Adenocarcinoma de TEG: quimioterapia ou radioquimioterapia neoadjuvante? Anelisa K. Coutinho

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1 denocarcinoma de TEG: quimioterapia ou radioquimioterapia neoadjuvante? nelisa K. Coutinho

2 Considerações casos /ano no mundo itavo mais frequente no mundo > mortes/ano denocarcinoma > CEC 50% = doença potencialmente curável 25% = RCp SG 5anos < 40%

3 Tratamento neoadjuvante De que grupo estamos falando?

4 Tratamento neoadjuvante De que grupo estamos falando? Esôfago localmente avançado T2 invasão da muscular própria T3 -T4 invasão da adventícia ou estruturas adjacentes N0-1 ausência ou presença metástase em até 2 LN M0 ausência de metástase a distância

5 Dificuldades dos estudos de neoadjuvância Desenhos inadequados mostras pequenas CEC e adeno: juntos Diversidade de métodos diagn. e de reavaliação pós tratamento Diversidade de regimes QT Evolução pobre no grupo cirurgia Heterogeneidade de expertise de centros

6 pções de tratamento Radioterapia Radio e Quimioterapia definitivos Radio e Quimioterapia seguido de cirurgia Quimioterapia pré operatória

7 pções de tratamento Radioterapia Radio e Quimioterapia definitivos Radio e Quimioterapia seguido de cirurgia Quimioterapia pré operatória

8 pções de tratamento Radioterapia Radio e Quimioterapia definitivos Radio e Quimioterapia seguido de cirurgia Quimioterapia pré operatória

9 Radioquimioterapia

10 RTG Fase III Periodo: N= 121 deno = 12% CEC = 88% Esôfago torácico T1-3 N0-1 Estratificação: Perda peso últimos 6m Tamanho tu Histologia R N D M I Z D S 5FU 1.000mg/m²/dia, D1-4 + Cisplatina 75mg/m² D1 RT cgy RT cgy Cirurgia era permitida apenas se doença persistente ou recorrente QT semanas 1,5,8,11 Herskovic et al, N Engl J Med 326:1593, 1992 l- Sarraf et al, J Clin ncol 15:277, 1997

11 RTG RT + QT RT p SGm (m) 12,5 8,9 < 0,001 SV 12m (%) < 0,001 CEC - SV 12m 12,0 9,6 0,001 tualização 5a F-up RT + QT +73p Rxt p SGm (m) 14,1 17,2 9,3 SV 5a (%) 27 0 < 0,0001 bs: Grafico da publicação 1992 Herskovic et al, N Engl J Med 326:1593, 1992 l- Sarraf et al, J Clin ncol 15:277, 1997

12 Estudo Irlandês Parâmetros RTQT cirurgia Cirurgia p N=113 R N D M I Z Ç Ã 5FU 15mg/kg D1-5 + DDP 75mg/m² D7 + Sem 1 e 6 + RT 40Gy Seguido de cirurgia CIRURGI N+ pós op 42% 82% <0,001 RCp 25% - SGm (m) ,01 SV 3anos (%) ,01 100% = denocarcinomas Walsh et al, N Engl J Med 335:462, 1996

13 CLGB 9781 ut 1997-Mar 2000 Panejados:N=475 Incluidos : N= 56 Poor accrual deno=76% CEC=24% T2, T3, T4 ; N0-1 N0= 71% bj prim: SG R N D M I Z D S 5FU 1.000mg/m²/dia, D1-4 + Cisplatina 100mg/m² D1 Semanas 1 e 5 RT 50,4 Gy CIRURGI CIRURGI Tepper et al, J Clin ncol 26:1086, 2008

14 CLGB 9781 Parâmetros RTQT Cirurgia Cirurgia p SGm (anos) 4,48 1,79 0,002 SV 5a (%) SLPm (anos) 3,47 1,01 Toxic: aceitável Sem mortalidade op Tepper et al, J Clin ncol 26:1086, 2008

15 CLGB 9781 Parâmetros RTQT Cirurgia Cirurgia p SGm (anos) 4,48 1,79 0,002 SV 5a (%) SLPm (anos) 3,47 1,01 Toxic: aceitável Sem mortalidade op Tepper et al, J Clin ncol 26:1086, 2008

16 RT + QT pre op: fase II Regimes Qt+RT n SGm(m) SG 3a (%) no ref. 5FU/LV/xa 59 18,5m 2009 DDP /Iri Carbo/Paclitaxel Doce/DDP 5FU/DDP Folfox 5FU/DDP 57 19,7% 56,1% p0, ,2m 22,3m p <0, ,7m 15,1m Cancer Chemother Pharmacol 63:1111, 2009 m J Clin ncol 33:346, 2010 Med ncol, 2012 Br J Cancer 103:1349, 2010

17 CRSS Mar 2004-Dez2008 N=368 deno=75% CEC=23% T1N1M0 ou T2-3N0-1 1/3dist:58% JEG:24% bj primário: SG R N D M I Z D S Carbo UC =2 + Paclitaxel 50mg/m², semanal x5 RT 41,4 Gy CIRURGI CIRURGI Estratificação: tipo histologico, centro, estadio LN por EUS, PS van Hagen et al, N Engl J Med 366:2074, 2012

18 CRSS Parâmetros RTQT cirurgia Cirurgia HR p Cirurgia R0 92% 69% <0,001 prc global - deno - CEC 29% - 23% - 49% p:0,008 Completou Rxt/QT 92% / 91% Submetidos a cirurgia 94% 99% 0,01 SLDm (m) Não alcançada 24,2 0,498 < 0,001 SGm (m) 49,4 24,0 0,657 0,003 HR SV CEC HR SV deno --- 0,42 0,74 0,07 van Hagen et al, N Engl J Med 366:2074, 2012

19 CRSS Sobrevida Global Sobrevida por subtipo histológico van Hagen et al, N Engl J Med 366:2074, 2012

20 CRSS: toxicidade Mortalidade in-hospital: 4% nos dois braços van Hagen et al, N Engl J Med 366:2074, 2012

21 Trimodalidade: metanálises utor/ano Estudos N Tratamentos Resultados Greer, Qt+Rxt C vs cirurgia Fiorica, Qt+Rxt C vs cirurgia Urschel, Qt+Rxt C vs cirurgia Gebski, Qt+Rxt C vs cirurgia Lv, Qt+Rxt C vs cirurgia Tendencia a beneficio QtRt = ns, RR morte 0,86, p:0,07 QtRt SG3a, HR=0,53; p= 0,03 toxic > R 2,10, p = 0,01 R SV3a =0,45 p=0,005 favorece QtRt R mortal pós op =1,72 p=ns, RCp=21% (QtRt) HR para mortal. de todas as causas, CEC =0,84, p=0,04 para QtRt R SV5a,CEC = 1,53 favorece QtRt, p=0,40 Mortal pos op > Qt/Rxt, ns RCp= 10-45%

22 ? RT+QT+C em estadio precoce

23 FFCD/ ERTC CEC=100% Est. I e II N=282 R N D M I Z D S Bosset et al. N Engl J Med 337:161, 1997 DDP 80mg/m² + RT 37Gy (fração de 3,7Gy!) Seguido de cirurgia CIRURGI Excesso de mortalidade pós op no grupo RTQT!! Parâmetros RTQT cirurgia Cirurgia p SGm(m) 18,6 18,6 ns SLP favorece 0,003 Ressecção favorece 0,017 curativa Mort. Pós op maior 0,012 RCp 26%

24 FFCD 9901 Est. I e II N=195 CEC=70% R N D M I Z D S 5FU 800mg/m²/d, D1-4+ DDP 75mg/m² D1 ou 2+ RT 45Gy Seguido de cirurgia CIRURGI Parâmetros RTQT Cirurgia p cirurgia SGm(m) 31,8 43,8 0,66 Mort. Pós op maior 0,054 Resultados da análise interina Estudo fechado por futilidade! Mariette et al. J Clin ncol 28:abst 4005, 2010

25 Quimioterapia Neoadjuvante

26 RTG 8911 N=443 go1990-dez1995 deno/cec 5FU 1.000mg/m²/d D1-5 + DDP 100mg/m² D1 R N D M I Z Ç Ã 5FU + DDP 3 ciclos bs: apenas 2/3 recebeu os 3 ciclos pré CIRURGI Pós 2-4sem CIRURGI 5FU + DDP 2 ciclos bs: apenas 38% recebeu os 2 ciclos pós Kelsen et al. N Engl J Med 339:1979, 1998 Kelsen et al. J Clin ncol 25:3719, 2007

27 RTG 8911 Parâmetros QT + Cirurgia Cirurgia p SGm (m) 14,9 16,1 0,53 SV em 2 a (%) R0 63% 59% ns Mortal. Pós op 6% 6% bs: Perda de peso= preditor prognóstico (0,03) Kelsen et al. N Engl J Med 339:1979, 1998 Kelsen et al. J Clin ncol 25:3719, 2007

28 RTG 8911 Parâmetros QT + Cirurgia Cirurgia p SGm (m) 14,9 16,1 0,53 SV em 2 a (%) R0 63% 59% ns Mortal. Pós op 6% 6% bs: Perda de peso= preditor prognóstico (0,03) Kelsen et al. N Engl J Med 339:1979, 1998 Kelsen et al. J Clin ncol 25:3719, 2007

29 RTG 8911: atualização nálise multivariada : Resposta ou não a tx indução: HR2,83, p.0001 Perda peso 10% vs> 10% HR 1,47 p0,010 CEC vs adeno HR0,59, p.0006 Benefício para o subgrupo de pacientes R0 pós QT Kelsen et al. J Clin ncol 25:3719, 2007

30 MGIC trial Medical research council djuvant Gastric Infusional Chemotherapy N = 503 denocarcinoma Resectable Gastric adenocarcinoma 74% Esophagogastric junction 11% Lower esophagus 15% Stage II Primary end point = S ECF = Epirubicin 50mg/m², D1 Cisplatin 60mg/m², D1 Infusional 5-FU 200mg/m²/d, 21d R N D M I Z E D Perioperative chemotherapy ECF 3 cycles pre op / 3 cycles post op SURGERY D. Cunningham. N Engl J Med 355, 11, 2006

31 MGIC trial: results Results perioperative treatment surgery p Completed preop chemo 90% N Began postop chemo 65% N Completed all 6cycles 41,6% N Underwent surgery 91,6% 96,4% Curative resection (by surgeon) 79,3% 70,3% 0,03 Postop complications 45,7% 45,3% Max diameter resected tu 3cm 5cm 0,001 40% = D2 surgery G3/4 toxicity < 12% D. Cunningham. N Engl J Med 355, 11, 2006

32 MGIC trial: results HR 0,75 ; P = 0,009 5y S : periop chemo = 36,3% surgery = 23% ms: 24m vs 20m HR: 0,66 P < 0,001 D. Cunningham. N Engl J Med 355, 11, 2006

33 FNCLCC / FFCD Fase III N: 224 denocarcinoma: 1/3 inf esôfago (11%) JEG (64%) Estômago (25%) Nov95-Dez03 R N D M I Z Ç Ã QT : FU + DDP* x 2-3c CIRURGI Pós 4-6s CIRURGI 87% recebeu 2 ciclos pré op 96,5% foi operado 99% foi operado 3% recebeu QT pós op e 5% RT pós op QT : FU + DDP* x 3-4c 50% recebeu QT pós op *FU 800mg/m²/d IC D1-5 Cisplatina 100mg/m² IV cada 28d Estratificação: Centro/ PS(0 vs1)/ sitio do tu Ychou M. et al. J Clin ncol 29: , 2011

34 FNCLCC / FFCD ITT population QT cirurgia cirurgia HR P Taxa de R0 84% 74% 0,04 SGm (m) 0,69 0,02 SLPm (m) 0,65 0,003 SV 5anos 38% 24% F-up= 5,7anos Toxicidade G3-4 durante QT pré op: neutropenia 20%, N/V 9%, outros< 5% Ychou M. et al. J Clin ncol 29: , 2011

35 Neoadjuvância. Quimioterapia versus Radioquimioterapia

36 Estudo ustraliano Fase II adenocarcinomas JEG ou 1/3inf n = 75 bjs: toxic, RR, SLP, SG, QL Baixo accrual! Cispl: 80mg/m² D1 FU 1g/m²/d D1, cada 21d *RT começa no D21 da QT, e a dose de FU reduz para 800mg/m² R N D M I Z D S QT (FP) *QT (FP)+ RT CIRURGI CIRURGI Burmeister et al. Eur J Cancer 47:354, 2011

37 Estudo ustraliano Fase II Resposta histopatologica QT QTRT p 8% 31% 0,01 SLPm(m) ,37 SGm(m) ,83 Burmeister et al. Eur J Cancer 47:354, 2011

38 PET: QTRT neoadjuvante Pre perative chemotherapy or radiochemotherapy in Esophagogastric adenocarcinoma Trial adenocarcinomas JEG ou 1/3inf DL T3-4 n = 126 / 354 TCs, EUS, Laparoscopia bj primário = SG Baixo accrual! PLF : Cispl: 50mg/m² D1,15,19 LV: 500mg/m² FU 2g/m² 24h, x6 PE : Cispl : 50mg/m² D2, D8 Etop: 80mg/m² D3-5 R N D M I Z D S QT PLF 2,5 ciclos QT PLF 2 ciclos CIRURGI RTQT(PE) 3sem CIRURGI M. Stahl. J Clin ncol 27: 851, 2009

39 PET: QTRT neoadjuvante Pre perative chemotherapy or radiochemotherapy in Esophagogastric adenocarcinoma Trial SGm : QT = 21,1m QTRT = 33,1m p = NS Resultados QT RTQT p Completou QT 66 % N Completou RTQT N 75% Submetido cirurgia 88% 82% Ressecção R0 69 % 72 % Estudo fechado precoce Não atingiu sign estatistica Sugere beneficio RTQT vs QT Mortalidade hospitalar 3,8 % 10,2 % 0,26 M. Stahl. J Clin ncol 27: 851, 2009

40 Metanálise 17 trials + 7 Total : n = rmz : QTRT neo vs Cir. ( n=1854) 9 rmz: QT neo vs Cir. (n=1981) 2: QTRT vs QT neo ( 194) HR all cause mortality 0,78 ; p <0,0001 deno HR : 0,75 0,87 ; p = 0,005 deno: 0,83 0,88; p= 0,07 Sjoquist et al. Lancet 12:681-92, 2011

41 Metanálise: resultados Sjoquist et al. Lancet 12:681-92, 2011

42 Metanálise: resultados Sjoquist et al. Lancet 12:681-92, 2011

43 Metanálise: resultados Sjoquist et al. Lancet 12:681-92, 2011

44 TPGER trial Trial of Preoperative therapy for Gastric and EGJ denocarcinoma N= 752 bj primário : SG R N D M I Z Ç Ã ECF x3 ECFx2 cirurgia FU IC +RT ECFx3 cirurgia ECFx3

45 TPGER trial Trial of Preoperative therapy for Gastric and EGJ denocarcinoma N= 752 bj primário : SG R N D M I Z Ç Ã ECF x3 ECFx2 cirurgia FU IC +RT ECFx3 cirurgia ECFx3

46 Conclusão 1) QTRT neoadjuvante : melhora SV comparado com cirurgia 2) QT neoadjuvante: melhora SV comparado com cirurgia 3) Tendência a beneficio de QTRT sobre QT neoadjuvante. Não há vantagem clara

47 Para o futuro Melhorar a avaliação pré tratamento, estadiamento.. Incorporação de regimes QT mais potentes e/ou cmo mostras mais homogêneas Clinical trials!