Artigos e Estudos Comentados

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1 Artigos e Estudos Comentados A frequência cardíaca mais elevada pode predispor para a Obesidade e a Diabetes Mellitus: estudo prospectivo de 20 anos na população geral Yoshiyuki Shigetoh 1, Hisashi Adachi 1, Sho-ichi Yamagishi 1, Mika Enomoto 1, Ako Fukami 1, Maki Otsuka 1, Shun-ichi Kumagae 1, Kumiko Furuki 1, Yasuki Nanjo 1 and Tsutomu Imaizumi 1, 1. Department of Internal Medicine, Division of Cardio- Vascular Medicine, Kurume University School of Medicine, Kurume, Japan Davide Carvalho Professor Agregado da Faculdade de Medicina do Porto. Chefe de Serviço do Hospital de S. João. Vice-Presidente da Sociedade Portuguesa para o Estudo da Obesidade. Membro do Executive Board do Mediterranean Society for the Study of Diabetes. Coordenador do Sub-Grupo 2 do Plano Nacional de Luta Contra a Obesidade. Membro da Comissão Científica do Programa Doutoral de Medicina Oncologia Molecular da Faculdade de Medicina do Porto. Vários estudos demonstraram que a frequência cardíaca elevada é um importante factor preditivo de morte, nomeadamente cardiovascular. A associação entre taquicardia e doença cardiovascular pode ser explicada pelo facto da taquicardia se associar a obesidade, activação simpática e hipertensão. O agregado de factores cardiometabólicos como obesidade e hipertensão constitui a chamada síndrome metabólica. Embora o mecanismo subjacente não esteja estabelecido, a taquicardia pode ser um componente da síndrome metabólica. Contudo, a activação simpática pode ser causa, consequência, ou apenas epifenómeno. Para elucidar esta questão, foi avaliado o poder preditivo da frequência cardíaca em repouso para o desenvolvimento, 20 anos mais tarde, de alterações da tolerância à glicose e do metabolismo lipídico na amostra da população em geral. Métodos Um total de 637 participantes (com mais de 20 anos) habitantes de uma região rural do sul do Japão foi submetido a um exame de saúde em 1979 incluindo estatura, peso, Índice Massa Corporal (IMC), PA (determinada duas vezes com três minutos de intervalo com um esfigmomanómetro convencional) e determinações bioquímicas sanguíneas (colesterol total, triglicerídeos, HDL, glicose, creatinina e ácido úrico). A frequência cardíaca em repouso (fcr) foi determinada por electrocardiograma (ECG) nas derivações I e V6. A taxa de filtração glomerular foi avaliada pela fórmula Cockcroft-Gault. Em 1999, todos os participantes foram de novo submetidos a um exame de saúde, incluindo ECG e bioquímicas sanguíneas. Dado que quatro deles tinham fibrilhação auricular, e 19 indivíduos tomavam medicação anti-hipertensora em 1979, foram excluídos da análise. Portanto, estava disponível uma base de dados completa de 614 indivíduos (390 mulheres). Resultados Como reportado em artigo anterior os autores observaram no estudo transversal uma relação linear e significativa (P <0,05) entre a frequência cardíaca em repouso e o agregado de factores de risco cardiometabólicos Pressão Arterial (PA), ácidos gordos livres (AGL), glicose plasmática de jejum (GPJ), e o índice de avaliação da insulinoresistência (HOMA). A maior frequência cardíaca basal (frequência cardíaca 80 bpm em 1979) predizia o desen- 68 Recebido para publicação: Fevereiro de 2009 Aceite para publicação: Julho de 2009

2 Revista Factores de Risco, Nº14 JUL-SET 2009 Pág Quadro I Odds ratios e intervalos de confiança de parâmetros para o desenvolvimento de factores de risco cardiometabólico por análise de regressão múltipla ajustado para idade, género, IMC e glicemia de jejum em 1979 Frequência Cardíaca (bpm) < Número Obesidade Ref 0.65 ( ) 0.66 ( ) 2.34 ( ) Obesidade abdominal Ref 1.47 ( ) 1.18 ( ) 1.91 ( ) Hipertensão Ref 1.38 ( ) 1.61 ( ) 1.95 ( ) Hipercolesterolemia Ref 0.69 ( ) 0.87 ( ) 1.11 ( ) HDL-colesterol baixo Ref 0.84 ( ) 0.93 ( ) 0.36 ( ) Hipertrigliceridemia Ref 0.95 ( ) ( ) 1.03 ( ) AGL elevados Ref 1.03 ( ) 1.03 ( ) 1.83 ( ) Insulino-resistência Ref 1.35 ( ) 1.15 ( ) 2.20 ( ) Diabetes mellitus Ef 2.15 ( ) 2.91 ( ) 5.39 ( ) volvimento da obesidade, diabetes mellitus (DM), e insulino-resistência em 1999 após ajustamento para a idade, género, e outros confundidores (Quadro 1). este é um dos primeiros estudos prospectivos a demonstrar que uma maior frequência cardíaca predispõe para o desenvolvimento da obesidade e DM, sugerindo que o sistema nervoso simpático pode ter um papel no desenvolvimento da obesidade e DM. Discussão Os autores colocaram como hipótese que uma maior frequência cardíaca pudesse predispor para a síndrome metabólica e/ou diabetes. O presente estudo é o primeiro prospectivo e confirmou resultados anteriores do mesmo grupo de que um aumento da frequência se associa a uma constelação de factores cardiometabólicos. Para além disso demonstrou que uma frequência cardíaca basal?80 bpm permite predizer o desenvolvimento de obesidade, insulino-resistência e diabetes 20 anos mais tarde. Os autores sugerem que a activação simpática pode ter um papel causal na obesidade e diabetes. Observaram numa análise transversal uma relação entre frequência cardíaca e PA, AGL, GPJ, Insulina ou índice HOMA. Não observaram relação com o IMC, colesterol total, colesterol HDL e TG. Não é clara a razão para não associa IMC e perfil lipídico na análise de É sabido que os obesos apresentam uma frequência cardíaca elevada, mas os autores admitem que tal possa resultar da baixa incidência de obesidade na população japonesa (25,4% para IMC 25 kg/m2 e 2,1% para IMC 30 kg/m2). Apesar do uso relativamente elevado de anti-hipertensores, observou-se no estudo transversal uma associação significativa entre frequência cardíaca e PA. Alguns anti-hipertensores afectam a frequência cardíaca. Os autores desconhecem a terapêutica 69

3 A frequência cardíaca mais elevada pode predispor para a Obesidade e a Diabetes Mellitus: estudo prospectivo de 20 anos na população geral antihipertensora iniciada após 1979 até 1999, e por isso admitem a sua influência na análise transversal. Como se pode observar, os odds ratios para o desenvolvimento de factores cardiometabolicos quando a frequência cardíaca é >80 bpm foram superiores a 2,0, indicando um significativo valor preditivo de uma frequência cardíaca 80 bpm para o desenvolvimento da obesidade, insulino-resistência e DM. Previamente outros autores não encontraram qualquer relação entre a frequência cardíaca e o desenvolvimento de diabetes após ajustamento para o IMC num estudo a longo prazo. Os autores admitem que tal possa ser devido ao facto da incidência de obesidade ser tão baixa na população estudada (IMC médio = 22,7 kg/m 2 ) comparativamente com a população desses autores (IMC médio = 26,1 kg/m 2 ). Curiosamente esses autores referem que a frequência cardíaca foi associada positivamente com diabetes em indivíduos não obesos, tal como neste estudo. A frequência cardíaca elevada não permitiu predizer o desenvolvimento de hipertensão. A razão para tal facto não é clara mas pode ser devida ao uso de antihipertensores, dados de que os autores não dispõem. Uma possibilidade pode ser a idade de inclusão. O estudo Tecumseh descreveu uma relação entre frequência cardíaca e hipertensão em adolescentes. Alguns confundidores para a relação activação do sistema nervoso simpático e PA podem existir durante 20 anos, entre os 20 e os 40. A frequência cardíaca é influenciada pelas actividades simpáticas e parassimpáticas. Se se considerar a frequência cardíaca como um sinal predominante de hiper-actividade simpática, os resultados deste estudo podem parecer paradoxais dado que a activação simpática aumenta o dispêndio energético. Contudo, evidências de estudos longitudinais (estudos Tecumseh e Osaka) sugerem que a activação nervosa simpática pode desempenhar um papel no desenvolvimento de diabetes. É conhecido que a perda de peso induzida por um programa alimentar diminui a actividade simpática em indivíduos com síndrome metabólica. Para além disso, a hiper-actividade simpática crónica pode facilitar o desenvolvimento da obesidade por diminuição das respostas termogénicas mediadas pelos receptores ß adrenérgicos. Há pelo menos três mecanismos pelos quais a activação simpática pode predispor para a diabetes. Anteriormente Deibert e DeFronzo demonstraram que a estimulação dos receptores ß adrenérgicos causava insulino-resistência aguda. A infusão de adrenalina no homem causa uma redução aguda na captação de glicose mediada pela insulina. Segundo, a estimulação ß-adrenérgica crónica aumenta a proporção de fibras musculares de contracção rápida insulino-resistente. O terceiro mecanismo e talvez mais importante: a activação simpática causa vasoconstrição e diminui o fluxo sanguíneo do músculo-esquelético, resultando na alteração da captação de glicose pelo músculo estriado. A coorte estudada era uma comunidade agrícola típica que, tal como noutras áreas do Japão, sofreu uma rápida ocidentalização de 1979 a Dado que os japoneses são mais magros do que os caucasianos, os critérios para obesidade merecem discussão. Nos países ocidentais, a obesidade é definida como IMC 30 kg/m 2, enquanto no Japão é definida como IMC 25 kg/m 2. Da mesma forma, a definição da obesidade abdominal no Japão de acordo com a Sociedade Japonesa de Diabetes, é definida como um perímetro da cintura >85 cm para os homens e 90 cm para as mulheres. As limitações deste estudo são em primeiro lugar, não haver dados de base - há 20 anos - para o perímetro da cintura, AGL, A1c, insulina, marcadores inflamatórios, e medicação da diabetes e dislipidemia. Em segundo lugar, o estudo foi realizado no Japão onde a incidência de obesidade é menor comparada com os caucasianos. Embora estes dados sugiram o papel da activação simpática no desenvolvimento da obesidade e diabetes, os autores chamam a atenção de que em estudos de hipertensão o uso de bloqueadores ß podem causar maior incidência de diabetes de novo, especialmente se associados a diuréticos. Conclusão: este é um dos primeiros estudos prospectivos a demonstrar que uma maior frequência cardíaca predispõe para o desenvolvimento da obesidade e DM, sugerindo que o sistema nervoso simpático pode ter um papel no desenvolvimento da obesidade e DM. Comentário A obesidade tem uma etiopatogenia multifactorial, incluindo a predisposição genética, influências ambientais obesogénicas e mecanismos biológicos complexos que afectam quer o comportamento alimentar quer a termogénese 1,2. De entre os factores ambientais obesogénicos destaca-se a menor actividade física. É conhecido há longo tempo que o sedentarismo também se associa a maior risco de diabetes tipo 2. Os resultados de vários estudos epidemiológicos e observacionais demonstraram que a actividade física regular tem um efeito protector no desenvolvimento da diabetes tipo 2 3,4,5,6,7. Para além da notável consistência dos resultados, alguns estudos demonstraram a existência de um efeito de dose/resposta entre a frequência de actividade física e o grau de protecção. Uma hipótese explicativa alternativa para a relação da frequência cardíaca elevada e obesidade e diabetes poderá ser a de que os indivíduos com maior frequência cardíaca eram indivíduos mais sedentários e com menor condição física e por isso acabaram por desenvolver obesidade e, associadamente, diabetes. A maioria dos atletas de endurance tem uma bradicardia sinusal em repouso 8,9. Tradicionalmente tal é atribuído a um aumento do tonus vagal induzido pela actividade física. Estudos nos quais se administrou atropina e propranolol para bloquear as vias 70

4 Revista Factores de Risco, Nº14 JUL-SET 2009 Pág Uma hipótese explicativa alternativa para a relação da frequência cardíaca elevada e obesidade e diabetes poderá ser a de que os indivíduos com maior frequência cardíaca eram indivíduos mais sedentários e com menor condição física e por isso acabaram por desenvolver obesidade e, associadamente, diabetes. parassimpáticas e simpáticas sugerem que a fisiologia intrínseca do nó sino-auricular pode ser alterada 10. Admite-se que a condição física é um factor preditivo poderoso da morbilidade e mortalidade das doenças crónicas. Estudos prospectivos observacionais em adultos demonstraram que a menor condição física se associa ao risco de desenvolver doença coronária 11,12,13, hipertensão 14, e diabetes tipo 2 15, bem como mortalidade de doença cardiovascular 16, cancro 17, e mortalidade de qualquer causa 18. Vários estudos demonstram que o intervalo RR basal era mais longo nos grupos com boa condição física e não era afectado pela idade 19. O treino físico resulta num aumento do VO2max estimado e bradicardia durante o repouso e exercício sub-máximo 20. No estudo em discussão, os autores não referem a condição física dos participantes podendo ser este o maior determinante do risco de desenvolver obesidade e diabetes. Noutro estudo recente, os autores estabelecem claramente uma relação entre frequência cardíaca e risco de desenvolver obesidade e condição física (Quadro 2). Adipócito e activação do sistema simpático É hoje um lugar-comum dizer-se que o adipócito deixou de ser um mero armazém de energia e passou a ser considerado um activo órgão endócrino. A leptina, hormona produzida pelo tecido adiposo, tem sido indicada como potencial mediador da acção sobre o SNS 22,23,24. A leptina é uma proteína segregada pelo tecido adiposo que está envolvida primariamente na regulação da ingestão alimentar e no dispêndio energético. As concentrações de leptina são proporcionais à quantidade de tecido adiposo e estão marcadamente aumentadas nos indivíduos obesos. Estudos recentes sugerem que a leptina está envolvida nas complicações cardiovasculares da obesidade, nomeadamente a hipertensão arterial 25. A administração aguda da leptina não tem efeito na PA, provavelmente Quadro II Características da população em estudo por quintis de frequência cardíaca de base bpm (n=32195) bpm (n=23213) bpm (n=24235) bpm (n=25453) >76 bpm (n=24039) Valor P IMC kg/m 2 27 (5) 27 (5) 28 (6) 28 (6) 29 (6) <0,001 Actividade Física, equivalentes metabólicosh/semana 16 (16) 13 (14) 13 (14) 12 (13) 11 (12) <0,001 71

5 A frequência cardíaca mais elevada pode predispor para a Obesidade e a Diabetes Mellitus: estudo prospectivo de 20 anos na população geral porque estimula simultaneamente o sistema nervoso simpático e os mecanismos depressores compensatórios como a natriurese e o vaso-relaxamento dependente do óxido nítrico (ON). Pelo contrário, a hiperleptinemia crónica aumenta a PA dado que estes efeitos depressores agudos estão alterados e aparecem efeitos simpáticos pressores suplementares, tais como o stress oxidativo, deficiência de ON, reabsorção renal facilitada de Na e produção excessiva de endotelina. Embora a relação causal directa entre leptina e hipertensão no homem não tenha sido demonstrada, tem sido demonstrada elevação da leptina em doentes com hipertensão essencial e uma correlação positiva significativa entre leptina e PA independente da adiposidade quer em hiper quer normotensos. A Angiotensina II, produzida em consequência do aumento da produção de angiotensinogénio pelo adipócito, pode aumentar também a actividade do SNS no homem, isto é, uma desregulação do SRAA pode estimular o SNS. Por outro lado, quer a actividade aumentada do SNS quer a desregulação da actividade do SRAA pode resultar da menor actividade dos Péptidos Natriuréticos Cardíacos (PNC). Os péptidos natriuréticos auricular e ventricular são capazes de inibir directamente a produção de renina e aldosterona, bem como a actividade do SNS e a secreção de vasopressina 26. A diminuição da actividade do sistema natriurético pode ser o primum movens do aumento da actividade do SRAA e do SNS ou, melhor, da actividade não suprimida. Com efeito há vários anos foi demonstrado que o tecido adiposo humano exprime níveis elevados de receptores de péptidos natriuréticos (RPN). O receptor associado a guanilil ciclase tipo-a (NPRA) e depuração do receptor (NPRC) estão geralmente co-expressos 27,28. O NPRC liga todos os péptidos natriuréticos que após internalização são sujeitos a proteólise 27. O NPRC é simultaneamente via de depuração sistémica e modulador da rede final de ligação ANP/BNP ligando-se ao NPRA a nível celular e, portanto é um modulador do efeito final dos péptidos natriuréticos nas células alvo 27,29,30. Também, a endopeptidase neutra EC (neprilisina) está envolvida no catabolismo dos péptidos natriuréticos cardíacos e é alvo de drogas de investigação 31. O NPRC tem a mais alta expressão no rim, o principal local conhecido de depuração dos péptidos natriuréticos 29, mas, surpreendentemente, o segundo tecido com maior expressão é o adiposo 28. O jejum diminui dramática e selectivamente a expressão do NPRC no tecido adiposo 32 e também induz uma marcada diminuição da PA. Posteriormente foi demonstrado o mesmo no homem. De facto, a razão da expressão de NPRA e NPRC está reduzida no tecido adiposo subcutâneo de doentes obesos hipertensos 35, sugerindo um aumento da depuração e/ou diminuição da actividades dos péptidos natriuréticos neste tecido. A infusão do ANP era menos eficaz (em termos de redução da PA média, aumento da natriurese e diureses) em mulheres obesas premenopausicas 33, que tinham aumento da densidade de ligação do ANP nas plaquetas (que possuem apenas NPRC) 34. Noutro estudo 35, o ANP foi infundido em doentes obesos hipertensos antes e após dieta hipocalórica. Os efeitos do ANP, biológicos (cgmp e natriurese) e clínicos (PA e diurese), foram significativamente aumentados após uma dieta de muito baixo valor calórico. Para além disso, uma variante ancestral do promotor do gene do NPRC associou-se a maior PA e menores níveis de ANP em doentes obesos hipertensos 36. A mesma variante do gene masculino associou-se a aumento do perímetro abdominal e com o risco de desenvolver obesidade abdominal numa grande amostra de população masculina não seleccionada 37. Na realidade, um número variável de repetições em tandem na região que flanqueia o gene NPRC parece influenciar a PA na hipertensão associada à obesidade 38. Por último, foi recentemente descrito o efeito inibidor do ANP na proliferação dos pré-adipócitos diferenciados e dos adipócitos maduros da gordura visceral humana 39. Na realidade, o aumento da expressão do NPRC no tecido adiposo pode modificar a adiposidade visceral pela redução do efeito inibitório natriurético. Em conclusão, a actividade física poderá ser um modulador do desenvolvimento do tecido adiposo o qual por modificação do sistema de péptidos natriuréticos cardíacos pode induzir um activação simpática. Bibliografia Davide Carvalho 1 - Haslam DW, James WP. Obesity. Lancet 2005; 366: Loos RJ, Rankinen T. 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