QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa. Conceito de inflamação. Células e tecidos envolvidos na inflamação

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1 Sec.de Estado da Saúde QUIMIOTERAPIA NO USUÁRIO DE BLOQUEADOR DE TNF-alfa Fiuza de Melo Conceito de inflamação Resposta protetora dos tecidos vascularizados contra um irritante, com o objetivo de destruir, diluir ou bloquear este agente agressor e reparar (cicatrizar e reconstruir) o tecido lesado Imunidade Inata ou Natural Células e tecidos envolvidos na inflamação Células intra e extra-vasculares Matriz do tecido conjuntivo Fonte: C.G. Zettler Defesas na TB: modelo esquemático Infecção Defesas periféricas Respostas iniciais Imunidade inata, natural ou inflamação Imunidade mediada por células Hipersensibilidade 1

2 Fonte: C.G. Zettler Matriz (anormalidades) Enzimas (anormalidades) Bases celulares Interações celulares Fatores solúveis Adesões celulares Citocinas Interferências entre fatores estimuladores e inibidores de aderências celulares Anti-citocinas Polimorfismo funcional Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18: Dayer JM Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18:

3 Cultura de cels Desenvolvimento da terapia anti-tnf anti-tnf anticorpo monoclonal Interferon 1 a clonada TNF clonado TNFR-Ig TNFR-Ig testes testes Fase I Ac anti-tnf Fase II Ac anti-tnf+mtx Infliximabe Aprovado para AR s TNF na AR Sinóvia TNF,IL-1,IL-6 Ac Anti-TNF IL-1 cels sinv (cult) Iêda M.M.Laurindo-FMUSP 1 0 trial Ac anti-tnf AR e Crohn 1998 Etanercepte aprovado para AR Infliximabe anti-tnf aprovado modelos animais para Crohn AC anti-tnf totalmente humano Adalimumabe Fase I 2002-Adalimumabe Aprovado para AR Etanercepte Humano TNF receptor p75 proteína de fusão Adm.: SC 50mg/semana 25mg/2 vezes/ semana Infliximabe Anticorpo monoclonal quimérico 75% humano Adm.: EV cada 6-8 semanas 3

4 Adalimumabe Anticorpo monoclonal humano 100% humano Adm.: SC 40mg cada 15 dias Concentrações séricas dos antitnf-alfa Concentrações plasmáticas etanercepte adalimumabe tempo infliximabe Infecções durante os Estudos Clínicos Etanercepte Infliximabe Adalimumabe Infecções (%)* Infecções Sérias (%)* Infecções Sérias paciente/ano *Incidência de infecções e infecções sérias igual a placebo. US Etanercept Prescribing Information. Immunex Corporation; October US Infliximab Prescribing Information. Centocor, Inc.; April US Adalimumab Prescribing Information. Abbott Laboratories; January

5 Infecções granulomatosas em pacientes que usaram Infliximabe e Etanercepte (USA) Infecções granulomatosas Infliximabe n= Etanercepte n= P M. Tuberculosis H. Capsulatum Candida sp. localizada sistêmica Listeria sp. MNT Outras Total 335 (143,8) 39 ( 16,7) 38 ( 16,3) 10 ( 4,3) 36 ( 15,5) 30 ( 12,9) (238,6) 39 (34,5) <0,001 3 ( 2,7) <0,001 8 ( 7,1) 0,006 1 ( 0,9) 0,046 2 ( 1,8) <0,001 7 ( 6,2) 0, (73,5) <0,001 Nota: entre ( ) %/ Wallis RS et al. CID 2004: Tuberculose e bloqueador do TNF-alfa 72% infecções Infliximabe 28% Etanercepte Média de tempo tto. Infliximabe-190 dias Etanercepte- 511 dias 3 x mais comuns com Infliximabe comparadas ao Etanercepte Wallis RS et al. CID 2004: Tuberculose: Infliximabe x Etanercepte 5

6 Contágio (ou infecção): a transmissão bem sucedida Nidação do bacilo no alvéolo Crescimento livre Fagocitose pelo macrófago alveolar Fagocitose Fonte: C.G. Zettler Fagocitose e multiplicação bacilar intra-macrófago Fagocitose Lisossoma Fagossoma Rompimento do fagossoma e do lisofagosoma Atividade bacilar bloqueando a fusão fagossoma+lisossoma e novas fagocitoses Macrófago Lisofagossoma (de fusão) Crescimento livre do bacilo intra macrófago 6

7 Recrutamento Fonte: C.G. Zettler Migração de polimorfos nucleares Processo exudativo - Inflamação inespecífica Disseminação hematogênica intra-celular Macrófago Alvéolo Monócito Linfócito Polimorfo Capilar Migração de monócito-macrófagos Maior atividade inicial contra o bacilo Disseminação hematogênica intra-monócito Macrófago Alvéolo Monócito Linfócito Polimorfo Capilar 7

8 Reconhecimento e formação do Complexo de Sinalização Fragmentos MHC Complexo protéico de sinalização Proteína de transporte Macrófago Produção de mediadores com estímulo para formação de linfócitos NK e gama-delta Sinalização Ativação linfocitária Sinalização MHC 1 ou 2 TCR Macrófago ativação Linfócito (CD3) Linfócito ativado CD8 ou 4 Imunidade na TB Sinalização MHC2 Sinalização MHC1 L.T-CD3/4 L.Tm Ativação Th 1 IL γit e outras Macrófago L.T-CD4 Th 0 Diferenciação Th 2 Grânulos bacteriostáticos IL 4, 10 e outras Ativação L.T-CD3/8 Ativação L.T-CD8 4 Grânulos bactericidas Ativação do macrófago produção de peróxidos limitação das lesões Hapoptose-citoxicidade (ação de grânulos), hipersensibilidade 8

9 Granulomas Granuloma Necrose caseosa Macrófagos e outras células Provável papel do TNF-alfa na imunidade da TB: O macrófago fagocita bacilos invasivos (A), libera TNF-a que intensifica a capacidade de fagocitose e lise dos bacilos (B) e outras citocinas que atraem células mediadoras da imunidade (C) Reconhecendo constituintes do Bacilo (MHC1 e MHC2) ativam CD8 e CD4 respectivamente (D) que recrutam novas células e estimulam a produção de grânulos que lisam ou inibem o bacilos (E) 9

10 Uma tentativa de classificar a tuberculose Latência Doença Assintomática Sintomática Infecção localizada Infecção extensa TB inaparente TB doença Seqüelas Após doença com cura expontânea Doença com cura expontânea Infecção Doença Comportamento da reação tuberculínica Tamanho da enduração (em mm) Infecção ou Vacinação Resposta booster ou reação anamnéstica ou nova infecção 5 0 Fase pré - tuberculínica (3 a 4 semanas) PPD Novo Senescência PPD Curva da infecção infecção natural Curva da infecção com queda da resposta tuberculínica ou do BCG Modelos de adoecimento da tuberculose Adoecimento primário Adoecimento secundário Países com 90% 10% Baixa prevalência dos casos dos casos Países com 30% 70% Média prevalência dos casos dos casos Países com?? Alta prevalência ~ aos de baixa? 10

11 Outro problema da tuberculose no Brasil TB-Estimada (prevalência) casos TB-Notificada (incidência) casos TB-Oculta (10.000) TB-Infecção pessoas Fluxograma para uso antes de introduzir terapia com anti TNF-a Avaliação clínica inicial Sintomáticos Respiratórios Assintomáticos Avaliação do especialista PPD Reator (>5mm) PPD PPD Não Reator (<5mm) RX Tórax alterado imagem suspeita ou seqüela de TB RX Tórax Normal RX Tórax Alterado compatível com seqüela de TB RX Tórax Normal Uso de Anti-RNF após avaliação do especialista Quimioprofilaxia Anti-TNF pode ser introduzido em sua vigência Uso de Anti-TNF liberado com seguimento clínico de rotina Mangini C, Melo FAF.Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV TB e anti-tnf alfa ainda em discussão PPD+ e vacinação Necessidade de repetir quimioprofilaxia Repetir o PPD após um ano de profilaxia booster como parte da avaliação inicial TB prévia Anergia e os novos testes 11

12 Caso 1 AR 71a, evolução da TB arrastada, diagnóstico Tardio. Tto. Com RHE Caso 2 AR+TB prévia 69a, PPD=8mm pós diagnóst. BK (+) D e C. Tratou com RHE (intolerância a Z) Caso 3 - AR TNF-alfa e Eritema nodoso História de contágio anterior PPD 20mm, flictenular Final tardio das lesões Alta cura após RHZ (9m) Caso 4 - Portador de Espondilite Anquilosante 28 anos - uso de Bloq.TNF-alfa - PPD flictenular TB ganglionar SIRI ao suspender corticoide substituto BK recuperado e tipado Alta cura dom RHZ (9meses) 12

13 Caso 5 masc., 48 anos, AR e Espondilite Anquilosante Uso de bloqueador de TNF-alfa. TB pulmonar + Espondilocistite por TB com abscesso epidural. Escrofulou com drenagem de material exudativo (abscesso frio) onde o bacilo foi recuperado na cultura. Tratamento por 9 meses com RHZ LITERATURA INDICADA Mangini C, Melo FAF. Rev Bras Reumatol.2003;43:XI-XV Long R, Gardam M. CMAJ 2003;168: Kaufmann SHE. Ann Rheum Dis 2002;61 (Supl II):54ii-58ii Furst DE, Cush J, Kaufmann S, Siegel J, Kurt R. Ann Rheum Dis.2002; 61(Supl II):62ii-63ii Ministério da Saúde/FUNASA. Tuberculose: guia de vigilância epidemiológica, Brasília-DF.2002 Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Benhouwer DO.Clin Infect Dis 2004;38: Dayer JM. Best Pract Res Clin Rheumato 2004;18:31-45 Melo FAF, Afiune JB, Hijjar M, Gomes M, Rodrigues DSS, Klautau GB. Tuberculose in Focaccia & Veronesi: Tratado de Infectologia (3ª Ed. 2005:Cap70 Instituto Clemente Ferreira, São Paulo, SP Muito obrigado pela atenção! Uma casa que trata o tuberculoso e não a tuberculose... fernandofiuza@terra.com.br 13