Hipovitaminose D. Em uma amostra de brasileiros saudáveis: um achado inesperado. Panorama Metabolismo ósseo tem destaque no COPEM/CBAEM

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1 ano 3 número ISSN Hipovitaminose D Em uma amostra de brasileiros saudáveis: um achado inesperado Panorama Metabolismo ósseo tem destaque no COPEM/CBAEM Sogesp atualiza conhecimentos sobre osteoporose e vitamina D Estudo comentado Mortalidade e causa de morte em fraturas do quadril em pacientes com 65 anos ou mais - Base de estudo populacional 1

2 99,3% dos brasileiros têm ingestão de vitamina D abaixo da recomendada 1. A principal fonte de vitamina D é o Sol que, em excesso, pode causar danos à pele 1. DePURA oferece 200 UI de vitamina D por gota. Chegou BR - OSC Set/ Pinheiro MM, et al. Clinical risk factors for osteoporotic fractures in Brazilian women and men: the Brazilian Osteoporosis Study (BRAZOS). Osteoporos Int Mar;20(3): Av. Major Sylvio de Magalhães Padilha, Ed. Atlanta Jd. Morumbi São Paulo CEP

3 Esta é uma publicação Direção executiva e comercial Silvio Araujo André Araujo Consultoria de negócios Karina Maganhini Coordenação médica Dra. Fernanda Chaves Mazza (CRM-RJ ) Coordenação editorial Roberta Monteiro Jornalismo Gisleine Gregório Criação Patricia Bastos Ed Sousa Irene Ruiz Contatos São Paulo - SP R. Dr. Martins de Oliveira, 33 Jd. Londrina CEP Tel.: (11) Diversos estudos epidemiológicos vêm demonstrando uma prevalência elevada de hipovitaminose D em diferentes regiões em todo o mundo. Contudo, no Brasil, os dados sobre vitamina D são escassos, pois não existem pesquisas que avaliem os efeitos sazonais da exposição solar nos níveis de séricos de 25-vitamina D. Dada a relevância deste assunto, apresentamos nesta Edição da Revista Osteonews os resultados de uma pesquisa desenvolvida pela Dra. Marianna Durante Unger, que visa determinar a prevalência de hipovitaminose D em uma amostra de brasileiros normais após o inverno e o verão. Outra análise desta publicação é feita pelo Dr. Claudio Mancini, que verifica a mortalidade e causa de morte em fraturas do quadril em pacientes com 65 anos ou mais, tendo como base um estudo populacional. Ainda falando em fraturas, a Dra. Melissa Orlandin Premaor, da SBDENs, apresenta um artigo que as relaciona com a osteoporose. Ela defende sua explanação mostrando que indivíduos obesos apresentam fraturas com DMO mais altas. Também nesta edição mostramos a cobertura completa de dois eventos que ocorreram nos últimos meses em São Paulo. Um deles é o COPEM/CBAEM, que contou com a participação de inscritos e 400 trabalhos científicos. Entre os temas de destaque no evento, estiveram a osteoporose e a vitamina D. O congresso da Sogesp também serviu para atualizar conhecimentos sobre osteoporose e vitamina D dos cerca de especialistas que participaram do evento. Ao todo foram 400 professores, que abordaram todos os temas referentes à área. EDITORIAL Rio de Janeiro - RJ Travessa do Ouvidor, 11 Centro CEP Tel.: (21) Boa leitura! Revisão ortográfica Patrizia Zagni Todo o desenvolvimento, fotos e imagens utilizadas nesta publicação são de responsabilidade dos seus autores, não refletindo necessariamente a posição da editora nem do laboratório, que apenas patrocina sua distribuição à classe médica. Esta publicação contém publicidade de medicamentos sujeitos à prescrição, sendo destinada exclusivamente a profissionais habilitados a prescrever, nos termos da Resolução RDC Anvisa n. 96/08. Dra. Fernanda Chaves Mazza - CRM-RJ Coordenadora médica editorial

4 SUMÁRIO Artigo científico Hipovitaminose D em uma amostra de brasileiros saudáveis: um achado inesperado Panorama Metabolismo ósseo tem destaque no COPEM/CBAEM Panorama Sogesp atualiza conhecimentos sobre osteoporose e vitamina D Estudo comentado Mortalidade e causa de morte em fraturas do quadril em pacientes com 65 anos ou mais Base de estudo populacional Sociedade em foco Obesidade e fraturas Caro leitor, A Revista OsteoNews abriu um canal direto com os especialistas. Aqueles que tiverem artigos referentes aos assuntos enfocados na revista podem nos enviar para análise e possível publicação. Encaminhe para:

5 Hipovitaminose D em uma amostra de brasileiros saudáveis: um achado inesperado endócrino Dra. Marianna Durante Unger CRN Nutricionista clínica. Especialista em doenças crônicas e degenerativas e em gerontologia ambulatorial e hospitalar no Hospital Israelita Albert Einstein. Doutora em Ciências pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. A hipovitaminose D [25(OH)D < 30 ng/ml], mesmo subclínica, é atualmente reconhecida como um dos fatores mais importantes que influenciam a integridade esquelética e algumas doenças crônicas 1. A maior fonte de 25-vitamina D é a exposição solar, mas alguns fatores como idade, estado nutricional (obesidade), pigmentação da pele, sexo e estilo de vida devem ser considerados 2. Diversos estudos epidemiológicos já demonstraram elevada prevalência de hipovitaminose D em diferentes regiões em todo o mundo 3. Entretanto, no Brasil, os dados sobre vitamina D são escassos, analisados em grupos etários específicos como crianças 4, adolescentes 5, adultos jovens 6 e idosos 7, em diferentes regiões do país. Não existem também dados prospectivos que avaliem os efeitos sazonais da exposição solar (raios UV) nos níveis de séricos de 25-vitamina D [s25(oh)d]. O objetivo desta pesquisa foi determinar a prevalência de hipovitaminose D em uma amostra de brasileiros normais após o inverno e o verão. Avaliaram-se também quais fatores poderiam estar relacionados às alterações observadas entre o momento inicial da pesquisa (inverno) e o final (verão), nos níveis de s25(oh)d. Por a hipovitaminose D ser reconhecida como a maior causa de hiperparatiroidismo secundário (HPTS), mensuraram-se os níveis séricos de paratormônio (PTH) após as duas estações, com o objetivo de confirmar se a variação observada nos níveis de s25(oh)d poderia estar associada a mudanças na prevalência do HPTS. PACIENTES E MÉTODOS A primeira seleção de voluntários ocorreu entre setembro e outubro de 2006, período que representa o final do inverno no Brasil. Os voluntários, funcionários e estudantes da Universidade de São Paulo, foram convidados a participar da pesquisa no momento de sua consulta anual (rotina) com o clínico. Foram incluídos na pesquisa voluntários entre 18 e 80 anos residentes na cidade de São Paulo. Os critérios de exclusão foram a presença de doenças crônicas como creatinina sérica maior que 1,2 mg/dl, glicemia superior a 200 mg/dl ou albumina sérica inferior a 3,5 g/l ou uso de algum medicamento que influencie o metabolismo mineral, como suplementos de cálcio e vita- mina D, bisfosfonatos e esteroides. Em um primeiro momento, 118 homens e 485 mulheres concordaram em participar da pesquisa. Foram avaliados história clínica, etnia, peso, altura, assim como o uso de medicamentos. Posteriormente, foram agendadas e coletadas as amostras de sangue em jejum preestabelecido para dosar os marcadores bioquímicos albumina, cálcio total, cálcio ionizado, fósforo, creatinina, fosfatase alcalina e glicose. O PTH intacto foi mensurado pelo Immulite analyzer (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, Califórnia, EUA, variação normal de 10 a 87 pg/ml). A 25-vitamina D sérica foi mensurada por quimioiluminescência (Dia- -Sorin Inc. Stillwater, MN, EUA; CV < 20%). ARTIGO CIENTÍFICO 5

6 Hipovitaminose D em uma amostra de brasileiros saudáveis: um achado inesperado Foram considerados com hipovitaminose D todos os voluntários com s25(oh)d inferior a 30 ng/ml e agruparam-se tais voluntários em dois grupos de hipovitaminose D, insuficiência (s25(oh)d < 30 ng/ml > 20 ng/ml) ou deficiência de vitamina D (s25(oh)d < 20 ng/ml). O índice de massa corporal (IMC) foi calculado de acordo com os dados antropométricos. RESULTADOS Primeira coleta de dados (após inverno) Entre os 603 participantes, a idade média foi de 47,8 + 13,4 anos. Destes, 67,2% eram brancos e 80,4%, mulheres, com prevalência de menopausa de 42,1%. Diabetes melito e hipertensão arterial foram presentes em 9,6% e 27,7% dos voluntários, respectivamente. De forma inesperada, a mediana de 25(OH)D foi de 21,4 ng/ml e a prevalência de hipovitaminose D foi de 77,4%. Observou-se correlação negativa entre 25(OH)D e PTH (r = - 0,20; p < 0,0001), IMC (r = - 0,09, p < 0,03) e idade (r = - 0,11; p < 0,009). Categorizou-se a s25(oh) D em dois grupos [25(OH)D < ou > 30 ng/ml) e verificou-se que IMC, PTH e hipertensão se relacionavam significativamente com essas categorias (Tabela 1). Posteriormente, a análise de regressão linear univariada identificou idade, IMC, glicemia, PTH e cor da pele como variáveis significantemente relacionadas aos níveis de 25(OH)D. Nos modelos de análise multivariada, inicialmente se analisaram as variáveis que pudessem ser preditoras dos níveis de s25(oh)d baseadas na plausibilidade biológica. Nesse momento, a s25(oh)d se mostrou dependente da idade e cor da pele. Tabela 1. Descrição de acordo com categorias de 25-vitamina D 25 (OH)D < 30 (n = 473) 25(OH)D 30 (n = 130) p* Idade (anos) 48,3 (13,1) 46,0 (14,4) 0,08 Sexo (N, % mulheres) 384 (81,2) 101 (77,7) 0,22 Cor da pele (brancos, N, %) 303 (65,5) 92 (73) 0,11 Hipertensão arterial sistêmica (N, %) 139 (30) 25 (19,5) 0,01 Diabetes melito (N, %) 48 (10,3) 9 (7) 0,17 Menopausa (N, % mulheres) 157 (42) 45 (45) 0,65 Cálcio total (mg/dl, média/dp) 9,6 (0,5) 9,6 (0,6) 0,86 Cálcio ionizado (mg/dl, média/dp) 5,0 (0,2) 5,0 (0,2) 0,52 Fósforo (mg/dl, média/dp) 3,8 (0,7) 3,9 (0,8) 0,07 Creatinina (mg/dl, média/dp) 0,8 (0,1) 0,8 (0,2) 0,1 Clearance de creatinina (CG,a ml/min/1,73m2) 102,3 (24,4) 103,1 (32,3) 0,51 Albumina (mg/dl, média/dp) 4,5 (0,3) 4,5 (0,3) 0,68 Glicose (mg/dl, média/dp) 87,1 (23,9) 85,6 (27,5) 0,28 IMC (kg/m², média/dp) 27,2 (5,0) 26,3 (5,6) 0,02 PTH intacto (pg/ml, median/ IQR) 65 (53-83) 52,5 (42-73) 0,0001 Fosfatase alcalina (U/l, média/dp) 72,3 (25,3) 70,4 (21,2) 0,53 s25(oh)d (ng/ml, median/iqr) 18,5 (15-23,4) 37,3 (33,1-41,8) <0,001 a CG: fórmula Cockcroft-Gault; IMC: índice de massa corporal; IQR: percentil Unger MD, Cuppari L, Titan SM, Magalhães MC, Sassaki AL, dos Reis LM, Jorgetti V, Moysés RM. Vitamin D status in a sunny country: where has the sun gone? Clin Nutr Dec;29(6): Epub 2010 Jul 15. Segunda coleta de dados (após o verão) Ao final do verão, 209 voluntários foram submetidos à segunda coleta de sangue. Esse grupo foi representativo da população inicial. Nesse momento, pôde-se observar elevação significativa nos níveis de s25(oh)d, com um incremento médio de 10,6 ng/ml (3,7 a 19,3) e redução significativa na prevalência de hipovitaminose (Tabela 2). A prevalência de HPTS também apresentou redu- 6

7 Hipovitaminose D em uma amostra de brasileiros saudáveis: um achado inesperado ção significativa de 20,6% após o inverno para 4,9% após o verão; (p < 0,0001). Outro dado relevante foi que 12,7% de voluntários que apresentavam níveis satisfatórios de s25(oh)d após o inverno (> 30 ng/ml) não mantiveram essa condição após o verão, confirmando que diversos fatores podem modular a s25(oh)d. Tabela 2. Variação sazonal de s25(oh)d e na prevalência de hipovitaminose e HPTS Inverno N = 209 (N/%) Verão N = 209 (N/%) p PTH (pg/ml) 64,0 (51,5-83,5) 48,0 (35,0-61,0) <0,0001 s25(oh)d (ng/ml) 22,0 (16,6-28,9) 34,0 (26,2-43,6) <0,001 s25(oh)d < 15 ng/ml (n/%) 29/13,8 8/3,8 0,0004 s25(oh)d < 30 ng/ml (n/%) 160/76,5 78/37,3 < 0,0001 s25(oh)d < 40 ng/ml (n/%) 193/92,3 133/63,6 < 0,0001 PTH > 87 pg/ml (n/%) 42/26,4 9/4,9 <0,0001 Valores expressos em mediana (percentis 25-75). Unger MD, Cuppari L, Titan SM, Magalhães MC, Sassaki AL, dos Reis LM, Jorgetti V, Moysés RM. Vitamin D status in a sunny country: where has the sun gone? Clin Nutr Dec;29(6): Epub 2010 Jul 15. DISCUSSÃO Este estudo mostrou que na cidade de São Paulo, no final do inverno, a média de s25(oh)d estava abaixo dos valores recomendados em quase 80% dos adultos normais estudados. Outros estudos já haviam demonstrado prevalência significativa de hipovitaminose D em voluntários brasileiros, mas estes avaliaram alguns grupos específicos 5-7. São Paulo é a maior cidade brasileira localizada a S, com considerável radiação solar durante o ano (de 11,7 MJ/m 2 em junho a 20,2 MJ/ m 2 em dezembro) e tais dados alertam que níveis reduzidos de 25-vitamina D nessa região são altamente prevalentes e não restritos somente a crianças e idosos 8. Dessa forma, é fundamental estar ciente de que viver em um país ensolarado não assegura níveis normais de 25-vitamina D, mesmo em uma população saudável. Sendo o Brasil um país que apresenta latitude reduzida em comparação a outros países, os dados de São Paulo se tornam mais preocupantes. Para tentar explicar esse achado inesperado, pode-se considerar algumas hipóteses, como os hábitos culturais, a ingestão alimentar, a fortificação dos alimentos, o uso de filtro solar, o estilo de vida em São Paulo, a poluição ou a maior prevalência de mulheres na amostra No Brasil, a ingestão de vitamina D é baixa, assim como o uso de suplementos de vitamina D 5. Avaliando hábitos culturais, Gannagé-Yared et. al. 12 verificaram prevalência similar de hipovitaminose D no final do inverno em Beirute, no Líbano. Entretanto, diferentemente do Líbano, a população brasileira não utiliza roupas que recobrem a maior parte do corpo por hábitos religiosos. Considerando a qualidade de vida em São Paulo, deve-se lembrar que este é um centro urbano, onde as pessoas não se expõem ao sol frequentemente e, na maioria dos casos, trabalham em ambientes fechados. Outra possível causa da redução na síntese cutânea de vitamina D é o aumento da utilização de proteção solar, o que é fortemente recomendado no Brasil por muitos dermatologistas. Pode-se considerar também que no inverno as pessoas utilizam mais roupas, o que impediria a passagem dos raios UV. Outro potente fator que pode estar relacionado à hipovitaminose D e foi descrito por Agarwal et al. 13 é a poluição do ar. Certamente, São Paulo apresenta concentração elevada de ozônio e outros poluentes 13. Infelizmente, não se pôde avaliar os efeitos desses poluentes nesta amostra, pois isso requer um grupo controle, localizado em outra região com latitude similar, mas com um ar mais puro. Pode-se considerar também a elevada prevalência de mulheres nos voluntários deste estudo. Alguns estudos descrevem níveis elevados de s25(oh)d em homens 14, o que pode ser explicado por maior exposição solar e fatores hormonais ou por números de gestações e amamentação em mulheres. Entretanto, não se pôde observar diferenças significativas de s25(oh)d entre homens e mulheres. Por outro lado, confirmou-se que idade, cor da pele, IMC e glicemia influenciaram os níveis de s25(oh)d nesses voluntários. Verificou-se correlação negativa entre s25(oh)d e idade e os níveis séricos desse hormônio foram dependentes dessa variável nos modelos de regressão linear. 7

8 Hipovitaminose D em uma amostra de brasileiros saudáveis: um achado inesperado Posteriormente, o incremento de s25(oh)d ao final do verão foi dependente da idade. Em resumo, pessoas idosas apresentam níveis reduzidos de s25(oh)d no inverno com baixa possibilidade de corrigir seu status de vitamina D após o verão. Uma menor capacidade de produzir vitamina D 3 ocorre no envelhecimento, assim como o declínio nos estoques cutâneos de 7-di-hidrocolesterol 1,15. Certamente, isso pode ter ocorrido com os voluntários mais idosos deste estudo, mas é importante enfatizar que a média de idade da amostra foi de 48,8 anos e 11,9% dos voluntários tinham cerca de 30 anos. Dessa forma, pode-se considerar que esse problema não é restrito apenas à população de risco por, pelo menos, um significativo período do ano. Corroborando outras pesquisas, verificou-se ainda que a 25(OH)D foi dependente da cor da pele 1,16. A grande miscigenação que há no Brasil é um fator que limita a determinação da etnia de cada indivíduo 17. Nesta amostra, optou- -se por separar os voluntários entre brancos e não brancos, pois, para síntese cutânea de vitamina D, o que deve ser considerado é a presença de melanina (pigmentação) na pele. Considerando que quase 35% desta amostra foi de voluntários não brancos, essa é uma informação relevante. Na análise univariada, observou-se associação negativa entre IMC e 25(OH)D. O valor médio de IMC nesta amostra foi de 27,3 kg/m 2, caracterizando uma população com sobrepeso. Fatalmente, no atual momento, a obesidade é um problema de saúde pública no Brasil 17,18. De acordo com Bolland et. al. 19, os dois maiores determinantes dos níveis de s25(oh)d são a exposição solar e a quantidade de tecido de gordura. A associação negativa entre s25(oh)d e tecido de gordura pode ser atribuída ao sequestro pelos adipócitos, da vitamina D (lipossolúvel) gerada na pele ou ingerida, antes de esta ser transportada para o fígado e convertida em 25(OH)D. Semelhantemente a outros estudos 20,21, não se pôde determinar a relação causa e efeito entre os níveis séricos de glicemia e 25(OH)D em tais achados. Como esperado, verificou-se uma variação sazonal no HPTS, o qual apresentou uma forte e negativa correlação com os níveis de s25(oh)d. No final do verão, quando a maior parte dos voluntários apresentou status de vitamina D adequado, a prevalência de HPTS reduziu significativamente. Estudos prévios já haviam demonstrado essa associação 22. Alguns autores consideram que a elevação nos níveis de PTH é um marcador de insuficiência de s25(oh)d 23. Sendo assim, a questão que surge é: quais Unger MD, Cuppari L, Titan SM, Magalhães MC, Sassaki AL, dos Reis LM, Jorgetti V, Moysés RM. Vitamin D status in a sunny country: where has the sun gone? Clin Nutr Dec;29(6): Epub 2010 Jul 15. são as consequências em se manter, por um período do ano, níveis elevados de PTH? Uma das hipóteses é que essa oscilação de 25(OH)D e PTH durante o ano é uma resposta fisiológica normal. Entretanto, outra hipótese mais intrigante é que, em longo prazo, esse estado de HPTS intermitente ou sazonal poderia cursar com consequências como osteoporose e risco elevado de fraturas. Sabe-se que as flutuações sazonais nos níveis de s25(oh)d e PTH acarretam flutuações anuais na densidade mineral óssea de adultos jovens saudáveis. Pasco et al. 24 confirmam essa hipótese após demonstrar que as oscilações sazonais nos níveis de s25(oh)d e PTH se associam ao incremento no risco de fraturas. De acordo com os autores, durante o inverno, níveis reduzidos de s25(oh)d induzem a elevação do PTH, aumentando a taxa de remodelação e fragilidade óssea. Considerando essa afirmação, diagnósticos e tratamentos devem ser estimulados para evitar a elevação temporária de PTH. Além dos dados relacionados ao metabolismo mineral, a elevação do PTH pode ser considerada um fator preditor de mortalidade cardiovascular em homens idosos, mesmo em indivíduos com PTH dentro dos va- 8

9 Hipovitaminose D em uma amostra de brasileiros saudáveis: um achado inesperado lores de normalidade, sendo essa outra razão para tratar agressivamente a hipovitaminose D. Após o inverno, observa-se alta prevalência de insuficiência de 25(OH)D e HPTS em adultos jovens em São Paulo, no Brasil. Níveis séricos de 25(OH)D foram associados a idade, cor da pele, IMC e níveis séricos de glicose. Após o verão, verifica-se redução na prevalência de insuficiência de vitamina D. Entretanto, aproximadamente 40% dos voluntários ainda apresentaram níveis indesejados de s25(oh)d. Esse achado inesperado reforça a importância de se monitorar os níveis de s25(oh)d, mesmo em um país ensolarado como o Brasil. Referências 1. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med Jul;357(3): Holick MF. Vitamin D: a D-lightful health perspective. Nutr Rev Oct;66(10 Suppl 2):S Mithal A, et al. Global vitamin D status and determinants of hypovitaminosis D. Osteoporos Int Nov;20(11): Linhares ER, et al. Effect of nutrition on vitamin D status: studies on healthy and poorly nourished brazilian children. Am J Clin Nutr Apr;39(4): Peters BS, et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in brazilian adolescents. Ann Nutr Metab. 2009;54(1): Maeda SS, et al. The effect of sun exposure on 25-hydroxyvitamin D concentrations in young healthy subjects living in the city of São Paulo, Brazil. Braz J Med Biol Res Dec;40(12): Saraiva GL, et al. Influence of ultraviolet radiation on the production of 25 hydroxyvitamin D in the elderly population in the city of São Paulo (23 degrres 34 S), Brazil. Osteoporos Int Dec;16(12): Nejar KA, et al. Sunshine and suicide at the tropic of Capricorn, São Paulo, Brazil, Rev Saude Publica Dec;41(6): Saksena S, et al. Exposure of infants to outdoor and indoor air pollution in low-income urban areas a case study of Delhi. J Expo Anal Environ Epidemiol May;13(3): Miranda RM, et al. Preliminary studies of the effect of aerosols on nitrogen dioxide photolysis rates in the city of São Paulo, Brazil. Atmos Res Apr;75(1-2): Dumith SC. Physical activity in Brazil: a systematic review. Cad Saude Publica. 2009;25 Suppl 3:S Gannagé-Yared MH, et al. Hypovitaminosis D in a sunny country: relation to lifestyle and bone markers. J Bone Miner Res Sep;15(9): Agarwal KS, et al. The impact of atmospheric pollution on vitamin D status of infants and toddlers in Delhi, India. Arch Dis Child Aug;87(2): Carnevale V, et al. Longitudinal evaluation of vitamin D status in health subjects from southern Italy: seasonal and gender differences. Osteoporos Int Dec;12(12): Bolland MJ, et al. Determinants of vitamin D status in older men living in a subtropical climate. Osteoporos Int Dec;17(12): Rockell JE, et al. Associatian between quantitative measures of skin color and plasma 25-hydroxyvitamin D. Osteoporos Int Nov;19(11): Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística IBGE. [homepage na Internet]. Brasília. [acesso em 2011 Oct 18]. Censo Demográfico 2000: características da população e dos domicílios: resultados do universo. Disponível em: censo2000/default.shtm. 18. Acuña K, et al. Nutritional assessment of adults and elderly and the nutriotional status of the Brazilian population. Arq Bras Endocrinol Metabol Jun;48(3): Bolland MJ, et al. The effects of seasonal variation of 25-hydroxyvitamin D and fat mass on a diagnosis of vitamin D sufficiency. Am J Clin Nutr Oct;86(4): Ford ES, et al. Concentration of serum vitamin D and the metabolic syndrome among U.S. adults. Diab Care May;28(5): Liu E, et al. Predicted 25-hydroxyvitamin D score and incident type 2 diabetes in the Framingham Offspring Study. Am J Clin Nutr Jun;91(6): Holick MF. The parathyroid hormone D-lema. J Clin Endocrinol Metab Aug;88(8): Heaney RP. Functional indices of vitamin D status and ramifications of vitamin D deficiency. Am J Clin Nutr Dec;80(6 Suppl.):1706S-9S. 24. Pasco JA, et al. Seasonal periodicity of serum vitamin D and parathyroid hormone, bone resorption, and fractures: the Geelong osteoporosis study. J Bone Miner Res May;19(5):

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