Objectivos: BIOQUÍMICA II 1º ano de Medicina Ensino teórico 2009/ ª aula teórica
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- Vergílio Alexandre Camilo Chaves
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1 BIOQUÍMICA II 1º ano de Medicina Ensino teórico 2009/2010 5ª aula teórica Alterações do ciclo da ureia ( ) Objectivos: - Analisar alterações bioquímicas nas doenças hereditárias do ciclo da ureia, nomeadamente: 1. Hiperamoniémia tipo 1 (Def CPS I) 2. Hiperamoniémia tipo 2 (Def OTC) 3. Citrulinémia (Def ASS) 4. Acidúria Argininosuccínica (Def ASL) 5. Hiperargininémia (Def arginase) 1
2 Erros congénitos do catabolismo de aminoácidos 1º - Transaminação envolvendo o glutamato: principal modo de remoção de grupos α-nh 2 PLP Aminotransferases Alanina - TGP Aspartato - TGO PLP grupo prostético das aminotransferases Alanina transaminase (TGP): α-cetoglutarato + L-Alanina L-Glutamato + Piruvato Aspartato transaminase (TGO): α-cetoglutarato + L-Aspartato L-Glutamato + Oxaloacetato 2
3 2º Desaminação oxidativa do glutamato Para libertação de NH 2 no fígado Glutamato desidrogenase Excesso Biossíntese NH4+ Rim Figado Ciclo da Ureia Regulação da actividade da glutamato desidrogenase Catabolismo Anabolismo 3
4 Os grupos α-amina de todos os aminoácidos, excepto Lisina, Arginina e Treonina podem ser removidos por transaminases Transaminase (vit B6) TGO TGP Aspartato Alanina OOA Piruvato GDH (NADP+) O FÍGADO centraliza o metabolismo de AA, tendo o glutamato um papel central nos processos de transaminação, com eliminação de NH4+ por formação de ureia O transporte de amónia para o fígado faz-se predominantemente pela glutamina e pela alanina, no caso particular do músculo 4
5 Transporte de NH 2 para o fígado: Papel da alanina Proteólise muscular Papel da glutamina na destoxificação da amónea 1 Carbamoilfosfato sintetase I 2 Ornitina transcarbamoilase 3 Arginino succinato sintetase 4 Arginino succinase 5 Arginase Ciclo da ureia 5
6 N-Acetil glutamato - Regulador alostérico da CPS-I Regulador alostérico (CPS-I) CARBAMOIL-FOSFATO SINTETASE II Síntese de novo de pirimidinas 6
7 Remoção hepática de azoto pelo ciclo da ureia 1 Ornitina transcarbomoilase 2 Arginino succinato sintetase 3 Arginino succinase 4 Arginase Relação do ciclo da ureia com o TCA Fumarase Ureia Malato desidrogenase Neoglicogénese (Carbamoil-P sintetase I) CO 2 + NH + 4 7
8 Doenças do ciclo da ureia Grupo de doenças que resultam de uma deficiência enzimática específica ciclo da ureia. A gravidade é variável, pode ser detectada em várias etapas do desenvolvimento, desde RN-Adulto. Levam ao aumento da amónia sanguínea (hiperamoniémia) Alteração da função e lesão cerebral (convulsões) As manifestações clínicas típicas Alteração do estado de consciência, vómitos, agressividade, discurso por vezes incoerente, desequílibrio na marcha, hepatomegália. O diagnóstico é baseado na detecção da deficiência na enzima hepática, clínica e história familiar. Deficiências hereditárias do ciclo da ureia Arginase Argininosuccinase Hiperargininémia Acidúria arginino-succínica Urina Citrulinémia Argininosuccinato sintetase Hiperamoninémia tipo II Ornitina transcarbamoilase Carbamoil-fosfato sintetase II Ácido orótico Pirimidinas Hiperamoninémia tipo I Carbamoil-fosfato sintetase I 8
9 Alterações do Ciclo da Ureia - Patologias - Hiperamoniémia tipo 1: défice carbamoil-fosfato sintetase I - disfunção familiar (rara); aut recessiva - Hiperamoniémia tipo 2: défice ornitina transcarbamoilase (OTC) - associada ao cromossoma X; hiperamoniémia, aversão à ingestão de alimentos com alto conteúdo proteíco, elevação da concentração de glutamina no plasma, LCR e urina (reflecte aumento de síntese devido a níveis elevados de amónia); sinais neurológicos (irritabilidade, agressividade, letargia, coma e morte). - Citrulinémia: ausência de actividade de argininosuccinato sintetase - doença genética rara, aut. recessiva; níveis elevados de citrulina no plasma e LCR. A ingestão de arginina aumenta a excreção de citrulina. - Acidúria Arginino-succínica: ausência de actividade de argininosuccinase - Hiperargininémia: défice arginase - doença genética rara, aut. recessiva; níveis elevados de arginino-succinato no plasma, urina e LCR. A ingestão de arginina aumenta a excreção de azoto. - aumento dos níveis de arginina no plasma e LCR; ingestão de alimentos pobres em proteínas reduz níveis plasmáticos de amónia; aut. Recessiva. 9
10 CARBAMOIL-FOSFATO SINTETASE II Síntese de pirimidinas Investigação da Hiperamoniémia HIPERAMONIÉMIA Acidose Presente Ausente Ácidos orgânicos (urina) Acidémias Orgânicas Alta Citrulinémia Citrulina (plasma) Normal ou moderadamente elevada Baixa Ácido ASA orótico elevado (urina) défice ASA Liase THAN LPI, HHH défice OTC défice CPS-I/NAGS ASA=argininosuccinic acid, THAN=transient hyperammonemia of the newborn, LPI=lysinuric protein intolerance, HHH=hyperammonemia-hyperornithinemia-homocitrullinuria syndrome, OTC=ornithine transcarbamylase, CPS=carbamyl phosphate synthetase, NAGS=N-acetylglutamate synthetase. Note: Urine orotic acid also tends to be elevated in LPI and HHH, but citrulline concentration is normal. 10
11 Alterações do metabolismo dos aminoácidos Detecção cromatograma HPLC - normal Copyright Instituto de Bioquímica, Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, 2005 ( Dir. Prof. Catarina Resende Oliveira) Alterações do ciclo da ureia Patologias cromatograma HPLC - Citrulinémia Copyright Instituto de Bioquímica, Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, 2005 ( Dir. Prof. Catarina Resende Oliveira) 11
12 A amónia é neurotóxica: Por deficiência no ciclo da ureia ou na eliminação renal da amónia Aumentam os níveis de amónia circulante Lesão cerebral Além do efeito no ph a amónia atravessa a BHE: No cérebro glutamato, via desidrogenase do glutamato aumenta a síntese de glutamina (- edema) e diminuição de alfa-cetoglutarato e de oxaloacetato diminuição/interrupção do TCA lesão celular e morte neuronal Michael W. King, Ph.D / Medical Biochemistry / Terre Haute Center for Medical Education A amónia livre é tóxica: Causa decréscimo de ATP e alteração dos neurotransmissores (cérebro) Hiperamoniémia Causas: 12
13 Hiperamoniémia em consequência de disfunção hepática Tratamento - Restrição proteica - Soro glicosado - Lactulose - Arginina e.v. e/ou citrulina - Hemodiálise 13
14 Hemodiálise e hiperamoniémia 14
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