Seminário Orientado nº6. Escorbuto

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1 ESCORBUTO O escorbuto é uma doença que, apesar de raramente ocorrer na população ocidental, é vastamente conhecida. Isto deve-se ao seu interesse histórico: é referido em diversas obras literárias por adoecer, deformar, e até provocar a morte de inúmeros piratas e marinheiros de séculos passados. Está associado à deficiência de vitamina C (também conhecida por ácido ascórbico) que é essencial à síntese de colagénio. É caracterizado, principalmente, por hemorragias, infecções, defeitos de cicatrização e doenças ósseas (especialmente nos bebés e crianças pois estão em fase de crescimento). Na ausência do acido ascórbico (Vitamina C), a síntese de colagénio é prejudicada, havendo também um défice ao nível da mineralização, o que provoca uma parada no crescimento epifisário, uma diminuição da celularidade da placa de crescimento e uma desorientação a nível dos Condrócitos. No caso do escorbuto infantil, provocado pela contínua alimentação à base de leite pasteurizado, os sintomas são idênticos aos do escorbuto do adulto, mas acompanhados de dificuldades na ossificação do esqueleto e no ganho de peso. Hoje em dia, as formas agudas do escorbuto já não são vulgares. Contudo, esta doença ainda existe, manifestando-se principalmente em crianças e em pessoas de idade. A doença do escorbuto provoca, num estado inicial: Cansaço Palidez Diarreia Falta de Apetite Queda de Cabelo (Sem certeza se é do estado inicial ou avançado) Alterações humorais Pele Seca e Áspera (Sem certeza se é do estado inicial ou avançado) Página 1

2 Num estado avançado, os sintomas são: Seminário Orientado nº6 º Predisposição à hemorragia: a formação inadequada do suporte colagénico das paredes vasculares aumenta a probabilidade de ruptura dos vasos sanguíneos após traumatismo mínimo; - A frágil fixação do periósteo (membrana conjuntiva muito vascularizada, fibrosa e resistente, que envolve por completo os ossos) agrava a propensão das paredes vasculares defeituosas a romper, resultando em extensos hematomas subperiósteos e sangramento nos espaços articulares; - A perda de sangue e redução secundária na absorção de ferro (remete para o texto sobre a vitamina C) pode resultar em anemia; º Alterações esqueléticas: O colagénio constitui o conjunto de fibras que mantêm a rigidez do sistema esquelético assim como todo o tecido conjuntivo (vasos sanguíneos, pele, cartilagem, etc.). Na ausência do ácido ascórbico, a síntese de colagénio para todas as estruturas anteriores é prejudicado. º Demora na cicatrização das feridas: A cicatrização de feridas e a localização de infecções focais estão afectadas devido ao comprometimento da síntese de colagénio; º Inchaços na Gengiva e Língua (Gengivite); º Apodrecimento e queda dos dentes (Infecção periodontal bacteriana secundária); º Atrite. (a explicação para os sintomas ligeiros é deduzida da dos sintomas graves) PROTEÍNAS ESTRUTURAIS Características Gerais: -Insolúveis em água (presença de aminoácidos hidrófobos) -Uma única estrutura secundária repetida A família de células do tecido conjuntivo inclui: fibriblastos, condrócitos (células da cartilagem) e osteoblastos (células dos ossos em formação). Estas células são especializadas em segregar proteínas para o meio extracelular, particularmente colagénio e substâncias minerais, que usam para construir a matriz extracelular. Em contraste, os osteoclastos dissolvem os ossos pela segregação de H+ e colagenases. Página 2

3 COLAGÉNIO Quantitativamente, o colagénio é a proteína mais abundante nos animais, representando cerca de 25% do total (em massa). O colagénio forma fibras insolúveis que servem como elementos estruturais da matriz extracelular e tecido conjuntivo por todo o corpo. A matriz extracelular possui uma grande variedade de funções: estabelece conexões mecânicas entre as células; cria estruturas com propriedades mecânicas especiais (como no osso a cartilagem, os tendões e os ligamentos); cria filtros; separa células e tecidos entre si (permite que os ligamentos se movam livremente entre si); promove caminhos para guiar as células migratórias (importante no desenvolvimento embrionário). A composição química da matriz extracelular é tão diversa quanto as suas funções. Em síntese o colagénio constitui um conjunto de fibras que, como elementos da matriz extracelular, mantêm a rigidez do sistema esquelético assim como de todo o tecido conjuntivo (vasos sanguíneos, pele, cartilagem, etc.). Esta proteína é importante não só na formação e sustentação da pele, cartilagem, tendões, ligamentos e vasos sanguíneos, mas também na cicatrização e na reparação e manutenção dos ossos e dentes. COMPOSIÇÃO DO COLAGÉNIO: - Rico em Glicina (Gly): em cada três aminoácidos há um de Gly, sedo a sua presença importante pois permite a torção da hélice; - Prolina (Pro) e 4-Hidroxiprolina (Hyp): estes aminoácidos impedem o enrolamento em novelo da estrutura, incitando apenas a torção da hélice permitida pela reduzida dimensão relativa da Gly; - 5-Hidroxilisina: este aminoácido é importante na ligação covalente entre fibras de colagénio, (pontes de dissulfeto). ESTRUTURA DO COLAGÉNIO - Estrutura helicoidal composta por 3 cadeias polipeptídicas, denominadas cadeias α; - Cada cadeia está enrolada numa hélice (left-handed); - Sequência de aminoácidos no colagénio: Gly-Pro-Hyp; Página 3

4 - A sua unidade estrutural básica é o Tropocolagénio, que corresponde a moléculas de colagénio em tripla hélice com enrolamento para a direita. BIOSSÍNTESE DO COLAGÉNIO Tal como acontece em todas as proteínas, numa primeira fase da síntese do colagénio ocorre a transcrição do DNA em RNA, que posteriormente é traduzido nos aminoácidos constituintes das cadeias polipeptídicas do Colagénio. Como todas as proteínas de excreção, o colagénio é sintetizado primariamente nos ribossomas segundo uma forma precursora, o prepocolagénio, que contém uma sequência sinal que o encaminha para o lúmen do retículo endoplasmático (RE). Assim que entra no RE, esta sequência sinal é removida por meio enzimático. As recém formadas moléculas de prepocolagénio sofrem extensivas modificações póstranscricionais antes de se tornarem parte de uma fibra extracelular madura de colagénio. A Hidroxilação de resíduos de prolina e lisina e a glicolisação das hidroxilisinas (Hyl) na molécula de preprocolagénio são processos também realizados no lúmen do RE, e que conduzem à fase seguinte em que a molécula é denominada de procolagénio. [NOTA: Glicolisação: outra modificação pós-transcricionla em que resíduos de açúcar (glucose, galactose e seus dissacarídeos) são agregados ao grupo hidroxilo dos recém formados resíduos de hidroxilisina] A molécula de procolagénio contém péptidos de extensão, em ambas as extremidades terminais amina e carboxílico, nenhum dos quais está presente na molécula madura de colagénio. Ambos os péptidos de extensão contêm resíduos de cisteína. A formação de pontes dissulfeto auxilia a união e manutenção das três moléculas de colagénio agrupadas na tripla-hélice. [NOTA: Funções dos péptidos de extensão: ajudam a alinhar correctamente as três cadeias polipeptídicas a fim de formar a tripla-hélice (pontes S-S entre péptidos de Página 4

5 extensão (que contém resíduos de cisteína) de cadeias vizinhas); previnem a agregação prematura da tripla hélice antes da secreção para o meio extracelular] Após a formação da tripla hélice não ocorre mais hidroxilação de Pro (prolina) e Lys (lisina) nem a glicolisação da Hyl (hidroxilisina). Segue-se a secreção para o meio extracelular, a partir do CGolgi. Já no meio extracelular, existem enzimas (aminoproteinase e carboxiproteinase do protocolagénio) que removem os péptidos de extensão nas extremidades terminais amina e carboxílico obtendo-se assim o tropocolagénio. Uma vez removidos estes péptidos de extensão, as moléculas de tropocolagénio em tripla-hélice, agregam-se espontaneamente em microfibrilas, e depois fibras maduras. Estas microfibrilas e fibras maduras são estabilizadas pela formação de ligações inter e intra-cadeia. [A rigidez e resistência das fibras de colagénio é provocada pelas ligações covalentes cruzadas dentro e entre as moléculas constituintes da tripla-hélice] ESQUEMA SÍNTESE DA SÍNTESE DO COLAGÉNIO: Página 5

6 VITAMINA C ÁCIDO ASCÓRBICO O ácido ascórbico, de fórmula química C6H8O6, é um ácido pouco estável, que se decompõe facilmente por acção do calor e que oxida rapidamente em meio alcalino. [Os dois grupos hidroxilo que constituem este composto possuem propriedades acídicas e pela perda de um protão o ácido ascórbico transforma-se no seu anião ascorbato.] É hidrossolúvel, tendo uma estrutura semelhante aos açúcares, sendo composto por seis átomos de carbono. No organismo, o ácido ascórbico actua como agente redutor em variadas reacções (usualmente hidroxilações). Intervém na formação do colagénio (importante para a manutenção do tecido conjuntivo) ossos e ligamentos. Esta vitamina também favorece a absorção do ferro, intercedendo na cicatrização de feridas (protecção contra infecções), e é um antioxidante, pois bloqueia alguns dos danos causados por radicais livres. Quando há um défice deste composto, vulgarmente denominado vitamina C, no organismo, podem ser diversas as manifestações, sendo a mais importante o escorbuto. A vitaminan C pode ser sintetizada pela maioria dos animais e vegetais. No enquanto, ainda que a maior parte das vitaminas são sintetizadas de modo endógeno, o ácido ascórbico é obtido unicamente através da ingestão de alimentos que o contêm, nomeadamente frutas, vegetais, leite, fígado e peixe (pode ser encontrado, em quantidades consideráveis, nos citrinos, tomates e verduras tenras), sendo essencial na dieta alimentar do Homem (cerca de 75mg diários). Muitos alimentos como é o caso da batata ou da couve são ricos em vitamina C, mas grande parte das vezes, por não serem frescos ou por serem consumidos cozinhados esta vitamina encontra-se totalmente ou parcialmente destruída. Pelo contrário, os frutos ácidos, entre outros, as laranjas, limões, tangerinas e kiwis são excelentes anti-escorbúticos e devem ser incluídos na dieta de todos nós. Além disso, uma vez que a vitamina C é solúvel em água, não é armazenado no corpo e deve ser reposto todos os dias. Praticamente todas as dietas incluem estes alimentos, daí que a ocorrência de escorbuto seja muito rara, surgindo apenas em grupos que apresentam padrões alimentares erráticos e inadequados (que era o caso dos marinheiros e piratas que passavam meses em alto mar; provocou muitas mortes na época dos descobrimentos e na primeira guerra mundial) ou em lactentes mantidos com fórmulas de leite processado sem suplementação (o processo de pasteurização destrói a vitamina C no leite; isto provocou o aparecimento de escorbuto em muitas crianças no início do século 19). Página 6

7 PAPEL DA VITAMINA C NA SÍNTESE DO COLAGÉNIO A Vitamina C é uma vitamina solúvel que não é usada como coenzima. Ela é utilizada para garantir a contínua actividade das enzimas Prolina e Lisina Hidroxilase. Estas enzimas sintetizam a hidroxiprolina e hidroxilisina (aminoácidos constituintes do colagénio), portanto a vitamina C actua como co-factor na hidroxilação da lisina e da prolina no colagénio. Na hidroxilação dos resíduos de prolina e lisina um dos átomos de uma molécula de oxigénio (O2) junta-se ao carbono 4 da prolina e da lisina, enquanto o átomo que resta é captado pela α-ketoglurato, que assim é convertida em succinato. Esta reacção é assistida por um ião Fe2+, que está fortemente ligado às Hidroxilase e é necessário para activar o O2. Assim o ácido ascórbico actua como um antioxidante, mantendo o Fe 2+ no seu estado reduzido (mantém o O 2 activo uma vez que este não reage com o Fe 2+ ) permitindo que ambas as enzimas (Hyp e Hyl ase) hidrolisem apenas resíduos de Pro e Lys que são depois incorporados na cadeia polipeptídica do prepocolagénio. Estes aminoácidos sintetizados (hidroxiprolona e hidroxilisina) são importantes na estabilização da estrutura do colagénio, através da formação de pontes de H. Como na carência de ácido ascórbico não são sintetizadas Hyp e Hyl, as cadeias polipéptidicas do prepocolagénio tornam-se incapazes de adquirirem uma configuração helicoidal estável e de estabelecer uma ligações cruzadas adequadas, de modo que, para além de serem segregadas poucas moléculas de colagénio pelos fibroblastos, as que são segregadas carecem de força de tensão, são mais solúveis e são mais vulneráveis à degradação enzimática. Página 7