TEA Módulo 1 Aula 5 Genética no Autismo

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2 TEA Módulo 1 Aula 5 Genética no Autismo Atualmente, a genética é uma das áreas com maior amplitude de aplicação e de pesquisa. As primeiras evidências de que o Autismo pudesse ser resultante de fenômenos genético-hereditários surgiu a partir dos anos 70. Acreditava-se, majoritariamente, até então, que o Autismo provavelmente fosse resultado de problemas emocionais, relacionados a díade mãe-filho e a desintegração do ego da criança ocasionada por estas questões. Todavia, nos anos 70, as pesquisas de Rutter expuseram dados de aparecimento precoce no desenvolvimento do quadro autístico e de correlação fortemente hereditária desse transtorno. Após todo o processo iniciado por Rutter, várias outras pesquisas começaram a mostrar que o Autismo tinha associação com outros transtornos psiquiátricos de alto índice genético como o TDAH, Deficiência Intelectual, e com síndromes (Síndrome do X- Frágil, Down, Turner, Alcoólica-Fetal), síndromes relacionadas a erros inatos do metabolismo (Fenilcetonúria), síndromes malformativas, entre outras. Isto forneceu elementos para que se começasse a perceber que o Autismo não poderia ser uma condição direcionada para uma situação emocional, mas sim, uma condição gerada por problemas inicialmente genéticos levando a problemas estruturais no desenvolvimento neurológico. Outro ponto é a associação do Autismo com outras doenças neurológicas como, por exemplo, quadros epiléticos, que conforme já sabemos, tem um alto grau de comprometimento do tecido neurológico e alta correlação genética também. A história familiar frequente no histórico destas crianças, ocorrendo em 75 a 92% dos casos, a correlação entre gêmeos, irmãos, e o estudo cada vez mais evidente dos chamados CNV ( copy number variation ) - que são as chamadas variação de números de cópia de repetição de mutações e que tem sido um eixo de pesquisa dentro da área genética, não só em Autismo como também em outras condições - tem possibilitado grandes descobertas e acumulado evidências do caráter genético dos TEA.

3 Genética Sabemos hoje que o Autismo é um transtorno herdado resultante de uma Herança Poligênica Complexa, ou seja, uma condição causada por vários genes que podem estar distribuídos em vários lugares dos nossos cromossomos e da nossa formação genética. Tal a herança é complexa e nem sempre ela vai acontecer dentro da mesma geração, nem sempre é totalmente visível costuma ter um padrão errático e não existe uma probabilidade de transmissão bem definida. Tendo uma grande heterogeneidade genética, então, sabe-se que determinados genes vão causar TEA mais severos e outros quadros mais leves. Quanto maior o número de variações de cópias de repetições de mutações (CNV s), mais quadros severos; quanto menos, menos quadros severos. Quanto mais a distribuição desses genes no pai e na mãe, maior é o risco dessa criança desenvolver o transtorno por um acúmulo maior de repetições de mutação e assim por diante. Existe também a coexistência do Autismo com várias outras condições genéticas e, por isto, o transtorno se tornou um espectro já que os traços dele acabam aparecendo em muitas outras condições geneticamente determinadas. Atualmente, se tem conhecimento de que por causa dessas correlações genéticas, a cada 68 nascimentos, 1 nasce com o Transtorno do Espectro Autista nos EUA e o predomínio em meninos mostra que a herança genética tem uma influência do sexo masculino e uma proteção da condição feminina ainda a esclarecer. No decorrer de todos esses anos de desenvolvimento da área da genética e das evidências científicas dentro das pesquisas, juntando a tecnologia cada vez mais desenvolvida para técnicas mais específicas, com a utilização de sondas ou de métodos de rastreamento muito mais avançados, em virtude da microscopia eletrônica que possibilitou a realização de testes para o entendimento do processo de transferência, as quebras, as duplicações e as alterações genéticas que só podem ser observadas em razão do avanço tecnológico dos últimos 20 a 30 anos. Devido a este fato, conseguimos descobrir quais são alguns mecanismos genéticos relacionados ao Autismo, novos blocos genéticos, novas localizações de mutações, mais alterações cromossômicas microscópicas relacionadas aos CNV (repetições de mutações) e também a associação dessa tecnologia e das evidências genéticas com específicos fatores de risco.

4 Mecanismos Genéticos eixo: Dentro dos 4 eixos que pudemos observar na imagem anterior, temos que no 1º 1. As causas genéticas no Autismo atingem até 80% dos casos, os outros 20% se desconhece as causas; 2. Variantes genéticas identificadas - e boa parte delas - são isoladas e raras e, a isto, denomina-se mutação de novo, ou seja, uma mutação que não existia antes e que por algum motivo apareceu naquele indivíduo sem uma correlação direta com seus pais ou com alguma síndrome ou anormalidade genética já descrita antes; 3. A avaliação genética no Autismo não serve para diagnosticá-lo pois o Autismo é um transtorno de comportamento. É a observação clínica e comportamental que faz o diagnóstico onde a genética serve apenas para pesquisar fatores biológicos de risco e mapeamento epidemiológico de direcionamento das pesquisas; 4. Não existe teste genético específico para diagnóstico de Autismo e nem teste específico para poder correlacioná-lo diretamente com determinada

5 alteração genética pois apenas sabemos que ela existe porque há a coexistência do transtorno com aquela alteração genética; 5. Existem síndromes intimamente ligadas ao Autismo como, por exemplo, a Síndrome do X-Frágil, Acidemia Propiônica (doença metabólica), Síndrome de Goldenhaar e a de Williams-Beurer. Alterações microscópicas (CNV) Os CNV (Copy Number Variation) são variações no número de cópias (repetições de sequências, alterações de pares de bases, segmentos duplicados do DNA e quebras de estrutura). Quanto mais ocorrem variações de repetições de alterações gênicas, maior o risco do indivíduo desenvolver uma síndrome ou uma alteração cromossômica específica, levando a uma doença geneticamente determinada. Pode ser hereditário ou de decorrência esporádica (mais comum no Autismo), que é quando o pai e a mãe não tem alteração alguma, porém por algum motivo a criança nasce com alguma mutação. Quanto maior o número de cópias destas repetições de genes, maior é a possibilidade do aparecimento do Espectro Autista no indivíduo e maior a associação deste com problemas genéticos. `As vezes, a alteração genética pode ser tão microscópica que não se consegue percebê-la em nenhum exame genético mas, outras vezes, ela é mais evidente porque o número de cópia de alterações ali estão mais presentes. A presença dessas alterações cromossômicas microscópicas no genoma humano aumenta o risco de desenvolver qualquer tipo de doença geneticamente determinada. Assim, é importante saber acerca dos CNV, pois quando se diagnostica uma criança com o Autismo, dependendo do caso, pode ser interessante fazer uma avaliação genética para mapeamento e planejamento familiar e para efeito de pesquisa. CNV s inesperados acontecem em 7-20% dos casos de Autismo, sem uma causa conhecida e, na grande maioria das vezes, esses CNV se apresentam em rearranjos de repetições novas, que ocorrem quando há cruzamentos genéticos ocultos e aumentam o risco limiar continuum de desenvolver uma doença genética. Uma revisão recente que fiz da literatura mostra que existem hoje 93 alterações cromossômicas ou pequenas mutações associadas ao Autismo. Comumente, esses CNV também podem estar ligados a outras condições, como a Deficiência Intelectual, as dismorfias, síndromes polimalformativas e cardiopatias congênitas. Além disto, deleções ou duplicação de segmentos de genes podem ter o mesmo quadro - estas alterações mesmo sendo um

6 pouco diferentes, podem levar a um mesmo quadro de autístico num mesmo indivíduo ou em indivíduos diferentes. O estudo de Gilberg e colaboradores demonstrou, numa pesquisa realizada na Suécia, com 55 crianças com Autismo infantil, a correlação do Autismo com outras condições geneticamente determinadas como, por exemplo, 49% dessas crianças tinham alguma doença genética ou neurobiológica associada, como epilepsia, Síndrome de Martin Bell (X-Frágil), outras anormalidades cromossômicas importantes, esclerose tuberosa (doença neurológica que leva a mal formação cerebral, correlacionando a alterações de pele), Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl, quadros de hidrocefalia, neurofibromatose, Síndrome de Willians e deficiência auditiva (4%). Infantil: Schwartzman (1994), apontou outras condições médicas associadas ao Autismo

7 No quadro acima, podemos observar diversas síndromes e, também, infecções associadas ao Autismo infantil. Evidências trazem, portanto, a importância de realizar o pré-natal de maneira adequada já que todas essas condições estão associadas e podem causar o desenvolvimento de Autismo desde o período pré-natal e primeira infância.