêmico. Independentemente de tipo, as doses de insulina devem ser administradas 15 a 30 minutos antes das refeições (Aquino et al., 2003). No Serviço de Diabetes e Gravidez da Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp,valoriza-se o controle pré-concepção, embora a adesão a essa conduta seja ainda inadequada. São utilizadas aplicações de insulina NPH humana, por via subcutânea, fracionadas em até três doses diárias. As doses inicial e final são variáveis para cada paciente e o cálculo da dose inicial é feito considerando-se 0,5, 0,6 e 0,7 UI/Kg de peso, respectivamente, para o primeiro, segundo e terceiro trimestres da gestação. O controle e o ajuste são orientados pelo perfil glicêmico realizado a cada 15 dias até a 30ª semana e, a partir dessa data, semanalmente até o parto. 786 Femina Dezembro.indb 786 3/6/08 4:27:00 PM

5 Considerações finais A melhor compreensão da fisiopatologia da gestação associada ao diabetes e o desenvolvimento de técnicas para prevenir suas complicações reduziram ao longo dos anos a mortalidade perinatal. Essa mudança nos resultados perinatais tem sido atribuída aos esforços clínicos para estabelecer melhorias no controle glicêmico materno. Se o controle glicêmico adequado é atingido durante a gestação os resultados perinatais são semelhantes aos observados em gestações de mulheres não portadoras de diabetes. Nesse contexto, a divulgação atualizada dos tipos de insulina disponíveis no mercado, das indicações, das doses iniciais, dos esquemas recomendados e dos resultados maternos e perinatais deverá: a) estimular a atuação de profissionais da área da saúde em programas educativos para a assistência a gestantes usuárias de insulina; e b) estimular a busca de resultados benéficos não só durante o período gestacional, mas também ao longo da vida dessas mulheres. Leituras suplementares 1. American Diabetes Association (ADA). Expert Committee. Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2006; 29 (Suppl 1): S Aquino MMA, Pereira BG, Amaral E, et al. Revendo diabetes e gravidez. Rev Ciênc Med. 2003; 12: Aventis Pharmaceuticals Inc. Apidra (insulin glulisine [rdna origin] injection). Rev April [Acesso em out.]. Disponível em: 4. Boskovic R, Feig DS, Derewlany L, et al. Transfer of insulin lispro across the human placenta: in vitro perfusion studies. Diabetes Care. 2003; 26: Brasil. Ministério da Saúde. Endocrinopatias: Diabetes Melito. In: Gestação de alto risco/secretaria de Políticas, Área Técnica da Saúde da Mulher. Brasília: Ministério da Saúde; p Buchabqui JA, Abeche AM, Brietzke E. Assistência pré-natal. In: Freitas F, Martins-Costa, SH, Ramos JGL, Magalhães JA. Rotinas em obstetrícia. 4 th ed. Porto Alegre: Artmed; p Campos MA, Fagundes A, Seligman LC. Manejo e diagnóstico dos Diabetes Mellitus gestacional. Mom. Perspec. Saúde 2002; 15: Carvalheira JBC, Zecchin HG, Saad MJA. Vias de sinalização de insulina. Arq Bras Endocrinol Metab. 2002; 46 : Ceysens G, Rouiller D, Boulvain M. Exercise for diabetic pregnant women. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 19: Clarcke PE, Gross H. Women s behavior, beliefs and information soures about physicl exercise in pregnancy. Midwifery. 2004; 20: Codner E, Mericq MV, Román R, et al. Nuevos esquemas de tratamiento com insulina em niños y adolescentes com Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) em um Hospital Público. Rev Chil Pediatr. 2004; 75: Devlin JT, Hothersall L, Wilkis JL. Use insulin glargine during pregnancy in a type 1 diabetic women (Letter). Diabetes Care. 2002; 25: Di Cianni G, Volpe L, Lencioni C, Chatzianagnostou K, Cuccuru I, Ghio A, Benzi L, Del Prato S. Use of insulin glargine during the first weeks of pregnancy in five type 1 diabetic women. Diabetes Care. 2005; 28: Feher M. Reclassificando as insulinas. Br J Diabetes Vasc Dis. 2004; Gabbe SG, Graves CR. Management of diabetes mellitus complicating pregnancy. Obstet Gynecol. 2003; 102: Gonzalez C, Santoro S, Salzberg S, et al. Insulin analogue therapy in pregnancies complicated by diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother. 2005; 6 : Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Use of insulin glargine during embryogenesis in a pregnant women type 1 diabetes. Diabetes Med. 2003; 20: Jovanovic L. Achieving euglycaemia in women with gestational diaetes mellitus: current options for screening, diagnosis and treatment. Drugs. 2004; 64 : Leipold H, Worda C, Gruber CJ, et al. Large-for-gestational-age newborns in women with insulin-treated gestational diabetes under strict metabolic control. Wien Klin Wocheenschr. 2005; 117: Loukovaara S, Immonen I, Teramo KA, Kaaja R. Progression of retinopathy during pregnancy in type 1 diabetic women treated with insulin lispro. Diabetes Care. 2003; 26: Milech A, Chacra AR, Kayath MJ. Revisão de hiperglicemia pósprandial e a hipoglicemia no controle do Diabetes Mellitus o papel da insulina lispro e suas pré-misturas nos picos e vales. Arq Bras Endocrinol Metab. 2001; 45 : Oken E, Ning Y, Rifas-Shiman SL, et al. Associations of physical activity and inactivity before and during pregnancy with glucose tolerance. Obstet Gynecol. 2006; 108: Rudge MVC, Calderon IMP, Kerche LTRL. Diabetes na gravidez. In: PROAGRO/SEMCAD, módulo 2/ciclo 2. Porto Alegre: Artmed/ Panamericana Editora; p Simpson RW, Kast SJ. Management of gestational diabetes with a conservative insulin protocol. Med J Aust. 2000; 172: Weissgerber TL, Wofe LA, Davies GA, Mottola MF. Exercise in the prevention and treatment of maternal-fetal disease: a review of the literature. Appl Physiol Nutr Metabol. 2006; 31 : Femina Dezembro.indb 787 3/6/08 4:27:01 PM