Interacção clopidogrel inibidores da bomba de protões: implicações para a prática clínica [108]

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1 ??????????????? Interacção clopidogrel inibidores da bomba de protões: implicações para a prática clínica [108] RICARDO FONTES-CARVALHO 1,2, ANÍBAL ALBUQUERQUE 1 1 Serviço de Cardiologia do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia, Vila Nova de Gaia, Portugal 2 Serviço de Fisiologia da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto, Portugal Rev Port Cardiol 2010; 29 (10): RESUMO Estudos recentes levantaram a questão da possível existência de uma interacção medicamentosa entre o clopidogrel e os inibidores da bomba de protões (IBPs). Esta associação é frequente na prática clínica, tem como objectivo diminuir os riscos de complicações gastrointestinais, e está recomendada em guidelines de consenso publicadas recentemente. O clopidogrel é um pró-farmaco que, para exercer o seu efeito antiplaquetário, necessita de ser convertido num metabolito activo, processo que ocorre no citocromo P450 com intervenção predominante da isoenzima CYP2C19. Uma vez que os IBPs são metabolizados e inibem esta isoenzima, existe a possibilidade de antagonismo competitivo entre os dois fámacos, que causa uma diminuição da bioactivação do clopidogrel e redução do seu efeito antiplaquetário. Vários estudos de avaliação da função plaquetária têm demonstrado que a administração simultânea de omeprazol em doentes medicados com clopidogrel diminui o seu efeito anti-agregante, traduzindo-se num aumento do número de doentes «não respondedores» ao clopidogrel. Estes estudos farmacodinâmicos têm também demonstrado que este efeito do omeprazol Clopidogrel proton pump inhibitors drug interaction: implications to clinical practice ABSTRACT Recent studies have raised the concern that proton pump inhibitors (PPIs) could potentially interfere with clopidogrel antiplatelet effect. This association is frequent in clinical practice and is recommended by recent consensus guidelines in patients taking dual antiplatelet therapy to prevent gastrointestinal (GI) bleeding. Clopidogrel is a pro-drug which needs to be metabolized into its active metabolite, by cytochrome P450, especially by CYP2C19 isoenzyme. Various PPIs can inhibit CYP2C19, which could possibly decrease clopidogrel bioactivation process and, therefore, its antiplatelet effect. Various platelet function studies have shown that omeprazol can significantly decrease clopidogrel inhibitory effect on platelet P2Y12 receptor, leading to an increase in the number of patients who are nonresponders to clopidogrel. These pharmacokinetic studies also shown that this is not probably a class effect of PPIs, because they are metabolized to varying degrees by CYP2C19. Recebido para publicação: Junho 2010 Aceite para publicação: Julho 2010 Received for publication: June 2010 Accepted for publication: July

2 Rev Port Cardiol Vol / October 10 provavelmente não será um efeito de classe comum a todos os IBPs, até porque os estudos farmacocinéticos também mostraram que os IBPs inibem a CYP2C19 com intensidade variável. A grande questão que permanece por esclarecer é se esta aparente redução da eficácia do clopidogrel nos doentes medicados com IBPs se acompanha de um aumento do risco de eventos cardiovasculares, uma vez que os vários estudos clínicos que avaliaram esta questão são contraditórios, controversos e apresentam várias limitações. Neste artigo de revisão pretendemos discutir as bases farmacocinéticas para a existência da interacção, os estudos laboratoriais que a sustentam, assim como a controvérsia quanto às potenciais implicações clínicas cardiovasculares e gastrointestinais da utilização desta associação. Até um melhor esclarecimento da relevância desta interacção medicamentosa, existem várias estratégias clínicas que poderão ser recomendadas para minimizar o problema, nomeadamente: (1) a avaliação individualizada do risco de hemorragia gastrointestinal, e administração de IBPs apenas nos doentes que, estando medicados com anti-agregação dupla, tenham um factor de risco hemorrágico adicional; (2) a preferência por IBPs que mostraram ter menor potencial de interacção com o clopidogrel; (3) a diferenciação ao longo do dia das tomas destes dois fármacos (por exemplo, administrar o IBP de manhã e o clopidogrel ao jantar); (4) a eventual utilização alternativa dos antagonistas H 2, como a ranitidina, nos doentes de menor risco gastrointestinal. Palavras-Chave Clopidogrel; Inibidores da Bomba de Protões; Omeprazol; Citocromo P450 The clinical impact of these observations remains uncertain, because various observational studies have shown conflicting results, and remains to demonstrate if PPIs can really increase the risk of cardiovascular events in patients taking clopidogrel. In this review we will discuss the pharmacokinetic basis underlying this drug interaction, the effect of different PPIs on platelet function tests and we will analyze in detail the potential clinical implications of using this association, both on cardiovascular and gastrointestinal events. Until further data is available, some clinical strategies can be recommended: (1) individual gastrointestinal risk assessment, with PPIs administration only to patients on dual anti-platelet therapy with additional GI risk factors; (2) preferential use of PPIs that have shown less interference with clopidogrel efficacy; (3) wide separation of PPI and clopidogrel dosing to minimize the risk of interaction (PPI may be given before breakfast and clopidogrel at bedtime); (4) or alternative use of histamine-2-receptor antagonist therapy, in patients at low GI risk. Key-Words Clopidogrel; Proton Pump Inhibitors; Omeprazol; Cytochrome P

3 Ricardo Fontes-Carvalho, et al. Rev Port Cardiol 2010; 29: INTRODUÇÃO Oclopidogrel é um pró-fármaco que necessita de ser metabolizado a nível hepático pelo sistema enzimático do citocromo P450, para produzir o seu metabolito activo. Este, por sua vez, liga-se irreversivelmente ao receptor P2Y 12 na superfície da plaqueta, inibindo a agregação plaquetária induzida pelo ADP (1). (Figura 1) Existe uma grande variabilidade na resposta inter-individual ao efeito anti-plaquetário do clopidogrel (2), sabendo-se hoje que os doentes não-respondedores a este fármaco têm um aumento do risco de mortalidade e de eventos cardiovasculares (3-4). Conforme as características da população analisada e o teste de avaliação da função plaquetária utilizado, sabe-se que até cerca de 30% dos doentes podem ser considerados não respondedores ao clopidogrel (5-6). Para este mecanismo contribuem múltiplos factores (7), nomeadamente as alterações da metabolização do clopidogrel, os polimorfismos genéticos das isoenzimas do citocromo P450 ou do receptor P2Y 12 da plaqueta, as variações na absorção intestinal do clopidogrel, a presença de diabetes, a má adesão à terapêutica ou a possibilidade de existência de interacções medicamentosas (Figura 2). Na prática clínica é frequente a utilização profilática de inibidores da bomba de protões (IBP) em doentes medicados com clopidogrel, sobretudo em doentes a fazer dupla antiagregação plaquetária (aspirina e clopidogrel). Esta estratégia é frequente mais de 60% dos doentes com anti-agregação dupla tomam simultaneamente IBPs (8) e tem como objectivo reduzir o risco de eventos gastrointestinais (GI). Apesar de ser uma estratégia empírica, não totalmente baseada na evidência, a sua utilização está sustentada num documento de consenso entre a American Heart Association, a American College of Cardiology Foundation e o American College of Gastroenterology (9), que aconselha a utilização de IBPs por rotina em todos os doentes medicados com anti-agregação dupla. Estas guidelines recomendam ainda a utilização de IBPs em doentes que, estando a fazer anti-agregação plaquetária única, tenham antecedentes de hemorragia GI/úlcera péptica ou que tenham mais de um factor de risco para eventos GI (9). Recentemente, vários estudos têm alertado para a possibilidade da existência de uma interacção medicamentosa entre o clopidogrel e os IBPs, nomeadamente com o omeprazol, mas permanece uma grande controvérsia quanto às implicações clínicas desta interacção (10). Contudo, caso ela seja real, existirão milhares de doentes expostos, uma vez que o esomeprazol e o clopidogrel são o 2.º e 3.º fármacos mais vendidos nos EUA (11). Em reposta a esta problemática, algumas agências reguladoras como a FDA (12), a EMEA (13) e o INFARMED (14) lançaram alertas a desaconselhar a utilização simultânea de clopidogrel com o omeprazol, uma posição que tem sido criticada por vários autores. Neste artigo de revisão pretendemos analisar as bases farmacológicas que podem estar na origem da existência desta interacção medicamentosa, discutir os dados controversos existentes quanto ao significado clínico desta associação e abordar estratégias clínicas que possam minimizar o risco de ocorrência desta interacção. O Metabolismo do Clopidogrel e as Bases Farmacológicas para a Interacção com os IBPs Sendo um pró-farmaco, o clopidogrel necessita de ser metabolizado no fígado através das isoenzimas do citocromo P450, processo que ocorre em dois passos: inicialmente forma-se um componente intermediário, designado 2-oxo-clopidogrel e, em seguida, após uma segunda reacção de oxidação, forma-se o metabolito activo, R (15) (Figura 1). Neste processo de bioactivação do clopidogrel, a isoenzima CYP2C19 desempenha um papel fundamental em ambos os passos, embora estejam envolvidas adicionalmente outras isoenzimas como a CYP2C9, a CYP3A4, a CYP2B6, entre outras (15). Sublinhando a importância da CYP2C19 neste processo, estudos recentes demonstraram que os polimor- 1557

4 Rev Port Cardiol Vol / October 10 FIGADO 2-oxo-clopidogrel Metabolito Activo ADP Clopidogrel Metabolização Hepática do Cloppidogrel Receptor P2Y12 PLAQUETA Redução da Activação Plaquetária Figura 1 Metabolização hepática e mecanismo de acção do clopidogrel. (Figura desenhada com recurso ao Servier Medical Art) 1558 fismos genéticos que condicionam a perda de função desta isoenzima estão associados a uma menor quantidade do metabolito activo do clopidogrel no plasma e, desta forma, uma menor inibição da agregação plaquetária, que se traduz clinicamente num aumento do risco de eventos cardiovasculares, incluindo a trombose intra-stent (16-18). Tanto o clopidogrel como o seu metabolito activo têm uma semi-vida plasmática relativamente curta (10, 19). Apesar disso, uma vez que o clopidogrel causa uma inibição irreversível do receptor P2Y 12 da plaqueta, o seu efeito anti-plaquetário é prolongado, sendo necessários cinco a sete dias após a toma da última dose de clopidogrel para que a função plaquetária seja inteiramente normal (19). À semelhança do clopidogrel, os IBPs são também pró-fármacos que necessitam de ser transformados no seu metabólito activo, processo que ocorre no ambiente ácido do estômago por um mecanismo não enzimático. Os IBPs têm também uma semi-vida plasmática curta, de 30 min a 2h (20), apesar de terem também uma acção prolongada sobre a diminuição da secreção ácida gástrica, por inibição irreversível da ATPase H + / K + (bomba de protões). A interacção medicamentosa que ocorre quando o clopidogrel e os IBPs são administrados simultaneamente parece ser devida a uma diminuição da conversão do clopidogrel no seu metabolito activo. Todos os IBP são metabolizados pelo citocromo P450, sobretudo pelas isoenzimas CYP2C19 e CYP3A4 (21), levando a uma inibição competitiva da CYPLC19. Todavia, esta inibição ocorre em graus variáveis (21), sendo o omeprazol o mais potente inibidor da CYP2C19 (22). A propósito, existem ainda outros fármacos que são também inibidores da CYP2C19 e que, desta forma, podem diminuir o efeito do clopidogrel. São exemplo dois anti-depressivos muito utilizados, a fluoxetina e a fluvoxamina, que em doentes medicados com clopidogrel devem ser substituídos por outras alternativas terapêuticas. A existência da interacção clopidogrel- IBPs a nível farmacodinâmico Em 2006, Gillard e cols, utilizando um teste de avaliação da função plaquetária, levantaram pela primeira vez a possibilidade do omeprazol reduzir o efeito antiplaquetário do clopidogrel em doentes após angioplastia coronária (23). Estas observações foram confir-

5 Ricardo Fontes-Carvalho, et al. Rev Port Cardiol 2010; 29: madas posteriormente, pelo mesmo grupo de investigadores num ensaio clínico com 124 doentes após angioplastia com colocação de stent e medicados com anti-agregação dupla. Após aleatorização para receberem omeprazol 20 mg ou placebo, os doentes com tratamento activo tinham menor inibição plaquetária (24). Desde então, outros estudos, realizados em contextos clínicos distintos e utilizando diferentes testes da função plaquetária, têm comprovado a existência desta interacção a nível farmacodinâmico, demonstrando também que o omeprazol aumenta a proporção de doentes «não respondedores» ao clopidogrel (25, 26, 27, 28). Será a Interacção Clopidogrel-IBPs um Efeito de Classe Comum a Todos os IBP? Em termos farmacocinéticos, os estudos in vitro demonstram que, apesar de todos os IBPs poderem interferir com a actividade da CYP2C19, o lansoprazol e o omeprazol são os mais potentes inibidores desta isoenzima, enquanto o pantoprazol e o rabeprazol são os que menos interferem com este metabolismo (22). Estas observações são concordantes com os dados provenientes dos estudos farmacodinâmicos que, através da análise da função plaquetária, mostraram que o pantoprazol, por exemplo, não tem praticamente interferência com o clopidogrel (27), o que reforça o papel da CYP2C19 como o centro desta interacção. Num estudo clínico aleatorizado, Cuisset e cols compararam a função plaquetária em dois grupos de doentes medicados com pantoprazol 20 mg versus omeprazol 20 mg, e observaram que naqueles medicados com pantoprazol havia uma maior inibição plaquetária e uma menor proporção de doentes considerados «não respondedores» ao clopidogrel (27). Recentemente num estudo aleatorizado, de desenho cruzado, em que no mesmo doente foi analisada sucessivamente a função plaquetária sem IBP, após a toma de omeprazol e após a toma de pantoprazol observamos que apenas o omeprazole diminuiu significativamente o efeito do clopidogrel (26). Um outro estudo que quantificou a função plaquetária antes e após inicio do pantoprazol e do esomeprazol, não mostrou uma diminuição da eficácia do clopidogrel com nenhum destes dois fármacos (29), observa- Figura 1. Metabolização hepática e mecanismo de acção do clopidogrel. (Figura desenhada com recurso ao Servier Medical Art) 1559

6 1560 Rev Port Cardiol Vol / October 10 ções que foram reproduzidas por Sibbing e cols, ao detectarem um aumento da actividade plaquetária com o omeprazol, mas não com o esomeprazol ou com o pantoprazol (25). Em relação ao efeito do lansoprazol, existe apenas um estudo que mostrou uma redução ligeira do efeito antiplaquetar do clopidogrel (30). Em relação à análise dos eventos clínicos de acordo com o tipo de IBP utilizado, existem apenas dados provenientes de estudos observacionais que, como analisaremos em seguida, são controversos e com resultados muito discrepantes. Todavia, e em função destes estudos mais recentes, em Março de 2010 a EMEA alterou as suas recomendações, passando a alertar para o risco de interacção do clopidogrel apenas com dois IBPs: o omeprazol e o esomeprazol (13). A FDA também recomenda que o omeprazol e o esomeprazol devem ser evitados nos doentes com clopidogrel, mas não define nenhuma recomendação específica em relação aos outros IBPs (12). Estas duas entidades reguladoras optaram por incluir nestas recomendações o esomeprazol, por este ser um derivado do omeprazol, mais concretamente o seu S-enantiómero. Esta recomendação empírica, não é sustentada nos dados provenientes dos estudos farmacodinâmicos até agora publicados (25, 29), que também não mostraram que este IBP tenha uma interacção significativa com o clopidogrel. Em resumo, a análise dos mecanismos farmacocinéticos envolvidos e a avaliação dos estudos farmacodinâmicos disponíveis sobre o efeito dos IBPs sobre a função plaquetária em doentes tratados com clopidogrel, leva-nos a concluir que esta interacção não será um efeito de classe, semelhante para todos os IBPs. Será que a utilização concomitante de Clopidogrel e IBPs aumenta o risco de eventos Cardiovasculares? Os IBPs ao diminuírem, por inibição competitiva do CYP2C19, a transformação do clopidogrel no seu metabolito activo, podem estar associados a um aumento do risco de eventos cardiovasculares. Atendendo a que existem milhares de doentes a fazer esta associação medicamentosa, a hipótese não pode ser negligenciada, porque mesmo que a interacção condicione pequenos aumentos do risco cardiovascular, estes podem traduzir-se num aumento importante do número absoluto de eventos isquémicos, incluindo mortalidade. Esta possibilidade é reforçada depois de ter sido demonstrado recentemente um aumento do risco de mortalidade cardiovascular nos doentes portadores de polimorfismos genéticos do CYP2C19 que condicionam uma baixa taxa de metabolização do clopidogrel (16,18). Além disso, como foi referido anteriormente, a administração simultânea de omeprazol aumenta a proporção de doentes não respondedores ao clopidogrel o que, por sua vez, tem sido associado a um aumento do risco de eventos isquémicos e de mortalidade cardiovascular (3-4). Com base nestes pressupostos, nos últimos meses têm sido publicados vários estudos com o objectivo de abordar esta possibilidade, com resultados discordantes e bastante controversos. Argumentos a favor da existência de uma interacção clinicamente significativa Dados provenientes de dois estudos observacionais de grandes dimensões mostraram um aumento significativo do risco de eventos cardiovasculares nos doentes medicados simultaneamente com clopidogrel e IBPs (8-31). Considerados estes dados, o aumento do risco isquémico, embora ligeiro (odds ratio de cerca de 1,25), poderia ser suficiente para anular totalmente o efeito benéfico conseguido com a associação de clopidogrel à terapêutica com aspirina, que foi quantificado numa redução de 10-20% dos eventos cardiovasculares nos estudos CURE e COMMIT. Um outro estudo retrospectivo que avaliou mais de doentes, mas apresentado apenas sob a forma de resumo, mostrou um aumento mais significativo (51%) do risco de eventos cardiovasculares major (MACE) nos doentes medicados com IBPs (32). Argumentos contra a existência de uma interacção clinicamente significativa A grande maioria dos estudos que avalia-

7 Ricardo Fontes-Carvalho, et al. Rev Port Cardiol 2010; 29: ram a relevância clínica da interacção clopidogrel-ibps é de tipo retrospectivo e puramente observacional. Deste modo, este aumento do risco de eventos cardiovasculares pode ser devido apenas a «viéses de confundimento pela indicação» (33), uma vez que foi demonstrado que os doentes mais graves e com maior risco de eventos são mais frequentemente medicados com IBPs (8, 34). Apesar de, em todos estes estudos, terem sido utilizados vários métodos para o ajustamento dos dados, também sabemos que estas técnicas nunca conseguem ultrapassar totalmente estas limitações; de facto, num estudo não aleatorizado, nunca é possível avaliar todas as variáveis potencialmente confundidoras da análise. Outros dados que não são possíveis de analisar nestes estudos é o cumprimento da medicação proposta ou a utilização de IBPs sem receita médica. Ainda assim, mesmo os estudos observacionais não são consistentes uma vez que, utilizando métodos estatísticos mais avançados para a análise e controlo de potenciais confundidores, não se observou um aumento estatisticamente significativo do número de eventos cardiovasculares nos doentes medicados simultaneamente com IBPs (35-36). Utilizando a análise dos dados por scores de propensão, que permite uma melhor comparação das populações e que é menos susceptível a confundimentos (37), não foi possível mostrar que os IBPs aumentem o número de eventos cardiovasculares (36). Mais recentemente, uma meta-análise (38) que avaliou todos os estudos de eventos clínicos publicados até à data, mostrou que o eventual aumento dos eventos cardiovasculares associado aos IBPs foi sendo reduzido, até ser abolido, à medida que se passava da análise de estudos observacionais, para a análise dos já citados estudos com análise por scores de propensão. Com base nestas observações, os autores desta meta-análise concluem que a evidência a favor de um aumento do risco cardiovascular com a associação de IBPs é «inconsistente» e sujeita a vários viéses e a confundimento (38). Outro argumento contra a existência de uma interacção clinicamente significativa vem do estudo TRITON-TIMI38. Neste ensaio clínico, que tinha como objectivo principal comparar a eficácia do prasugrel versus clopidogrel após uma síndrome coronária aguda, analisando o grupo medicado com clopidogrel, os cerca de 30% de doentes que estavam simultaneamente a tomar IBPs não tiveram um aumento significativo dos eventos cardiovasculares (HR: 0,94, IC a 95% 0,80-1,11) (28). A análise destes dados provenientes de um ensaio clínico, que tem critérios de inclusão mais restritos, tem a vantagem de permitir uma menor heterogeneidade da população analisada, sendo menos susceptível a confundidores. Um outro aspecto importante está relacionado com o tipo de IBP utilizado nestes estudos observacionais. Na maioria deles, embora com algumas excepções (31), os IBPs são geralmente analisados como uma classe homogénea, o que parece não ser sustentado pelos dados provenientes dos estudos de avaliação da função plaquetária. Deste modo, atendendo que as taxas de utilização dos diferentes IBPs variam de estudo para estudo (nos doentes medicados com IBPs as taxas de utilização de omeprazol oscilaram entre os 9% (37) e os 60% (8), este é mais um factor que pode contribuir para uma ainda maior confusão dos dados. Para além destes estudos sobretudo de carácter observacional, possuímos ainda os dados preliminares do estudo COGENT, um ensaio clínico aleatorizado, com dupla ocultação, que pretendia avaliar a eficácia da associação clopidogrel + omeprazol 20 mg vs clopidogrel + placebo em doentes medicados com aspirina; não foi demonstrado um aumento do risco de eventos cardiovasculares nos doentes a fazer omeprazol (HR: 1.02, IC a 95% 0,70-1,51) (39). Contudo, esta é uma análise provisória, com um tempo de seguimento relativamente curto, uma vez que o estudo teve de ser interrompido precocemente em 2009, devido a problemas com a empresa patrocinadora, antes mesmo de serem atingidos os objectivos de recrutamento em termos de número de doentes. De salientar que, neste estudo, a associação clopidogrel + omeprazol 1561

8 1562 Rev Port Cardiol Vol / October 10 era feita num único comprimido, que continha 75 mg de clopidogrel em volta de um núcleo de omeprazol de libertação lenta, o que pode ter atenuado a inibição competitiva a nível do citocromo P450 (34). Finalmente, existiram anteriormente preocupações semelhantes quanto ao risco de existência de interacções medicamentosas do clopidogrel com outros agentes como a atorvastatina (40) ou os antagonistas dos canais de cálcio (41). Em relação à atorvastatina, apesar de se ter demonstrado que atenua a inibição plaquetária induzida pelo clopidogrel (40) (à semelhança do omeprazol), os estudos epidemiológicos não mostraram um aumento dos eventos clínicos (42). Em conclusão, o peso da evidência clínica disponível até ao momento não parece sugerir a existência de uma associação clara entre a utilização de IBPs e um aumento do risco de eventos cardiovasculares, em doentes medicados com clopidogrel. Poderá esta Interacção Existir também Com os Novos Antiplaquetários? O prasugrel é um novo antiplaquetário, que tal como o clopidogrel, também actua inibindo o receptor P2Y12 na superfície da plaqueta. Demonstrou ser mais potente em termos de inibição plaquetária, o que se traduziu nos ensaios clínicos por uma diminuição dos eventos cardiovasculares, sobretudo em alguns sub-grupos de doentes (43). Tal como o clopidogrel, o prasugrel é também um pró-farmaco que necessita de ser metabolizado pelo citocromo P450 para formar o seu metabolito activo. Contudo, contrariamente ao observado com o clopidogrel, não foi demonstrado que os doentes com polimorfismos genéticos que condicionam uma redução da actividade do CYP2C19 tenham menor inibição da agregação plaquetária com o prasugrel (44), ou que estejam associados a aumento do risco de eventos cardiovasculares (17). Esta observação pode ser explicada pelo facto de o prasugrel ter uma conversão mais eficiente no seu metabolito activo (45). Foi demonstrado, num estudo de avaliação da função plaquetária, que a utilização de IBPs em doentes medicados com prasugrel reduz ligeiramente a inibição plaquetária, embora de forma não estatisticamente significativa (69,6±13,5% versus 76,7±12,4%, p=0,054) (28). Um outro ensaio clínico já anteriormente citado, mostrou que o lansoprazol altera os testes da função plaquetária nos doentes medicados com clopidogrel, mas não nos doentes medicados com prasugrel (29). Em relação aos eventos clínicos, dispomos apenas de uma sub-análise do estudo TRITON-TIMI38, que não mostrou um aumento de acidentes cardiovasculares nos doentes medicados simultaneamente com prasugrel e IBPs, em relação aos doentes apenas com prasugrel (28). O ticagrelor é também um inibidor do receptor P2Y 12 da plaqueta, mas ao contrário do clopidogrel e do prasugrel, caracteriza-se por ser o primeiro inibidor reversível deste receptor. Além disso, relativamente ao clopidogrel, tem a vantagem de ter um início de acção mais rápido, um efeito anti-plaquetar mais intenso e uma menor variabilidade inter- -individual (46), vantagens que se traduziram clinicamente numa redução dos eventos cardiovasculares e da mortalidade no estudo PLA- TO (47). Ao contrário do clopidogrel e do prasugrel que são pró-fármacos, o ticagrelor (apesar de ter um metabolito activo), não necessita de ser biotransformado para exercer o seu efeito antiplaquetar (46), pelo que não se espera que tenha qualquer interacção com os IBPs. O outro lado da questão: poderá a associação Clopidogrel-IBPs reduzir significativamente os eventos gastrointestinais? A avaliação das implicações clínicas da interacção clopidogrel-ibps deve ter em consideração não só a análise do risco de aumento dos eventos cardiovasculares, mas também a análise da magnitude da redução dos eventos GI, com vista a uma consideração mais detalhada da relação risco-benefício. Esta avaliação obriga a considerar o risco de hemorragia GI em doentes sob dupla antiagregação plaquetária, para se saber exactamente a magnitude de redução do risco hemorrágico GI que os IBPs podem oferecer a estes doentes.

9 Ricardo Fontes-Carvalho, et al. Rev Port Cardiol 2010; 29: Qual é o risco de hemorragia GI associada à dupla anti-agregação plaquetária? A aspirina, tal como todos os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), causa lesão GI por mecanismos bem conhecidos, nomeadamente por lesão tópica sobre a mucosa gástrica, mas também pelos seus efeitos sistémicos, que levam à depleção da produção de prostaglandinas no organismo, secundária à inibição da COX-1. No tracto GI, as prostaglandinas exercem efeitos protectores, aumentando o fluxo sanguíneo na mucosa, estimulando a síntese de muco e bicarbonato e promovendo a proliferação epitelial, acções que são inibidas após a toma de aspirina (48). O clopidogrel, não sendo um AINE, aumenta o risco hemorrágico GI por mecanismos distintos dos da aspirina. Pensa-se que, devido ao seu efeito antiplaquetar, o clopidogrel aumente o risco de hemorragias em pequenas úlceras, que de outra forma seriam assintomáticas, e que, devido aos seus efeitos anti- -angiogénicos, os doentes medicados com clopidogrel tenham uma maior dificuldade de cicatrização de úlceras causadas por outros mecanismos (9). Apesar disto, segundo dados do estudo CAPRIE, o aumento do risco de hemorragia GI associado ao clopidogrel é ligeiramente menor comparativamente com a aspirina (0,7% com clopidogrel versus 1,1% com aspirina, p=0,012) (49). Após os resultados deste estudo, foi recomendada a utilização de clopidogrel em alternativa à aspirina, sobretudo em doentes com antecedentes GI. Posteriormente, um ensaio clínico aleatorizado mostrou que, em doentes com antecedentes de úlcera GI, a adição de um IBP (esomeprazol) à aspirina, comparado com a sua substituição por clopidogrel, foi mais eficaz na redução dos eventos GI (50), pelo que a substituição da aspirina pelo clopidogrel não é recomendada com este objectivo (9). A anti-agregação plaquetária dupla aumenta significativamente o risco de complicações GI quando comparada com anti-agregação isolada, efeito que foi demonstrado em todo o espectro da doença coronária (51) e também em doentes com fibrilhação auricular (52). Este incremento de risco foi contudo compensado por uma redução significativa dos eventos cardiovasculares (53), pelo que a terapêutica é recomendada em todos os doentes após enfarte (54). Todavia, é de sublinhar que este aumento de cerca de 80-95% do risco hemorrágico associado à anti-agregação dupla, é muito mais marcado em doentes com antecedentes de úlcera ou hemorragia GI e ainda em doentes que estejam simultaneamente medicados com anti-inflamatórios, corticosteróides ou anticoagulantes (9). Qual a Magnitude de Redução dos Eventos GI com a Associação de um IBP à anti-agregação plaquetária dupla? Ensaios clínicos aleatorizados demonstraram que, em doentes que continuaram a tomar uma dose baixa de aspirina após uma hemorragia GI, a terapêutica concomitante com IBPs reduz de forma significativa o risco de recorrência de hemorragia (55). Em doentes medicados com clopidogrel existem poucos dados. Segundo um estudo caso-controlo só a utilização de IBPs (e não de antagonistas H2) reduziu o risco de complicações GI em doentes a tomar clopidogrel (RR: 0.19, IC a 95%: 0,07-0,49) (56). Contudo, a análise mais consistente sobre os benefícios dos IBPs em doentes com dupla anti-agregação plaquetária, provém dos resultados preliminares do já citado estudo COGENT, que avaliando a utilização da associação clopidogrel + omeprazol (formulação de libertação prolongada), mostrou uma diminuição significativa de 45% dos eventos GI (HR: 0.55, IC a 95%: , p=0,007) (39). Relativamente a estes dados, volta-se a sublinhar que esta análise é preliminar, uma vez que o estudo não foi concluído. Num outro estudo de coorte, que avaliou a relação risco-benefício da utilização dos IBPs, observou-se que estes agentes quando adicionados à anti-agregação dupla não aumentavam o risco de eventos cardiovasculares, e reduziam significativamente em cerca de 50%, o risco de hospitalizações por hemorragia GI (HR: 0.50, IC 95%: 0,39-0,65), diminuição que foi ainda mais marcada nos doentes com vários factores de risco para hemorragia GI (36). 1563

10 1564 Rev Port Cardiol Vol / October 10 Perante estas evidências, mesmo que (alguns) IBPs levem a um pequeno aumento do risco cardiovascular (o que não está ainda conclusivamente demonstrado), este risco pode ser ultrapassado, na maioria dos doentes, pelos benefícios na redução dos eventos GI. Como Evitar os Riscos desta Interacção na Prática Clínica A forma como os clínicos devem reagir a esta problemática permanece ainda uma fonte de grande controvérsia. Alguns autores sugeriram que os IBPs deviam simplesmente ser evitados em doentes medicados com clopidogrel, o que em nosso entender é uma simplificação exagerada de um tema extremamente complexo. Além disso, existem sub-grupos de doentes com maior risco de eventos hemorrágicos GI e que claramente beneficiam desta terapêutica. Deste modo, com base na análise de tudo o que foi até aqui abordado, e considerando as incertezas que ainda rodeiam esta temática, entendemos que para aplicação à prática clínica são úteis as seguintes atitudes: 1) Avaliar individualmente o risco de eventos hemorrágicos GI em cada doente medicado com anti-agregação dupla. Tendo em conta os aparentes benefícios dos IBPs na redução de complicações GI (39), os doentes que têm um factor de risco adicional para hemorragia GI nomeadamente, com antecedentes de úlcera péptica ou de hemorragia GI prévia, com mais de 65 anos, com dispepsia ou medicados simultaneamente com AINEs, corticosteróides ou anticoagulantes devem ser medicados com IBPs. 2) Atendendo que a interacção não parece ser um efeito de classe comum a todos os IBPs, aqueles doentes que após a análise do risco de eventos GI, tenham indicação para a terapêutica com IBP, deverão ser preferencialmente medicados com aqueles agentes que em termos farmacocinéticos e farmacodinâmicos mostraram ter uma menor (ou mesmo inexistente) interacção com o clopidogrel. Segundo os dados até agora disponíveis, o pantoprazol é o IBP com mais argumentos neste sentido já que, pela análise farmacocinética, é o IBP que menos interfere com a CYP2C19 (22) e, em termos farmacodinâmicos, três estudos mostraram que o pantoprazol não parece diminuir significativamente a eficácia antiplaquetária do clopidogrel (25). Em termos clínicos, um estudo observacional em que foi efectuada a análise de acordo com o IBP utilizado, o pantoprazol não se associou a um aumento do risco de eventos cardiovasculares (31). 3) Sempre que seja necessário utilizar no mesmo doente clopidogrel e um IBP, estas administrações devem ser separadas em diferentes alturas do dia (10). Como foi referido anteriormente, apesar de terem um efeito prolongado, tanto o clopidogrel como todos os IBPs, têm uma semi-vida plasmática relativamente curta (39-20). Deste modo, e mesmo admitindo que nos metabolizadores lentos esta semivida plasmática possa ser um pouco mais prolongada, a separação da toma destes dois fármacos em 12 horas deve teoricamente impedir que ocorra uma maior inibição competitiva da CYP2C19. Todavia, a FDA apresentou recentemente os resultados de um ensaio em indivíduos saudáveis em que a toma diferida melhorou apenas ligeiramente a eficácia do clopidogrel (12). No entanto, como a dose de omeprazol utilizada neste ensaio foi de 80mg por dia, bem superior às doses habitualmente usadas na prática clínica, parece legítimo recomendar a separação das tomas, com a administração do IBP de manhã (altura do dia em que a eficácia será maior) e o clopidogrel ao jantar. 4) A utilização de antagonistas dos receptores da histamina H2 (ranitidina) que, em termos teóricos não interferem significativamente com metabolismo do clopidogrel, pode ser uma alternativa, embora não existam estudos que demonstrem, nem a sua não interferência com os testes da função plaquetária, nem sequer a sua verdadeira eficácia na prevenção de eventos GI em doentes a tomar clopidogrel. CONCLUSÃO Nos últimos tempos, a interacção clopidogrel-ibps tem sido fonte de intenso debate e

11 Ricardo Fontes-Carvalho, et al. Rev Port Cardiol 2010; 29: polémica. Hoje é claro que a administração simultânea de omeprazol diminui a eficácia do clopidogrel, quando avaliada pelos testes da função plaquetária. Permanece contudo por demonstrar se este efeito se traduz num aumento do risco de eventos cardiovasculares, uma vez que os estudos publicados até à data são controversos, contraditórios e na sua maioria sujeitos a viéses e confundimento. Mesmo que exista um aumento do risco cardiovascular este será certamente ligeiro e, nesta análise, têm de ser também considerados os benefícios, já demonstrados, da associação de IBPs na redução do risco de hemorragia GI. Além disso, os dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos apontam para que esta interacção não seja um efeito de classe comum a todos os IBPs, sendo relevante sobretudo para o omeprazol. O esclarecimento desta complexa questão só será conseguido caso se realizem estudos clínicos aleatorizados, em que sejam avaliados simultaneamente eventos cardiovasculares e GI. Até lá, e enquanto se aguardam novos estudos, medidas como a avaliação individualizada do risco de hemorragia GI, a utilização de IBPs com menor potencial de interacção com o clopidogrel (ou eventualmente de antagonistas H2, como a ranitidina) e a diferenciação ao longo do dia das tomas destes dois fármacos, têm uma base de sustentação racional e poderão ser utilizadas na prática clínica para contornar este problema. Pedido de Separatas para: Address for Reprints: Ricardo Fontes-Carvalho Serviço de Cardiologia Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/Espinho Rua Conceição Fernandes Vila Nova de Gaia, PORTUGAL Tel ; Fax ; BIBLIOGRAFIA / REFERENCES 1. Savi P PJ, Uzabiaga MF, et al. Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel. Thromb Haemost 2000;84: Gurbel PA BR, Mann KG, Steinhubl SR, Michelson AD. Platelet function monitoring in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2007;50: Marcucci R, Gori A, Paniccia R, et al. Cardiovascular death and nonfatal myocardial infarction in acute coronary syndrome patients receiving coronary stenting are predicted by residual platelet reactivity to ADP detected by a point-of-care assay: a 12-month follow-up. Circulation 2009;119: Price MJ, Endemann S, Gollapudi RR, et al. Prognostic significance of post-clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay on thrombotic events after drug-eluting stent implantation. Eur Heart J 2008;29: Gladding P, Webster M, Ormiston J, Olsen S, White H. Antiplatelet drug nonresponsiveness. Am Heart J 2008;155: drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2009;30: Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. Eur Heart J 2006;27: Ho PM MT, Wang L, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA 2009;301: Bhatt DL SJ, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008;118: Laine L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: fact or fiction? Am J Gastroenterol 2010;105: Kuliczkowski W, Witkowski A, Polonski L, et al. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet 11. cfile/top_line_data/2008_top_15_products_by_u.s._sales.pdf (acedido em 7 Maio de 2010). 1565

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