Auditoria para Estudos de Estabilidade

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1 Auditoria para Estudos de Estabilidade Curso de Pós Graduação em Formação de Auditores 1 2 Programação Luiz Carlos Peres QUÍMICO FORMADO PELA UNIVERSIDADE IBIRAPUERA, COM MAIS DE 40 ANOS DE EXPERIÊNCIA NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA, COSMÉTICA E QUÍMICA, ONDE EXECUTOU PALESTRAS E TREINAMENTOS EM DIVERSOS PAÍSES COMO ALEMANHA, ESPANHA, MÉXICO E ARGENTINA, PÓS-GRADUADO EM DIDÁTICA PARA O ENSINO SUPERIOR PELA UNIVERSIDADE SÃO PAULO E GESTÃO DA QUALIDADE PELA FUNDAÇÃO GETÚLIO VARGAS. SEMPRE OCUPOU CARGOS GERENCIAIS E COM TRÂNSITO INTERNACIONAL EM EMPRESAS COMO SCHERING DO BRASIL E CIBA-GEIGY. EXAMINADOR DO PRÊMIO NACIONAL DA QUALIDADE (1992), POR 4 ANOS MEMBRO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE CONTROLE DA CONTAMINAÇÃO. PALESTRANTE E PROFESSOR DOS CURSOS DE PÓS GRADUAÇÃO DE ENGENHARIA FARMACÊUTICA, ENGENHARIA COSMÉTICA E FORMAÇÃO DE AUDITORES DO INSTITUTO RACINE, NAS ÁREAS DE VALIDAÇÃO DE PROCESSOS, QUALIFICAÇÃO DE FORNECEDORES, BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÃO E CONTROLE, BOAS PRÁTICAS DE LABORATÓRIO, RESULTADOS FORA DA ESPECIFICAÇÃO (OOS), CONTROLE DE MUDANÇAS E FORMAÇÃO DE AUDITORES. ATUALMENTE É EXECUTIVO DA LUCAPE CONSULTORES ONDE FUNDOU E ATUA A MAIS DE 8 ANOS NO MERCADO DE CONSULTORIA, TREINAMENTOS, VALIDAÇÃO E AUDITORIAS ENVOLVENDO-SE EM VÁRIOS SEGMENTOS INDUSTRIAIS. 3 Primeira parte: Algumas apresentações para nossa avaliação e comparativos de nossos programas com o ICH Dados dos testes Teorias de avaliação Segunda parte: Considerações finais Terceira parte: Dinâmica de grupo Estudo de caso 4 Produtos envolvidos Avaliar a documentação de Estabilidade É o primeiro estudo? Protocolos É de lote validado? Cronograma dos estudos Existem reclamações no SAC? Já teve algum recall? Quais os lotes envolvidos? 5 6

2 Detalhes sobre o produto Os lotes envolvidos estão validados? Se sim, estavam planejados para fazer o estudo de estabilidade? Registro x Realidade O registro do produto na documentação da Anvisa esta igual ao praticado ou existem algumas modificações? Constam do cronograma? 7 8 Verificações Verificar os documentos de produção e embalagem. Avaliar os documentos da validação para verificar se estes lotes podem ser feitos os estudos de estabilidade. Câmaras Climáticas envolvidas no estudo Estão qualificadas? O desenho da qualificação esta igual onde realmente foi colocado o produto? Avaliação dos relatórios de temperatura e umidade Existe um software para isso? Está validado? 9 10 Comparação Avaliar o Protocolo do Estudo de estabilidade do Produto Embalagem do produto esta conforme. Possui uma ou várias apresentações? Tratamento das amostras retiradas para análise Tratamento das amostras que não foram analisadas conforme programação Existe procedimento para tal finalidade? 11 12

3 Base dos estudos Base dos estudos Internacional Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - (ICH)- desde 1990 Autoridades: Europa, Japão e Estados Unidos. Tratamento de aspectos científicos e registro de produtos Base de estudos Orientações ICH Aparecem agora os estudos pré-clínicos In vivo e In vitro Eficácia relacionada aos estudos clínicos em humanos Dentre outros a: Terminologia médica Padrão eletrônico de transferência de informações regulatórias Entre outras Q1A R2 Q1B Q1C Teste de estabilidade de novos insumos ativos e produtos farmacêuticos Teste de estabilidade: testes de fotoestabilidade de novos insumos ativos e produtos farmacêuticos Teste de estabilidade de novas formas farmacêuticas Orientações ICH Q1D Q1E Agrupamento e matrização para estudos de estabilidade de novos insumos ativos e produtos farmacêuticos Avaliação dos dados de estabilidade Brasil aplica em 2005 a Resolução N 1 Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade 17 18

4 Informação Brasil, Rússia, Índia e China, pertencem a elite das economias emergentes o chamado BRIC podendo exportar produtos farmacêuticos para outras regiões cobertas pelo ICH Zonas Climáticas Segundo Grimm Zona I * Clima temperado Zona II * Clima subtropical ou mediterrâneo Zona III * Clima quente e seco 19 Zona IV * Clima quente e úmido (a) * Clima quente e muito úmido (b) brasileira 20 Zonas Climáticas Outros: Baixa temperatura em geladeira de 2 a 8 C Em Freezer -20 C Interferentes nos estudos Alguns itens que possuem interferência nos estudos: Temperatura Umidade Luz - Propriedades físico químicas de substâncias ativas Excipientes farmacêuticos Formas farmacêuticas Processo de fabricação Materiais da embalagem primária Objetivo do estudo de estabilidade Fornecer evidência de como a qualidade dos insumos ativos ou produtos farmacêuticos variam com o tempo sob a influência de fatores ambientais. Influência básica condições de armazenamento. A legislação brasileira através da RE N 1 é destinado apenas a produtos farmacêuticos e não abrange os insumos ativos como é feito pelo ICH Q1A (R2) 23 24

5 Praticamos hoje no Brasil três tipos de estudo: Teste acelerado Teste de longa duração Teste de acompanhamento Estudo de estabilidade acelerada Avalia a degradação química ou mudanças físicas em um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Estima ocorrencias com um produto farmacêutico em condições não aceleradas e visa avaliar o impacto no produto em curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo e que podem ocorrer por exemplo durante o transporte Estudo de longa duração Verificação das caracteristicas fisicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto durante depois do prazo de validade esperado. Os resultados são utilizados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento. Estudo de acompanhamento: Verifica se o produto mantém suas características físico, químicas, biológicas e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de e estabilidade de longa duração ICH Q1A (R2) São semelhantes aos nossos mas acrescentam: Teste de stresse condições severas ao produto Teste de fotoestabilidade efeito a luz ICH Q1A (R2) Apresentam ainda os testes intermediários Visa aumentar de forma moderada a velocidade de degradação química ou alterações físicas tanto para insumos ativos quanto para o produto farmacêutico que se pretende armazenar a 25 C. Testes específicos inaladores e cremes 29 30

6 Segundo a RE N 1 Anvisa Condições de armazenamento 15 a 30 C zonas III e IV Teste de estabilidade acelerado 40 C +/- 2 C e 76% UR +/- 5% UR Teste de longa duração 30 C +/- 2 C e 75% UR +/- 5% UR Segundo a RE N 1 Anvisa Condições de armazenamento 2 a 8 C geladeira Teste de estabilidade acelerado 25 C +/- 2 C e 60% UR +/- 5% UR Teste de longa duração 5 C +/- 3 C Segundo a RE N 1 Anvisa Condições de armazenamento -20 C Freezer Teste de estabilidade acelerado -20 C +/- 5 C Teste de longa duração -20 C +/- 5 C Comparativo ICH Q1A Condição de armazenamento Ambiente zonas I e II Teste acelerado 40 C +/- 2 C e 75% UR +/- 5% UR Longa duração 25 C +/- 2 C e 60%UR +/- 5% UR Intermediário 30 C +/- 2 C e 65% UR+/-5% UR Comparativo Para Geladeira e Freezer os valores são praticamente iguais. Quando mudamos para o armazenamento, tudo modifica. Comparativo As zonas climáticas tem forte interferência nos valores a serem atribuídos para a execução dos testes. Conclusão? 35 36

7 Conclusões sobre o estudo de estabilidade Considerações O grau de variação individual dos lotes, afeta a confiabilidade de que no futuro os lotes manufaturados permanecerão dentro das especificações ao longo prazo da validade do produto. O Grupo do ICH apresenta ainda a importância da condução da análise estatística dos dados e fornece ainda orientações sobre como conduzir essas análises. Não mencionados pela Anvisa Considerações do autor Como não é levada em consideração atualmente, o estudo de estabilidade para os princípios ativos (apenas para o grupo do ICH), não temos hoje a confiabilidade destes estudos uma vez que a compra da material prima sendo de diferentes fornecedores. Considerações do autor Estudos estão sendo iniciados (paralelamente) sobre a interferência do Polimorfismo na validade do produto Qualificação de Fornecedores Busca de fornecedores confiáveis de matérias primas (internacionais) para que os estudos de estabilidade tenham maior confiabilidade. Informação adicional Produtos Fitoterápicos Quantidades em excesso de principio ativo estão descritos nas farmacopéias. Os protocolos de estudo de estabilidade devem levar em consideração tais quantidades (dados estatísticos) para a confiabilidade dos estudos

8 Informação adicional Outras informações Uso e a qualidade dos padrões utilizados nos estudos. Treinamento dos analistas que fazem este trabalho. A utilização dos padrões primários utilizados, tornam o estudo de estabilidade relativamente caros. Controladores (softwares) dos equipamentos onde estão armazenadas as amostras Outras informações Equipamentos onde são realizadas as análises: Qualificação do equipamento Fornecedores dos reagentes Qualidade da coluna cromatográfica Preparo das fases móveis Calibração da vidraria Utilização e guarda dos padrões Conhecimento do analista Referências Bibliográficas 1. International Conference on Harmonisation oftechnical Requeriments forregistration of Pharmaceuticals for Human Use. 2. Agência Nacional de Vigilância Sanitária Resolução n 1 de 29/27/ Artigo Estudo de Estabilidade Comparação entre Regulação Brasileira e Harmonizada da União Europeia, Japão e Estados Unidos Revista Farmaco e Medicamentos autora Gláucia Karime Braga