Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes

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1 Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes Com apoio e com bolsa educacional independente da WebMD Global, LLC Este documento visa apenas fins educacionais. Nenhum crédito será dado pela leitura do conteúdo deste documento. Para participar desta atividade, visite

2 Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes Target Audience Esta atividade educacional é destinada a um público internacional de profissionais de saúde não americanos, especificamente médicos especialistas em diabetes, endocrinologistas, médicos especialistas em doenças internas, médicos de cuidados primários, cardiologistas e outros profissionais de saúde envolvidos no tratamento de pacientes com diabetes. Goal O objetivo desta atividade é corrigir as lacunas de conhecimento e práticas identificadas e garantir uma disseminação oportuna de estratégias de tratamento emergentes para melhorar os resultados de pacientes com diabetes. Learning Objectives Após a conclusão desta atividade, os participantes poderão: Analisar oportunamente os benefícios clínicos e aspectos práticos, a iniciação e a intensificação apropriada da insulinoterapia em pacientes com DM2 Avaliar as vantagens e limitações das insulinas disponíveis atualmente Avaliar as evidências clínicas e perfis de análogos de insulina de última geração Para perguntas sobre o conteúdo desta atividade, entre em contato com o prestador de serviço credenciado para este CME/CE em CME@webmd.net. Para obter assistência técnica, envie um para CME@medscape.net Informações do Autor/Corpo Docente e Divulgação de Demonstrações Informações do Autor/Corpo Docente e Divulgação de Demonstrações Robert J. Ligthelm, Doutor em Medicina Robert J. Ligthelm, Doutor em Medicina, médico especialista em doenças internas, da Universidade de Roterdã; diretor médico, Gestão em Saúde Executiva, Hoofddorp, Holanda Robert J. Ligthelm, Doutor em Medicina, revelou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Novo Nordisk; sanofi-aventis Atuou como palestrante ou membro de um departamento de palestrantes para: GlaxoSmithKline, Novo Nordisk O Dr. Ligthelm não pretende discutir o uso de medicamentos não indicados, dispositivos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. O Dr. Ligthelm não pretende discutir o uso de medicamentos experimentais, dispositivos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. Pg.2

3 Informações do Editor e Demonstrações de Divulgação Joachim Trier, MPharm, PhD, Diretor Científico, WebMD Global, LLC Joachim Trier, MPharm, PhD, divulgou as seguintes relações financeiras relevantes: Proprietário de ações, opções de ações ou títulos da: AstraZeneca Pharmaceuticals LP REVISOR DE CONTEÚDO Nafeez Zawahir, Doutor em Medicina Diretor Clínico da CME Informações do redator e divulgação de informações específicas Gillian Griffith, Redator médico, WebMD Global, LLC Gillian Griffith não declarou relações financeiras relevantes Pg.3

4 Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes Caso 1 Histórico do paciente Peter é um homem de 64 anos que se aposentou recentemente de sua carreira de contabilista. Ele foi diagnosticado com diabetes tipo 2 (DM2) há 9 anos, que está atualmente sendo tratada com metformina (1000 mg duas vezes ao dia), glimepirida (4 mg uma vez ao dia) e saxagliptina (5 mg uma vez ao dia). Peter está acima do peso, com um índice de massa corporal (IMC) de 29 kg/m 2, mas não tem nenhuma complicação diabética. Sua função renal é normal, sua taxa de filtragem glomerular estimada (EGFR) é de 95,0 ml/min/1,73 m 2. É portador de hipertensão (pressão arterial de 125/80 mm Hg), que está sendo tratada com 10 mg de lisinopril uma vez ao dia e de dislipidemia (colesterol da lipoproteína de baixa densidade [LDL] 2,0 mmol/l), que está sendo tratada com 5 mg de rosuvastatina uma vez ao dia. Peter não tem histórico de doença cardiovascular ou hipoglicêmica. Desde sua última visita de rotina à clínica há 3 meses, o nível de hemoglobina glicada de Peter (HbA1c) aumentou de 0,5% para 7,8%. Entretanto, ele é um paciente motivado e complacente, ansioso para manter sua DM2 sob controle. Declara que faz exercícios regularmente passeando com seu cão duas vezes por dia. Recentemente, por iniciativa própria, também mediu a quantidade de níveis pré e pós-prandiais de glicose (Figura 1). Figura 1. Glucosa en sangre autocontrolada: perfil de 7 puntos de Peter. Justificativa e Benefícios do Controle Glicêmico Rígido A hiperglicemia afeta negativamente a função das células beta e a sensibilidade à insulina e, dessa forma, contribui para a progressão da DM2. [1] O controle glicêmico é fundamental para o tratamento da DM2 e tem como objetivo reduzir e estabilizar os níveis de HbA1c sem induzir à hipoglicemia. [2,3] O controle glicêmico rígido é eficaz na redução do risco de complicações microvasculares e macrovasculares associadas a DM2, conforme demonstrado em diversos estudos clínicos importantes ao longo dos últimos 20 anos. [2,4-8] Os benefícios são mais evidentes para complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia, neuropatia), nas quais a redução do risco de 25% a 76% foi observada. [9] Os benefícios macrovasculares também foram demonstrados. Por exemplo, meta-análises e análises recentes de amplos estudos concluíram que o controle glicêmico intensivo levou a reduções significativas (de 14% a 15%) no risco de infarto do miocárdio não fatal por até 5,4 anos. [9-11] Entretanto, é importante notar que o controle glicêmico intensivo não reduz a mortalidade por causas diferentes. [12,13] Os benefícios do controle glicêmico podem ser mantidos além do período de controle intensivo. Esse efeito legado do controle glicêmico está implícito na importância do objetivo de alcançar o controle glicêmico o mais cedo possível em pacientes com DM2 (Figura 2). [14] Pg.4

5 Figura 2. Os benefícios do controle glicêmico precoce o efeito legado. Adaptado de Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359(15): e UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131): Pregunta: De acordo com as últimas recomendações da Associação Americana de Diabetes (ADA)/Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD), qual é a meta de HbA1c mais apropriada para Peter? Opções de resposta: 7,5% 7,0% 6,5% 6,0% Explicação da resposta: Embora Peter tivesse DM2 há 9 anos, seu nível de HbA1c não é particularmente elevado, e ele não tem doença cardiovascular significativa ou histórico de hipoglicemia. Ele está motivado para controlar sua diabetes e fazendo exercícios regulares. A ADA/EASD agora recomenda metas mais rígidas de HbA1c para pacientes como Peter do que em suas orientações anteriores (Por exemplo, de 6,0% a 6,5%). Você deve definir uma meta de HbA1c 6,5%. Metas glicêmicas individualizadas Em uma declaração de posição de 2012, a ADA/EASD recomendou individualizar metas de HbA1c para atender às necessidades de cada paciente, levando em conta sua idade e a duração da diabetes e abrangendo sua motivação e exigências de estilo de vida. Metas mais rígidas de HbA1c (por exemplo, de 6,0% a 6,5%) podem ser definidas para pacientes com curta duração de DM2, sem doença cardiovascular significativa e uma expectativa de vida longa, desde que esses objetivos possam ser alcançados sem hipoglicemia significativa ou outros efeitos adversos. [15] Caso 1 (continuação) Você diz a Peter que gostaria de intensificar seu tratamento anti-hiperglicêmico para que ele possa reduzir seu HbA1c para uma meta de 6,5%. Peter não acredita que seu nível atual de HbA1c de 7,8% seja particularmente elevado; então, ele não vê a necessidade de uma meta tão baixa. Pg.5

6 Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes Pregunta: Qual a resposta mais apropriada para Peter? Opções de resposta: Salientar a necessidade de intensificar o esquema de tratamento anti-hiperglicêmico de Peter, mas concordar com uma meta de HbA1c de 7,0%, em vez de 6,5% ao longo dos próximos 3 meses Concordar em se concentrar inicialmente na redução da pressão arterial de Peter e do peso corporal e adiar a intensificação da terapia anti-hiperglicêmica por 3 meses Dizer a Peter que sua HbA1c precisa ser reduzida para 6,5% o mais rapidamente possível a fim de minimizar o risco de complicações microvasculares e macrovasculares associadas a DM2 Concordar em manter o atual esquema de tratamento de Peter por ora e analisar sua HbA1c, pressão arterial e peso corporal em 3 meses. Explicação da resposta: A redução da HbA1c de Peter para a meta mais rígida recomendada pelas orientações da ADA/EASD ajudará a reduzir o risco de complicações microvasculares associadas com a DM2. Peter já está recebendo a terapia de combinação tripla para sua DM2 metformina, uma sulfonilureia e um inibidor da dipeptidil peptidase 4. Entretanto, sua HbA1c permanece elevada, o que significa que seu tratamento deve ser intensificado. As orientações da ADA/EASD recomendam a intensificação do tratamento se as metas glicêmicas não forem alcançadas após 3 meses. Você deve discutir com ele por que sua meta foi definida para este nível. Opções terapêuticas para atingir uma meta de HbA1c personalizada Uma série de opções terapêuticas estão disponíveis para alcançar as metas de HbA1c, e os requisitos de perfil fisiológico, atitude e estilo de vida do paciente com diabetes tipo 2 determinarão o esquema a ser selecionado. As orientações da ADA/EASD recomendam uma abordagem passo a passo para o controle glicêmico, e a primeira linha de tratamento após o diagnóstico da DM2 é a metformina e as alterações do estilo de vida. A metformina é eficaz na redução dos níveis de HbA1c, é peso neutro e tolerada pela maioria dos pacientes. [15,16] Entretanto, sua capacidade de atingir o controle glicêmico durável é limitada, principalmente entre pacientes com níveis de HbA1c 9,0%. [17] O Estudo Prospectivo sobre Diabetes do Reino Unido (UKPDS) constatou que o controle glicêmico com a monoterapia com sulfonilureias ou insulina foi limitado e tornou-se menos eficaz a cada ano. A Figura 3 exibe como os níveis de HbA1c aumentaram gradualmente após uma diminuição inicial em todos os grupos terapêuticos. A ausência de metas de HbA1c e cronogramas de titulação, o pouco conhecimento sobre a importância do controle da glicose pós-prandial e a ocorrência de reações no local da injeção pode explicar por que o controle glicêmico também piorou ao longo do tempo no grupo da insulina no estudo da UKPDS. [4,5] A perda progressiva de função beta contribui para diminuir a eficácia da monoterapia. [18] Pg.6

7 Figura 3. O controle glicêmico com monoterapia piora com o tempo. Adaptado do UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131): Pacientes com sobrepeso recém-diagnosticados com DM2. Os dados apresentados são medianos para coortes de pacientes acompanhados por até 10 anos. O número de pacientes apresentado é no período de 10 anos. Terapia convencional = dieta isolada. Se a meta não for alcançada após 3 meses, as orientações recomendam a progressão para uma associação terapêutica dupla (Figura 4). [15] A terapia dupla consiste em metformina mais um segundo hipoglicemiante oral, um agonista receptor do glucagon similar peptídio (GLP-1) ou uma insulina basal. Depois de mais de 3 meses, se os níveis de HbA1c ainda estiverem acima da meta, a terapia pode ser intensificada ainda mais, por meio da progressão para a terapia de combinação de 3 medicamentos. Para regimes que já incluem uma insulina basal, recomenda-se a adoção de uma estratégia de insulina mais complexa, incluindo a utilização de um ou dois agentes não insulinos. Uma mensagem importante nas orientações é que o esquema de tratamento precisa ser individualizado, levando em consideração as vantagens e desvantagens de cada um dos agentes para o paciente, incluindo a tolerabilidade global, o risco de hipoglicemia e outros efeitos secundários, como, por exemplo, sintomas gastrointestinais. [15] Figura 4. Avançando para a terapia de combinação dupla ou tripla em pacientes com DM2. Adaptado de Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6): Pg.7

8 Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes Alcançar o controle glicêmico de maneira precoce e intensiva tem o potencial de preservar a função das células beta no pâncreas. Um estudo de 2012 descobriu que a terapia intensiva com insulina e metformina ou com hipoglicemiantes orais triplos, iniciada precocemente e depois de um tratamento inicial de 3 meses à base de insulina, preservou a função das células beta por pelo menos 3,5 anos. [1] As reduções na HbA1c com doses máximas de hipoglicemiantes orais e agonistas do receptor de GLP-1 são limitadas, e a insulina demonstrou vantagens sobre elas na duração do controle glicêmico. Por exemplo, quando comparado com uma sulfonilureia em um ensaio clínico aleatório, as reduções nos níveis de HbA1c em pacientes recentemente diagnosticados com DM2 foram significativas e semelhantes em ambos os tratamentos, mas até o final do segundo ano os níveis de HbA1c haviam se estabilizados nos pacientes tratados com insulina, ao passo que tinham começado a aumentar novamente nos pacientes tratados com sulfonilureias (Figura 5). [19] Figura 5. As reduções de HbA1c com hipoglicemiantes não insulinos são limitadas. Adaptado de Alvarsson M, et al. Diabetes Care. 2003;26(8): Quando ficar claro que um paciente com DM2 não está alcançando ou mantendo suas metas de HbA1c com seu esquema atual, o tratamento deve ser intensificado. A insulina é o agente de redução da glicose mais eficaz, e para muitos pacientes com progressão para a terapia de insulina, em combinação com metformina, representa a melhor opção. [15] Caso 1 (continuação) Você diz a Peter que a insulina é a melhor escolha de hipoglicemiante para alcançar sua meta glicêmica. Pregunta: Cuál es el régimen de insulina más adecuado para Peter en esta etapa?qual o esquema de insulina mais apropriado para Peter nesta fase? Opções de resposta: Um esquema bolus basal Um esquema de insulina previamente misturada uma vez ao dia Um esquema de insulina previamente misturada duas vezes ao dia Um esquema de insulina basal Pg.8

9 Explicação da resposta: Os níveis de glicose plasmática em jejum de Peter, em vez de seus níveis de glicose pós-prandial, são altos e a curva de glicose é plana. Os incrementos de glicose em torno das refeições são modestos (intervalo de 0,7 a 1,8 mmol/l). Juntamente com o fato de que seu nível de HbA1c é de 8,5%, isso faz com que ele seja particularmente adequado para um esquema de insulina basal. Um esquema de pré-mistura uma vez ao dia é uma alternativa possível, mas o histórico de Peter demonstrou que ele é mais adequado para um esquema de insulina basal. Esquemas bolus basal e de pré-mistura duas vezes ao dia representam uma intensificação da insulinoterapia, que não é apropriada neste estágio inicial. Você também deve considerar como gostaria de intensificar o tratamento de Peter, se necessário, no futuro, antes de decidir sobre seu esquema atual. Você deve começar com uma insulina basal, se acreditar que o esquema bolus basal pode ser o melhor tratamento seguinte para Peter no futuro. Mas se você acreditar que a insulina previamente misturada será a mais apropriada para ele no futuro, você deve iniciá-lo em um esquema de pré-mistura uma vez ao dia. Como iniciar a terapia com insulina A insulinoterapia inicialmente pretende controlar oscilações noturnas de glicose hepática e isso pode ser alcançado por meio de uma insulina basal ou de uma pré-mistura. [15,16,20-23] A escolha de uma insulina dependerá da duração da diabetes, dos níveis glicose pós-prandial (PPG) e da atitude do paciente aos esquemas de complexidades diferentes. Insulina basal. A insulina basal é normalmente utilizada como uma terapia inicial, uma vez que ela fornece níveis uniformes de insulina durante o dia e à noite, suprimindo a produção de glicose hepática durante o sono e entre as refeições. Várias insulinas basais estão disponíveis, incluindo a protamina neutra Hagedorn (NPH) e análogos de insulina detemir e glargina, sendo que ambas têm um menor risco de hipoglicemia noturna. Um análogo de insulina de última geração, o degludec, também está disponível. [24] Em uma meta-análise pré-planejada através de sete tratamentos para obter o resultado esperado em pacientes com diabetes tipo 1 e T2D, degludec foi superior em termos de um número mais baixo de tratamentos de episódios hipoglicêmicos confirmados emergentes do tratamento e episódios hipoglicêmicos noturnos confirmados comparada à glargina. A redução na hipoglicemia foi obtida em um nível médio mais baixo de FPG com degludec do que com glargina. [64] O paciente ideal para um esquema de insulina basal tem uma HbA1c 8,5%, com uma curva de glicose plana e glicose plasmática em jejum (FPG) elevada ao contrário de sua glicose pós-prandial (PPG). A insulina basal fornece níveis relativamente uniformes de insulina durante o dia e à noite. O esquema ideal envolve a adição de uma dose única de 10 unidades (de 0,1 a 0,2 unidades/kg) de um análogo de insulina basal para 1 ou 2 agentes hipoglicemiantes não insulinos. [15] O tratamento deve começar antes de dormir, e a dosagem deve ser titulada para níveis da glicose plasmática em jejum (FPG), que devem ser medidos duas vezes por semana (Figura 6). [25] A dosagem deve ser elevada ou reduzida em 2 a 3 unidades a cada três dias, dependendo de os níveis de FPG estarem acima ou abaixo da meta ou não. Um esquema análogo de insulina basal é simples para o paciente com DM2 utilizar. Figura 6. Titulação com insulina detemir uma vez ao dia. Adaptado de Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(6): Pg.9

10 Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes Insulina pré-misturada. As insulinas previamente misturadas também conhecidas como insulinas bifásicas, consistem em uma combinação fixa de uma insulina basal e prandial em uma única injeção e são administradas uma ou duas vezes ao dia antes das refeições. Elas, portanto, oferecem uma abordagem simples para lidar com as necessidades de FPG e de PPG. [26] As insulinas previamente misturadas são particularmente adequadas para pacientes com MD2 apresentando elevados níveis de PPG e níveis de HbA1c 8,5%. Os pacientes também precisam estar dispostos a medir o açúcar no sangue com maior frequência e se comprometer com um esquema mais rigoroso que exija uma compreensão mais profunda da terapia. Em um esquema de uma vez ao dia, o tratamento deve começar com uma dose baixa de insulina (de 6 a 10 unidades de acordo com os níveis de glicose) administrada antes do jantar. A dose deve ser titulada para níveis pré e pós-prandial de glicose no jantar e para os níveis de FPG. Os níveis de glicose devem ser medidos duas vezes por semana e aumentados de 2 a 3 unidades até duas vezes por semana. [20-23] Comparado com as insulinas basais, as previamente misturadas são mais eficazes na redução dos níveis de HbA1c, mas elas têm sido associadas com mais hipoglicemia e ganho de peso em ensaios clínicos aleatórios. Se ocorrer a hipoglicemia, a dose deve ser reduzida. Um esquema de insulina previamente misturada é menos flexível, pois a insulina de ação mais lenta não pode ser titulada separadamente da insulina de ação mais prolongada. [15,27] Caso 1 (continuação) Peter está inicialmente relutante em mudar para um esquema à base de insulina, mas concorda após você lhe explicar os benefícios da insulina e tranquilizá-lo de que isso não representa um fracasso pessoal. Pregunta: Qual das seguintes afirmações descreve com mais precisão a inércia clínica em relação à MD2? Opções de resposta: Quando um profissional de saúde se esquece de monitorar as metas de tratamento de um paciente Quando um paciente não consegue monitorar seus níveis de glicose plasmática em jejum e pós-prandial Quando um profissional de saúde aconselha um paciente contra a intensificação do tratamento Quando um profissional de saúde está ciente de que as metas de tratamento não estão sendo cumpridas, mas não toma nenhuma providência Explicação da resposta: A inércia clínica ocorre quando um profissional de saúde está ciente de que as metas de tratamento, como HbA1c, não estão sendo cumpridas, mas não toma nenhuma providência para resolver o problema. Isso pode levar à hiperglicemia crônica, o que aumenta o risco de complicações microvasculares e macrovasculares. As barreiras do paciente e do médico para o início da insulinoterapia Apesar dos benefícios bem estabelecidos, a insulina muitas vezes não é introduzida em esquemas de tratamento até que as complicações relacionadas com a diabetes tipo 2 se desenvolvam. A barreira mais significativa para o início e intensificação da insulinoterapia é o medo da hipoglicemia. Tanto médicos quanto pacientes têm preocupações com o aumento do risco de hipoglicemia, em particular, hipoglicemia noturna associada com o uso de insulina. [28,29] O aumento do risco de ganho de peso associado com a insulina também é uma barreira, principalmente porque a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 já está com sobrepeso. A UKPDS constatou que os pacientes tratados com insulina, em comparação com outros tratamentos, ganharam mais peso no período mais curto. [5] A inércia clínica, na qual um médico ou enfermeiro reconhece um problema mas não toma medidas também é uma barreira para a insulinoterapia. [30] Isso pode ocorrer quando o médico vê e apresenta a insulina como um tratamento de último recurso. [31] Os pacientes podem associar a insulina com um sentimento de fracasso se o médico tiver utilizado a possibilidade de insulina como uma ameaça para incentivá-los a ter sucesso com sua medicação atual. [32] Os esquemas de insulina são frequentemente vistos pelos pacientes e médicos como complexos, com um impacto negativo em potencial na vida diária do paciente. [33,34] Existem também diversas crenças amplamente difundidas, embora falsas, que envolvem o tratamento com insulina. [35] Pg.10

11 Estudos de atitudes em relação à terapia com insulina descobriram que especialistas, formadores de opinião e indivíduos que tratam de uma maior proporção de pacientes com diabetes tipo 2 são menos propensos a adiar a terapia com insulina do que os clínicos gerais e enfermeiros (Figura 7). [36-38] Estudos também descobriram que as crenças relativas à insulina (por exemplo, que ela deve ser adiada até que seja absolutamente necessário) tendem a estar relacionadas com a cultura e com o sistema de saúde desse país. A utilização de intervenções educativas é recomendada para facilitar a iniciação de insulina, e os prestadores de serviços devem evitar a utilização de insulina como uma ameaça aos pacientes. [36,39] Foram desenvolvidas ferramentas para ajudar a avaliar a percepção dos pacientes sobre o tratamento com insulina. [40] Os programas educacionais também precisam enfatizar os benefícios do tratamento para metas terapêuticas. [30] Figura 7. A adição de insulina é, muitas vezes, um último recurso para os médicos. Adaptado de Shah BR, et al. Diabetes Care. 2005;28(3): Caso 1 (continuação) Decisão terapêutica e acompanhamento Você prescreve 10 unidades de detemir antes de dormir (ou de 0,1 a 0,2 unidades/kg). [41] Detemir é um análogo de insulina basal de primeira geração com uma longa duração de ação, quase nenhum pico no perfil e um risco muito baixo de hipoglicemia. [42] Ele pode ser utilizado com a metformina, assim, a dose de 1000 mg duas vezes ao dia deve ser continuada. A glimepirida e a saxagliptina devem ser interrompidas em função do risco aumentado de hipoglicemia associada com seu uso em combinação com insulina. Em alguns países, as sulfonilureias não são interrompidas até que a segunda dose da insulina seja adicionada; nesses casos, é sempre prudente considerar a diminuição da dose de sulfonilureias. [23] A dose deve ser titulada para os níveis de FPG de Peter, que ele deve medir duas vezes por semana. Sua dosagem pode ser elevada até 2 a 3 unidades de cada vez, porém não mais do que duas vezes por semana. Nos meses seguintes, Peter faz diversas visitas à clínica para que seus níveis de HbA1c possam ser medidos e ele se comunica com o educador enfermeiro por telefone a respeito de seus níveis de FPG. Após 6 meses, a HbA1c diminuiu para 6,4%, e ele está muito satisfeito com o resultado. Comentários e conclusão Peter deu o primeiro passo em um esquema de tratamento à base de insulina, e o uso de uma insulina basal foi bem-sucedido até o momento. Embora seu nível de HbA1c tenha diminuído significativamente ao longo de 6 meses, é possível que o nível atual do controle glicêmico não possa se manter no futuro. Nesse ponto, talvez você precise considerar a intensificação de sua terapia. Pg.11

12 Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes Caso 2 Histórico do paciente Julia é uma mulher de 74 anos diagnosticada com DM2 há 18 anos. Ela é balconista aposentada e cuida de seu marido adoentado em casa. Sua DM2 está sendo tratada com 1000 mg de metformina duas vezes ao dia e insulina humana pré-misturada (36 unidades de manhã e 32 unidades à noite). Seu nível de HbA1c é de 8,6%, e ela é obesa (IMC 31). Julia sobreviveu a um ataque cardíaco há 2 anos e atualmente está sendo tratada com 150 mg de aspirina uma vez ao dia e 6 mg de varfarina uma vez ao dia. Ela sofre de angina que está sendo tratada com 100 mg de atenolol por dia e um spray de nitrato conforme necessário. Julia também tem pressão arterial elevada (145/85 mmhg), tratada com 4 mg de candesartana ao dia e hiperlipidemia (LDL 2,3 mmol/l), tratada com 20 mg de sinvastatina ao dia. Sua função renal está declinando gradualmente (EGFR 70 ml/min./1,73 m 2 ) e também tem sinais precoces de retinopatia diabética e doença vascular periférica. Julia está lutando com sua vida familiar, com sua doença e com sua polifarmácia. Ela vê sua qualidade de vida como sofrível e reclama da falta de vitalidade. Ela experimentou episódios ocasionais de hipoglicemia noturna, tonturas pela manhã e admite que, ocasionalmente, se esquece ou decide não tomar a medicação. Por iniciativa própria, Julia criou um perfil de glicose de 7 pontos. Ela estava relutante no começo, mas por fim concordou com ele e foi bem-sucedida em tomar as medidas, que são mostradas na Figura 8. Figura 8. Glicemia automonitorada Perfil de 7 pontos de Julia. Pregunta: Qual das seguintes afirmações é correta? Opções de resposta: O risco de eventos cardiovasculares entre os pacientes com diabetes tipo 2 é aproximadamente 10% maior que entre os indivíduos sem diabetes O risco de eventos cardiovasculares entre os pacientes com diabetes tipo 2 é aproximadamente 50% maior que entre os indivíduos sem diabetes O risco de eventos cardiovasculares entre os pacientes com diabetes tipo 2 é aproximadamente duas vezes superior entre os indivíduos sem diabetes O risco de eventos cardiovasculares entre os pacientes com diabetes tipo 2 é aproximadamente 3 vezes maior que entre os indivíduos sem diabetes Pg.12

13 Explicação da resposta: As complicações cardiovasculares são a principal causa de morbidade e mortalidade relacionada com a MD2 e que o risco é duas vezes superior entre os indivíduos sem diabetes. Assim como controlar a hiperglicemia, é muito importante controlar os fatores de risco para a doença cardiovascular, como hipertensão arterial, obesidade e insuficiência renal. Julia já teve um ataque cardíaco, tem pressão alta, insuficiência renal e é obesa. A intensificação de seu tratamento é necessária para que ela possa reduzir o risco de novos eventos cardiovasculares. A necessidade de controle glicêmico e gerenciamento de risco cardiovascular A maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 tem um alto risco de eventos cardiovasculares futuros e o risco é aproximadamente duas vezes mais elevado em comparação com indivíduos sem diabetes. [43] As complicações cardiovasculares são uma das principais causas de morbidade e mortalidade associadas à diabetes. Demonstraou-se que o controle da glicemia reduz o risco de eventos cardiovasculares importantes, mas alguns hipoglicemiantes também aumentam o risco de hipoglicemia grave, que é, em si, um fator contribuinte significativo para o risco de doença cardiovascular e microvascular. [10,11,44] O controle glicêmico é fundamental para o tratamento da DM2, mas também é muito importante para controlar outros fatores de risco para doenças cardiovasculares. A declaração de posição da ADA/EASD de 2012 destacou a importância de se levar em conta o aumento do risco de morbidade e mortalidade cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2 ao individualizar metas glicêmicas. O tratamento precoce e intensivo de fatores de risco cardiovascular (por exemplo, controle da pressão arterial, tratamento com agentes hipolipemiantes, parar de fumar) tem probabilidade de conduzir a maiores benefícios para o paciente de diabetes tipo 2 do que o controle glicêmico isoladamente. [3,15] A maioria dos pacientes nos amplos ensaios de controle glicêmico recentes teve um risco cardiovascular elevado e foram necessários diversos medicamentos para alcançar os níveis meta. [6-7,45] O ensaio Steno 2 demonstrou como o tratamento multifatorial complexo é necessário para reduzir o risco de complicações microvasculares e macrovasculares. [46] Entretanto, embora o controle da hiperglicemia e outros fatores de risco possam reduzir o risco cardiovascular associado com a DM2, a complexidade dos esquemas de tratamento é um desafio tanto para o paciente quanto para o médico. A adesão à medicação é crucial, a falta de adesão está associada com maiores níveis de HbA1c, maior pressão arterial sistólica e diastólica e colesterol LDL superior. [38,47] Os benefícios da terapia intensiva precisam ser ponderados com a necessidade de o paciente manter sua qualidade de vida e o risco de eventos adversos, como, por exemplo, hipoglicemia. [38] Caso 2 (continuação) Você discute o nível de HbA1c atual de Julia com ela, visando definir uma nova meta. Pregunta: De acordo com as últimas recomendações da Associação Americana de Diabetes (ADA)/Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD), qual a meta de HbA1c mais apropriada para Julia? Opções de resposta: 8,0% 7,5% 7,0% 6,5% Explicação da resposta: Apesar de ter sido tratada com metformina e insulina, o nível de HbA1c de Julia é elevado (8,6%) e sua hiperglicemia é mal controlada. Ela tem DM2 de longa data e condições comórbidas existentes e complicações. As orientações da ADA/EASD recomendam metas menos rigorosas para pacientes como Julia, que podem estar menos motivados e têm baixa adesão à medicação atual. A meta de 7,5% é apropriada para Julia e você deve discutir com ela as razões para defini-la nesse nível. Pg.13

14 Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes Metas glicêmicas individualizadas O estudo Ação para Controlar Risco Cardiovascular na Diabetes (ACCORD) foi encerrado em função de preocupações com maiores taxas de mortalidade associadas com o controle glicêmico intensivo comparado ao controle glicêmico padrão. [7] Entretanto, um estudo de acompanhamento constatou que os fatores associados a níveis persistentes de HbA1c maiores, em vez dos baixos níveis de HbA1c alcançados, eram suscetíveis de haver contribuído para o aumento do risco de mortalidade associado ao controle glicêmico intensivo. [48] Uma meta-análise de 5 ensaios clínicos aleatórios envolvendo o controle glicêmico intensivo constatou que, apesar de não reduzir a incidência de mortalidade por acidente vascular cerebral ou cardiovascular, ele foi associado a reduções significativas na incidência de infarto do miocárdio e o adiamento do tratamento pode aumentar o risco cardiovascular (Figura 9). [49] Figura 9. O tratamento anti-hiperglicêmico com retardo pode aumentar o risco de mortalidade cardiovascular. Adaptado de Mannucci E, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19(9): A metarregressão de dados da ACCORD, ADVANCE, PROactive, UKPDS e VADT. ACCORD = Ação para Controlar o Risco Cardiovascular na Diabetes (ACCORD); ADVANCE = Ação em Diabetes e Doença Vascular Avaliação Controlada com Preterax e Diamicron com Liberação Modificada; MH = Mantel-Haenszel; PROActive = Estudo Clínico Prospectivo de Pioglitazona em Eventos Macrovasculares; UKPDS = Estudo Prospectivo sobre Diabetes do Reino Unido; VADT = Veterans Affair Diabetes Trial As evidências de ensaios cardiovasculares de DM2 sugerem que nem todos se beneficiam do controle glicêmico intensivo. [6,7,11] A declaração de posição da ADA/EASD de 2012 salienta a importância de individualizar o tratamento de acordo com as necessidades de cada paciente. Recomendando metas de HbA1c menos rígidas (por exemplo: HbA1c de 7,5% a 8,0% ou até mesmo levemente superior) para pacientes com expectativa de vida limitada, um histórico de hipoglicemia grave, condições comórbidas extensivas e complicações avançadas (Figura 10). As metas são apropriadas para os pacientes que têm dificuldade comprovada em alcançar metas glicêmicas, mesmo quando estão sendo tratados com diversos hipoglicemiantes e recebendo orientações e apoio à autogestão de sua diabetes. [15] Pg.14

15 Figura 10. Elementos decisórios para a definição de metas glicêmicas adequadas. Adaptado de Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6): Intensificação da insulinoterapia para alcançar a meta de HbA1c A maioria dos pacientes precisará que sua insulinoterapia seja intensificada à medida que a DM2 avança por exemplo, se os níveis de HbA1c permanecerem acima dos níveis meta. Caso 2 (continuação) Você discute com Julia a necessidade de intensificar o tratamento dela com insulina a fim de alcançar sua nova meta de HbA1c. Pregunta: Qual das seguintes estratégias é a melhor opção para a intensificação da insulinoterapia de Julia? Opções de resposta: Mudar para uma insulina previamente misturada análoga e continuar com a metformina Mudar para uma insulina previamente misturada análoga e descontinuar a metformina Mudar para um esquema bolus basal análogo e continuar com a metformina Mudar para um esquema bolus basal análogo e descontinuar a metformina Explicação da resposta: Os esquemas bolus basal e os esquemas previamente misturados de 2 a 3 vezes ao dia são comumente utilizados para intensificar a insulinoterapia. Julia elevou os níveis de glicose pós-prandial, tem experimentado episódios de hipoglicemia e tem um nível de HbA1c de 8,6%; portanto, um esquema previamente misturado é mais apropriado para ela do que um bolus basal. Ela já está em um esquema humano previamente misturado de duas vezes ao dia; portanto, a intensificação envolverá a mudança para um esquema previamente misturado análogo e o aumento da frequência para três vezes ao dia nos próximos meses. Tanto para os esquemas bolus basal como para os previamente misturados, não é necessário o tratamento com metformina. A opção comumente utilizada para a intensificação é a terapia bolus basal, pois fornece a cobertura prandial mais flexível e precisa. A terapia bolus basal envolve a adição de uma insulina de ação rápida no horário da refeição à insulina basal. O tratamento geralmente começa com uma refeição e pode ser aumentado a partir de uma injeção antes da refeição com uma excursão de glicose maior às injeções antes das três refeições diárias (Figura 11). Pg.15

16 Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes A próxima geração de análogos de insulina basal oferece benefícios para os esquemas bolus basal. O degludec é uma insulina basal com uma duração extra longa de ação e um perfil farmacocinético/farmacodinâmico plano e estável. O degludec pode ser dosado em qualquer hora do dia, preferivelmente no mesmo horário todos os dias; entretanto, a longa duração da ação da ação permite flexibilidade no intervalo de horários da administração quando necessário. [24] Quando utilizado em um esquema de bolus basal com aspártica no horário das refeições em pacientes T2D, degludec demonstrou controle glicêmico similar ao análogo mais antigo de glargina (observadas reduções médias em HbA1c de 1,17% ± 1,03% para degludec e 1,29% ± 0,98% para glargina) porém taxas mais baixas de hipoglicemia geral e hipoglicemia noturna. [15,50] O paciente com DM2 deve cooperar totalmente com o esquema, uma vez que ele exige um controle muito rígido, incluindo medir regularmente a curva de glicose completa. Ele precisa entender o conceito do esquema e estar disposto a assumir o risco de um episódio de hipoglicemia. Figura 11. Estratégias para a intensificação da insulinoterapia. As insulinas previamente misturadas duas vezes ao dia também podem ser utilizadas para intensificar a insulinoterapia após um esquema de insulina basal ou previamente misturado uma vez ao dia. Eles são mais adequados para os pacientes com diabetes tipo 2 que tiveram níveis de PPG elevados e níveis de HbA1c 8,5%. As reduções dos níveis de PPG foram associadas com a redução do risco de novos eventos cardiovasculares. [51] Com um esquema previamente misturado duas vezes ao dia, o tratamento deve começar antes do almoço e do jantar, com uma dose baixa de 6 unidades cada. As doses do café da manhã devem ser tituladas para os níveis pré e pós-prandial. Tal como acontece com o esquema uma vez ao dia, os níveis de glicose devem ser medidos duas vezes por semana e aumentados de 2 a 3 unidades não superiores a duas vezes por semana. Quando a dosagem do café da manhã é correta, a dosagem do jantar pode ser titulada utilizando níveis pré- e pós-prandial. Tal como acontece com os previamente misturados uma vez ao dia, não é possível titular a insulina mais lenta da insulina de ação prolongada. Um esquema de pré-mistura de 3 vezes ao dia é outra forma de tratamento da intensificação e permite menos injeções do que com um sistema bolus basal, oferecendo níveis semelhantes de eficácia e segurança. [52-54] Além disso, a intensificação pode ser alcançada progredindo da insulina de pré-mistura duas vezes ao dia para um esquema bolus basal com 2 ou mais injeções de insulina de ação rápida no horário das refeições. [15] Pg.16

17 Pregunta: Qual é a consequência provável para Julia mudar da insulina humana previamente misturada para uma pré-mistura análoga de insulina de ação rápida? Opções de resposta: Um risco levemente maior de hipoglicemia, mas melhora do controle glicêmico Um risco menor de hipoglicemia e melhora do controle glicêmico Um risco menor para hipoglicemia e níveis similares de controle glicêmico Um risco similar para hipoglicemia e melhora do controle glicêmico Explicación de la respuesta: Si Julia cambia de su actual insulina humana premezclada a un análogo de insulina de acción rápida, como la insulina aspart 30, probablemente experimente mejorías en sus niveles de HbA1c, de glucosa posprandial y, posiblemente, de glucosa en plasma en ayunas. Es probable que disminuya su riesgo de eventos hipoglucémicos graves y leves, incluida la hipoglucemia nocturna. Análogos de insulina bifásica, como a insulina aspártica 30, têm sido associados à melhora do controle glicêmico em comparação com a insulina humana bifásica 30, com uma menor incidência de hipoglicemia e/ou hipoglicemia noturna e melhoria da qualidade de vida relatada pelo próprio paciente (Figura 12). [55-57] Um estudo de 2012 demonstrou melhorias nos níveis de HbA1c, PPG e FPG, [26] embora outros estudos não demonstrassem as melhorias nos níveis de HbA1c e FPG em comparação com a insulina humana bifásica. [58] Ganho de peso insignificante foi avaliado. [26] Um estudo relatou um aumento de hipoglicemia durante o dia com a insulina aspártica, mas reduções significativas na hipoglicemia e mais grave. [58] Figura 12. Melhora da glicose pós-prandial após a mudança de insulina humana bifásica para um análogo da insulina bifásica. Adaptado de Shestakova M, et al. Curr Med Res Opin. 2007;23(12): Com as insulinas bolus basal ou previamente misturadas, todas as terapias anti-hiperglicêmicas orais, exceto a metformina, devem ser interrompidas. Embora menos flexíveis do que os esquemas bolus basal, os esquemas de duas ou três vezes ao dia previamente misturados com análogos de insulina são muito eficazes para alcançar o controle glicêmico quando o tratamento com hipoglicemiantes orais ou insulinoterapia basal falharam. [59,60] A maioria dos pacientes pode alcançar níveis de HbA1c 7,0%. [52,61] Os médicos podem escolher os esquemas com base no que melhor se adequar à dieta do paciente, às necessidades de estilo de vida, às suas atitudes e capacidade e levando em conta seu tratamento prévio, objetivos terapêuticos e estado da doença. [15,61] Pg.17

18 Iniciação à insulina e intensificação no controle do diabetes As barreiras do paciente e do médico para aderir à intensificação da insulinoterapia Muitas das barreiras para o início da insulinoterapia também são relevantes para a intensificação da insulinoterapia (por exemplo, o medo da hipoglicemia). [28,29,36] Quando um esquema de insulina for iniciado, a adesão é crucial para garantir que o controle glicêmico adequado seja alcançado. Uma ampla pesquisa internacional na Internet sobre médicos e pacientes tratados com insulina constatou que o controle glicêmico inadequado é atribuível parcialmente à omissão ou à falta de adesão ao esquema e à falta de ajuste da dose. [62] Três quartos dos médicos relataram que um paciente típico experimenta 4,3 dias por mês de omissão/não adesão à insulina basal e 5,7 dias por mês de omissão/não adesão à insulina prandial. As razões mais comuns eram de que os pacientes estavam muito ocupados, ignoraram refeições, estavam viajando, sofrendo de estresse/problemas emocionais ou se sentiam constrangidos em público. Os médicos relataram que a principal razão para não tratar a hiperglicemia mais intensamente é o medo da hipoglicemia. Entretanto, os pacientes acreditavam que o impacto geral da insulina sobre suas vidas foi positivo. Outro estudo constatou que a percepção da insulinoterapia como incômoda aumentou drasticamente à medida que a frequência das injeções aumentava. [34] Houve apelos para esquemas de insulina mais flexíveis e menos restritivos para os pacientes, com um menor risco de hipoglicemia. [62] A adesão deficiente do paciente pode ser associada com a inércia clínica. As razões para médicos não ajustarem o tratamento incluem relutância em iniciar esquemas complexos, excesso de confiança no esquema atual, não acompanhamento dos resultados terapêuticos e um período inadequado do tempo de consulta com o paciente. [38,63] Caso 2 (continuação) Decisão terapêutica e acompanhamento A hiperglicemia de Julia não é controlada apropriadamente, apesar de ser tratada com insulina; portanto, ela precisa da intensificação do tratamento com a finalidade de alcançar sua meta de HbA1c de 7,5%. Ela está sendo tratada com insulina humana previamente misturada duas vezes ao dia, então você decide alterar para um análogo de insulina previamente misturada de ação rápida, insulina aspártica 30 (BIAsp 30), duas vezes ao dia. Como está associada com uma menor incidência de hipoglicemia que as pré-misturas humanas, ela provavelmente beneficiará Julia, que experimentou alguns episódios de hipoglicemia. Entretanto, com a finalidade de minimizar o risco de hipoglicemia, você inicia a insulina aspártica 30 (BIAsp 30) a 80% da dose recomendada porque se Julia experimentar um evento de hipoglicemia no início de um novo esquema de tratamento, isso poderia ter um efeito psicológico prejudicial. Você aumenta gradualmente a dosagem e a frequência para 3 vezes ao dia após 3 meses. Após 6 meses, a HbA1c de Julia diminuiu para 7,4%, o que é ligeiramente menor que sua meta pessoal. Ela lhe diz que sofreu menos episódios de hipoglicemia noturna e tonturas pela manhã apenas ocasionalmente. Ela também diz que sua qualidade de vida melhorou um pouco. Comentários e conclusão A diabetes de Julia foi mal controlada apesar do tratamento com insulina e isso foi, pelo menos em parte, por causa de sua falta de adesão a seu esquema de tratamento. Suas comorbidades e polifarmácia também contribuíram para seu fracasso em cumprir as metas do tratamento. Mudar um análogo de insulina humana previamente misturada e intensificar gradualmente o tratamento pelo aumento da frequência de administração para 3 vezes ao dia permitiu que Julia alcançasse um nível de HbA1c ligeiramente inferior a sua meta de 7,5%. Você pode agora começar a discutir com ela estratégias de melhoria no controle glicêmico. Pg.18

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