POTENCIAL PROGNÓSTICO DO DNA PLASMÁTICO EM CIRURGIA DE REVASCULARIZAÇÃO MIOCÁRDICA

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1 UNIVERSIDADE LUTERANA DO BRASIL PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM DIAGNÓSTICO GENÉTICO E MOLECULAR POTENCIAL PROGNÓSTICO DO DNA PLASMÁTICO EM CIRURGIA DE REVASCULARIZAÇÃO MIOCÁRDICA Dissertação submetida ao Programa de Pós- Graduação em Diagnóstico Genético e Molecular da ULBRA para obtenção do grau de Mestre. ROBERTO LUIZ DE BORBA BORGES Orientadora: Dra. Andrea Regner Co-orientador: Dr. Nilo Ikuta ULBRA

2 INSTITUIÇÕES ENVOLVIDAS - Universidade Luterana do Brasil (ULBRA): Centro de Pesquisas em Ciências Médicas, Laboratório de Diagnóstico Molecular. - Instituto de Cardiologia / Fundação Universitária de Cardiologia (IC-FUC): Serviço de Pré e Pós-operatório, Cirurgia e Cardiologia Molecular. 2

3 DEDICATÓRIA Dedico essa pesquisa, como uma modesta compensação, àqueles a quem sacrifiquei o insubstituível tempo e a preciosa atenção. Estão nesta grande lista os meus dois filhos, João Victor e Laura, meu irmão Thiago, minha mãe e meu pai (em memória). À minha enorme e bela família e meus verdadeiros amigos, especialmente àqueles que estiveram, de alguma forma, ligados a esse projeto Dedico, por fim, meu trabalho a todos aqueles que estiveram comigo de corpo e alma, mas também àqueles que só de alma estiveram. 3

4 AGRADECIMENTOS Agradeço a todos a quem dediquei esse estudo, especialmente aos meus mestres da ULBRA e do IC-FUC (Dr. Renato Kallil), a meus colegas de mestrado e, particularmente, a minha compreensiva e tolerante orientadora, com quem aprendi como produzir melhor um ensaio clínico, mas também como exercer a disciplina e exercitar o cérebro. 4

5 ÍNDICE RESUMO ABSTRACT INTRODUÇÃO JUSTIFICATIVA OBJETIVOS MATERIAL E MÉTODOS RESULTADOS DISCUSSÃO...37 PERSPECTIVAS...40 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

6 RESUMO As doenças cardiovasculares levam milhares de pacientes, todos os anos, a submeterem-se a procedimentos de revascularização miocárdica. A recuperação desses pacientes tem variado de acordo com a técnica utilizada. Vários métodos tentam estratificar o risco pós-operatório. A dosagem da troponina ou das enzimas cardíacas e os exames de imagem e cardiografia são os meios mais utilizados até então. Sabendo-se que em variadas situações de estresse tecidual ocorre liberação de DNA no plasma, propomos utilizá-lo como um marcador da evolução no período de recuperação na Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Observamos a curva desse marcador partindo de 3 momentos de coleta: préoperatório, pós imediato e no dia da alta da UTI. Alguns pacientes, com má evolução, tiveram sua amostra coletada antes da alta. O método de quantificação do DNA foi a PCR (Reação em Cadeia da Polimerase) em tempo real. Uma coorte foi desenhada até que 25 pacientes tivessem as 3 amostras disponíveis. Um grupo controle constituído de 6 homens hígidos foi composto a fim de compará-los com as amostras do préoperatório, que se mostrou coincidente. No grupo estudado, foram incluídos homens e mulheres maiores de 18 e menores de 70 anos, independente da sintomatologia, que tivessem cumprido os critérios de inclusão e não tivessem sofrido Infarto Agudo do Miocárdio (IAM), Acidente Vascular Encefálico (AVE) ou cirurgia de grande porte nas últimas 8 semanas. A análise da curva do DNA em relação a alguns dados do pós-operatório para avaliação de morbidade - foi estabelecida como desfecho primário. Assim, investigamos a associação dos sintomas, da dosagem da Creatinoquinase, fração MB (CKMB) e dos tempos de pinçamento aórtico, de circulação extra-corpórea, de internação na unidade de recuperação e de uso de tubo orotraqueal com os níveis de DNA e a variação destes no plasma. Secundariamente, traçamos uma relação entre o número de ramos coronarianos comprometidos, observados à cinecoronariografia, e o número de ramos enxertados (C/R). Apesar do aumento significativo da quantidade de DNA do pré para o pós-operatório imediato, não houve correlação entre esse aumento e os desfechos primários. No entanto, houve uma importante associação entre o aumento dos níveis plasmáticos do DNA e a razão crescente de C/R. Esta razão em níveis ótimos (C/R</=1) demonstrou-se benéfica, considerando-se a concentração do DNA no plasma. Além disso, para os desfechos primários, observamos que nos pacientes mais graves, a 6

7 concentração do ácido nucléico cresceu em proporções significativas. Contudo, o número de pacientes avaliados a partir desse ponto de corte mais alto precisaria ser maior para validar os achados. Podemos concluir que a quantificação do DNA no plasma de pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica segue um modelo crescente semelhante a outros processos de injúria tecidual. Para os desfechos primários, não houve correlação entre a curva do marcador molecular e a morbidade medida por aqueles desfechos. Pacientes mais graves podem apresentar essa relação, no entanto, estudos com amostras maiores devem ser desenhados com esse fim. A concentração de DNA livre plasmático associou-se de forma significativa com as relações C/R maiores que 1, independentemente do grau de viabilidade pré-avaliada. Mesmo aqueles que são candidatos a revascularização parcial (menos enxertos do que ramos comprometidos) por terem áreas consideradas inviáveis aos métodos disponíveis, poderiam ter algum benefício, baseado nos dados moleculares sugestivos de maior extensão de dano nesses casos. O fundamento para esta proposta baseia-se no fato de que métodos mais complexos, ainda que de maiores custos, como a tomografia por emissão de pósitrons, por exemplo, podem ampliar a margem da área de viabilidade miocárdica e, a partir desses dados, buscar-se-ia incrementar a área a ser reperfundida, alcançando a relação C/R mais próxima de 1 possível. Dessa forma, a liberação do DNA seria reduzida durante o procedimento cirúrgico, sugerindo menor dano do miocárdio. 7

8 ABSTRACT Cardiovascular diseases lead thousands of patients to myocardial revascularization procedures. Recovery of these patients presents variation, according to the technical procedure applied. Several strategies have been used to stratify the posrevascularization risk. Troponin, other myocardial enzymes, imaging methods and echocardiography have been the most investigated methods in this scenario. Knowing that cellular stress may result in plasma DNA release, in the present study we aim at investigating free plasma DNA as a biomarker of post surgery patient evolution in the Intensive Care Unit (ICU). Three samples of plasma DNA were collected: before the revascularization procedure, immediately after the revascularization and on the day of ICU discharge. The method used for plasma DNA quantification was Real Time-Polymerase Chain Reaction (PCR). Thirty patients were enrolled in this prospective study, but only 25 patients completed the 3 blood sample collection, and, thus, were effectively investigated. A control group constituted of 6 healthy individuals was included in the study. The study group (revascularization candidates) was composed of men and women over 18 and less than 70 years-old that were not submitted to tissue s stress in the last 6 weeks. Plasma DNA levels were correlated to different clinical outcome variables. Thus, plasma DNA levels were correlated with the following clinical outcome variables: presence of symptoms, CKMB levels, duration of aortic tweezing, duration of extracorporeal circulation, duration of ICU stay and duration of endotraqueal intubation. Further, we established a ratio between the number of coronaries compromised and the number of grafts (C/R). Despite the significant increase in plasma DNA levels after the revascularization procedure, there was no correlation between these levels and the presence of symptoms, CKMB levels, duration of aortic tweezing, duration of extracorporeal circulation, duration of ICU stay and duration of endotraqueal intubation. However, there was a significant correlation between the immediate postrevascularization DNA levels and an increasing C/R ratio. Therefore, we may conclude that plasma DNA levels in patients submitted to myocardial revascularization follows an increasing pattern, as occurs in other processes of tissue`s injury. In the present study, there was no correlation between plasma DNA levels and clinical outcome variables. However, further studies, investigating a greater 8

9 number of patients, may demonstrate this correlation. Nevertheless, DNA plasma concentrations were significantly correlated with C/R rations greater than 1. Thus, it seems that most extensive revascularization could be beneficial, considering that that currently used diagnostic procedures may not be evaluating thoroughly the ischemic territory. More complex diagnostic methods, such as positron emission tomography, despite greater cost, may extend the myocardial viability area, establishing a goal of greater reperfusion area and of a ratio of C/ closer to 1. Therefore, plasma DNA release would be reduced during the revascularization procedure, suggesting lesser myocardial injury. 9

10 INTRODUÇÃO As doenças cardiovasculares representam a principal causa de mortalidade no Brasil. Nos países desenvolvidos tem havido uma tendência de declínio de óbitos por esta causa. Em nosso país, alguns estados do sul e sudeste também já demonstram esta tendência. Além das mudanças de comportamento, o desenvolvimento de métodos diagnósticos e terapias cada vez mais eficazes, contribuem para a redução da mortalidade (Timerman et al., 2001). Campanhas de prevenção podem melhorar esses achados. As síndromes coronarianas (SC) podem se apresentar de forma aguda, com ou sem supradesnivelamento de ST ao eletrocardiograma (ECG) geralmente com posterior formação de onda Q de necrose ou crônica. O diagnóstico das SC requer o uso de métodos gráficos em um primeiro momento e, posteriormente pode-se avaliar o risco pela sua estratificação usando um aparato de métodos por imagem. Além desses métodos, a avaliação clínica da dor torácica complementada por exames de laboratório, descreve o algoritmo de atuação perante um quadro suspeito. Enzimas de necrose, proteínas apoptóticas e inflamatórias e, principalmente a troponina, desempenham papel fundamental no diagnóstico (Luna et al., 2001). Métodos moleculares, utilizando a PCR, têm sido avaliados na pesquisa de potenciais marcadores para o estresse tecidual. O método final de avaliação passa frequentemente pela cinecoronariografia, que definirá então, a estratégia terapêutica. Tratamento clínico, angioplastia percutânea e cirurgia representam atualmente a quase totalidade das opções (César, 2001). A terapia gênica, associada ou não a um desses métodos, vem complementar de forma cada vez mais corrente, as alternativas à disposição (Topol & Serryus, 1998). No campo do diagnóstico molecular já podemos detectar apoptose por técnicas como TUNEL (Terminal U Nick End-Labeling) ou eletroforese de DNA. Infelizmente, esses métodos não permitem avaliar morte celular in vivo, além de não detectarem estágios iniciais daquele processo (Ewald et al; 2000). Uma alternativa seria o uso de anexina V como marcador ligado ao Tc-99m em estudos de cintilografia (Narula & Zaret, 2002). A evidência de que, nas SC a apoptose era um fenômeno presente e muitas vezes complementar à necrose, principalmente nas lesões de isquemia-reperfusão, acabou por deslocar a atenção para outras possibilidades diagnósticas por métodos moleculares. Há interesse clínico e fisiopatológico no desenvolvimento de novos biomarcadores para inflamação, hemostasia, trombose e estresse oxidativo, que possam 10

11 identificar indivíduos de alto risco para eventos cardiovasculares. Proteína C Reativa ultra-sensível, fibrinogênio plasmático, Interleucinas (IL-18 e IL-6), Metaloproteinase (MMP-9), Homocisteína, Lipoproteína [Lp (a)], Inibidor da Ativação do Plasminogênio (PAI-1) e medida de Óxido Nítrico (NO), além de proteínas apoptóticas e antiapoptóticas [Fas e Heat Shock Protein (HSP-70), respectivamente)], não foram capazes isoladamente, de avaliar redução de risco pelos seus controles. A associação de dois ou mais fatores, aí sim, tiveram potencial prognóstico (Ridker et al., 2004). Pacientes vítimas de AVE randomizados para isquemia, isquemia transitória e AVE hemorrágico e, cujo desfecho primário era o escore de Rankin modificado, tiveram o DNA extraído e analisado para o gene da Beta-globulina no estudo de Rainer e colaboradores. A concentração média do DNA no plasma foi maior em pacientes que morreram em relação aos que sobreviveram. O DNA plasmático correlacionou-se com o volume do hematoma cerebral e a concentração acima de 1400 Kgenomaequivalentes/litro tiveram sensibilidade de 100% e especificidade de 74,4% para predição de morte hospitalar após AVE, indicando que o DNA circulante tem potencial prognóstico em relação à severidade do AVE e prediz morbidade e mortalidade na emergência (Rainer et al., 2003). Há diversas situações em que podemos ainda utilizar o DNA plasmático, além da aplicação deste método em pacientes de risco para cardiopatia isquêmica e vítimas de AVE. A análise quantitativa dessa molécula mostrou, por exemplo, ser útil no diagnóstico pré-natal em um estudo que identificou DNA fetal a partir do soro materno, já desde a sétima semana de gestação (Lo et al., 1998). Outro estudo observou o aumento do DNA livre na circulação de pacientes após trauma. O uso de PCR quantitativa com amostra seriada de plasma de duas populações uma com coleta a cada vinte minutos por três horas e outra com coleta diária na UTI demonstrou potencial prognóstico ao se observar um aumento significativo do DNA naqueles severamente comprometidos e com falência de órgãos, decrescendo a valores de referência em três horas quando a injúria era menor. Na UTI, os pacientes que desenvolveram disfunção de múltiplos órgãos tiveram níveis mais altos de DNA livre no plasma, mesmo após vinte e oito dias da injúria. A detecção menor desse aumento em pacientes traumatizados e a relação com a progressão intra-hospitalar fornecem uma evidência para o uso desse método como preditor de evolução (Lam et al., 2003). Por fim, o DNA tem sido fonte de pesquisa para diagnóstico das mais diversas patologias, incluindo as cardiopatias, como a pouco discutidas; no entanto, o DNA livre, 11

12 além das situações já citadas (AVE, trauma e DNA fetal no soro materno), a sua dosagem nesta forma, ainda se mostrou útil em algumas neoplasias. A confirmação de sua utilidade nestes casos se deu através da detecção de mutações oncogênicas no DNA plasmático. Alguns estudos ainda tentaram relacionar a quantificação do ácido nucléico livre com o estadiamento da neoplasia, buscando assim, estabelecer alguma predição prognóstica. Quando se fala em ácido nucléico, sem especificações, estamos, na verdade, cogitando o uso do RNA livre, que apesar de ser mais propenso à degradação, já foi observado em várias formas de neoplasias, assim como fragmentos de DNA a partir de células apoptóticas e necróticas (Fackelmayer et al., 2003). A Cirurgia de Revascularização Miocárdica (CRM), ainda que bem planejada e tecnicamente bem efetuada, expõe, a cada procedimento, o paciente a um risco crescente. A degeneração dos enxertos e a progressão da doença aterosclerótica induzem a oclusão de 15% das pontes de safena no primeiro ano. A curto prazo a detecção de IAM é dificultada na UTI pela incomunicabilidade e pela confusão de sintomas anestésicos. O peri-operatório carece, dessa forma, de um meio eficaz de predição da evolução pós-operatória. O valor prognóstico da troponina após CRM não está estabelecido, mas sugere ser mais preditivo de complicações do que o aumento de CKMB. Assim, a CRM deve ser reservada a pacientes com isquemia refratária ao tratamento clínico ou angioplastia e àqueles com complicações mecânicas do Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) como a comunicação interventricular e a ruptura do músculo papilar causando insuficiência mitral. Uma vez definida a opção por CRM e sabendo que pacientes com comprometimento triarterial, angina instável, fração de ejeção inferior a 30%, tempo de Circulação Extracorpórea (CEC) maior do que 120 minutos e com lesão carotídea estão correndo maior risco de IAM, algumas medidas podem ser tomadas para reduzir este risco. A cardioplegia sanguínea, de substratos (aspartato, glutamato) e de reperfusão modificada (secundária, normotérmica hot shot hipocalemica) mostrou benefício de sobrevida e menor morbidade quando comparada ao uso de cristalóide gelado em pacientes submetidos à CRM de urgência ou com insuficiência cardíaca aguda (Figueiredo, 2005). Este tipo de cardioplegia poderia assim, incrementar os achados quantitativos de DNA livre plasmático. Além dos indícios de benefício da cardioplegia com sangue, o uso de Balão Intra-Aórtico (BIA) precocemente e a seleção do conduto para o enxerto coronariano com destaque para a anastomose da artéria torácica interna esquerda, também conferiram proteção miocárdica pós-operatória (Charlson & Isom, 2003). 12

13 A estratificação de risco pós-operatória pós-hospitalar conta com métodos consagrados como o teste de esforço e a cintilografia miocárdica; no entanto, a evolução intra-hospitalar tem sido alvo de estudos para potenciais marcadores. Novamente a troponina I foi testada em um trabalho conduzido a fim de avaliar o poder de predição da evolução em curto e médio prazo em pacientes submetidos a cirurgias vasculares. Houve, neste caso, correlação com os níveis quantitativos daquela proteína apenas com a evolução imediata, o que já seria interessante; porém, esses resultados contrastam com os achados de outros experimentos (Kim et al., 2002). Ainda assim, quando comparada à CKMB, a troponina leva vantagem quando se busca avaliar a presença de lesão miocárdica pós-operatória (Figueiredo, 2005). A despeito das condições de risco para CRM já descritas, há que se considerar que existem diferenças no peso que cada uma dessas condições apresenta sobre os diferentes gêneros. Um estudo identificou 21 preditores independentes de risco, enquanto que 12 fatores relacionaram-se ao sexo feminino. Dos 21, 12 estiveram presentes só no gênero masculino e nove encontrados em comum. Cirurgia de emergência, cirurgia cardíaca prévia, Doença Vascular Periférica (DVP), Hipertrofia de Ventrículo Esquerdo (HVE), Insuficiência Cardíaca (IC) aguda ou compensada, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), Índice de Massa Corporal (IMC) superior a 29, diálise, Insuficiência Renal (IR) pós-operatória, fibrinólise sete dias antes da cirurgia e AVE transoperatório foram preditores apenas em homens enquanto que arritmia ventricular maligna, calcificação aórtica e IR pré-operatória apresentaram risco somente em mulheres (Toumpoulis et al., 2005). Tal risco refere-se à alta mortalidade nesses grupos, além das co-morbidades e complicações pós-operatória que incluem angina de peito ocorrendo em 20% dos pacientes no primeiro ano da CRM, arritmias (especialmente a fibrilação atrial), mediastinite, insufuciência renal, sangramento pósoperatório e síndrome vasoplégica (taquicardia, oligúria, e hipotensão arterial), quadro que não responde ao uso de catecolaminas pelo fato de não haver déficit de perfusão. Corticóides, noradrenalina, metoprolol e azul de metileno ou vasopressina podem induzir a uma resposta favorável (Koch et al., 1999). A possibilidade de haver dano neurológico merece menção à parte por incidir em até 80% dos pacientes submetidos à CRM e por representar a segunda causa de mortalidade operatória depois de baixo débito cardiovascular. A degeneração neurológica tem como substratos a hipóxia, a embolia, a hemorragia e os distúrbios metabólicos. Os déficits do tipo 1 estão associados à AVE, isquemia transitória, coma e 13

14 encefalopatia anóxica e respondem por 21% da taxa de mortalidade. Ateroma de aorta proximal, doença cérebro-vascular, uso de BIA, Diabetes Melito (DM), Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), angina instável e idade avançada predispõem a este tipo de dano. A ateromatose aórtica, que é o mais forte preditor de AVE após CRM, muitas vezes é subestimada pela tomografia e o ecocardiograma. O uso de ultra-sonografia intra-operatória é o melhor meio de diagnóstico e prevenção do AVE embólico. Uma vez detectada, algumas estratégias como canulação de femorais ou subclávias em substituição à aorta, parada cardíaca em fibrilação com resfriamento, sem pinçar a aorta, cirurgia sem CEC, cirurgia minimamente invasiva e uso de enxertos arteriais in situ, podem prevenir o AVE. O déficit do tipo 2 é responsável por uma taxa de 10% de mortalidade e é caracterizado por comprometimento da função cognitiva e da memória de forma geralmente reversível. O tempo de CEC é o principal determinante desse tipo de dano e os fatores preditivos são o alcoolismo, a arritmia prévia (fibrilação atrial), a HAS, a CRM prévia, a DVP e a IC congestiva. A cirurgia sem CEC poderia reduzir o risco desse dano (Figueiredo, 2005). Apesar dos cuidados referidos, um estudo refletiu o poder devastador do dano neurológico na CRM. Um grupo de pacientes submetidos ao bypass``coronariano teve a perfusão cerebral avaliada por cintilografia. Setenta e cinco por cento desses apresentaram alterações perfusionais regionais. Houve ainda forte correlação com pacientes hipertensos, diabéticos e tabagistas, sugerindo serem fatores de predição. Cinco por cento de todos os incluídos sofreram AVE e todos estavam dentro do grupo com perfusão alterada (Moraca et al., 2005). Como já vimos acima, o tipo e o tempo de CEC estão intimamente relacionados às complicações pós-operatórias, especialmente ao dano neurológico. Alguns autores observaram que durante CEC prolongada os monócitos são estimulados a expressar fator tissular facilitando o surgimento de fenômenos tromboembólicos (Kappelmayer et al., 2005). Outros autores notaram o efeito hemodinâmico alterado em cães normais e infartados submetidos à CEC com tórax fechado. Em ambos os grupos a pressão da aorta proximal não se elevou a despeito dos elevados volumes infundidos. A elevação da resistência vascular, só foi possível quando a aorta abdominal foi obstruída por balão. No entanto, neste caso, houve redução da função ventricular esquerda. A fim de analisar o efeito metabólico da hipotermia associada à CEC, também se observou maior efeito cardioprotetor nos cães sob redução moderada e até mesmo profunda da temperatura em relação àqueles mantidos normotérmicos (Kunh et al., 2005). Estes 14

15 achados em cães infartados e em choque contrastam com os achados em humanos submetidos à CRM com função ventricular deprimida agudamente, onde a cardioplegia com sangue torna-se mais segura. A técnica, o tipo e as terapias coadjuvantes à CRM também interferem nos resultados deste procedimento. Desde que Favaloro sistematizou a CRM em 1968 com as pontes de safena, várias modificações nas técnicas cirúrgicas foram surgindo. O uso de enxertos arteriais, em vez de veia safena trouxe vantagens por apresentarem menor incidência de aterosclerose. A artéria radial, a gastroepiplóica e a epigástrica inferior são alternativas razoáveis, no entanto, a artéria torácica interna esquerda é a preferida em pacientes com menos de 70 anos, sem uso de insulina e com função de ventrículo esquerdo sem disfunção grave. As pontes de safena ficam reservadas para pacientes mais idosos, com lesões menores e quando é feita a endarterectomia coronariana direita. A cirurgia do miocárdio sem CEC é reservada a pacientes com comprometimento da artéria interventricular anterior e da coronária direita; nos demais casos este método induziu à menor patência vascular e a um maior número de reoperações e angioplastias. A CRM sem CEC permitiu o desenvolvimento da minitoracotomia nos mesmos casos mencionados com a vantagem de se evitar a esternotomia (Oliveira e Lisboa, 2005). A CRM também foi superior ao tratamento clínico em pacientes com miocardiopatia isquêmica dilatada com redução de morbimortalidade (Oliveira et al., 2005). Técnicas alternativas como a revascularização transmiocárdica a laser de CO2 em pacientes com lesões difusas sem IC e CRM com injeções de células-tronco associadas a fatores de crescimento foram capazes de induzir à neoangiogênese e melhora da função cardíaca (Kofidis et al.,, 2005). Apesar dos benefícios do uso de células tronco de medula óssea terem sido observados a curto prazo, a longo prazo estes ganhos não se mantiveram em relação à função de ventrículo esquerdo (Meyer et al., 2006). Entre os marcadores de dano neurológico correlacionado à cardiopatia isquêmica ou ao pós-operatório de CRM, a proteína S-100 é a que tem mostrado maior potencial prognóstico para infarto cerebral e outras lesões naquele grupo de pacientes. Esta proteína constitui o maior componente do citosol, predominando em células astrogliais e consiste de duas subunidades: alfa e beta. A S-100 beta/beta está presente nas células 15

16 gliais e de Schwann enquanto que a alfa/beta está nas gliais e a alfa/alfa está nos músculos estriados, coração e rins (Büttner et al., 1997). O aumento no líquido cefalorraquidiano e no soro da proteína ácida ligante ao cálcio, pode ocorrer por sua liberação quando há um dano cerebral agudo, como AVE hemorrágico, isquêmico, trauma e hipóxia cerebral. Em pacientes com infarto no território da artéria cerebral média ocorreu aumento sérico desse marcador e as concentrações foram maiores naqueles com déficits mais severos na admissão (Büttner et al., 1997). Vários estudos indicam o dano neuronal e astroglial em pacientes submetidos à CRM. Um grupo que pesquisou a medida de enolase neuro-específica e de S-100 em três tipos distintos de cirurgia cardíaca com bypass cardiopulmonar (CPB) hipo ou normotérmico concluiu que a injúria celular neuronal e astroglial foi maior nas CRM e nas substituições de arco aórtico durante moderada hipotermia nas primeiras, e profunda hipotermia nas aórticas sugerida pelo incremento sérico das proteínas dosadas (Derkach et al., 2000). Por outro lado, outro estudo não observou diferença na liberação de S-100 beta ao comparar CRM com CPB normotérmico e moderadamente hipotérmico, sugerindo não haver maior injúria no primeiro grupo, como se haveria de supor (Dworschak et al., 2004). Da mesma forma, a dosagem da S-100 beta, juntamente com outras enzimas como a enolase, a CKMB e a mioglobina, indicou que o aumento da S- 100 logo após CRM não se devia somente à sua liberação cerebral, mas também de tecidos extra-cerebrais (Missler et al., 2002). Outro experimento que sugeriu que a liberação de marcadores de resposta inflamatória cerebral poderia advir da liberação desses de outras fontes foi o que mediu IL-6, 8 e 10; enolase e S-100 beta no pósoperatório de CRM com CPB (Mielck et al., 2005). Um estudo anterior, contudo, dosou a S horas após CRM em pacientes que já haviam sofrido AVC e o aumento dessa proteína correlacionou-se com o tamanho da área infartada. O acompanhamento de até 39 meses conferiram àquele marcador um valor preditivo negativo de médio prazo para mortalidade (Jonsson et al., 2001). Uma revisão dos marcadores de isquemia cerebral após CRM identificou algum poder de predição nos seguintes marcadores: adenilcinase, CK (fração BB), lactato, enolase neuro-específica, proteína S-100, proteína básico-mielínica, Desidrogenase Lática (DHL), aminotransferase (TGO), glutationa, neuropeptídeos vasointestinal e 7B2 específico. Alguns como o lactato, a CKBB e a S-100 se relacionam com o período de isquemia durante a CEC (Johnsson, 1996). Outro trabalho, mais recente, identificou 16

17 ainda outros marcadores nessas condições, acrescentando o Fator de Necrose Tumoral (TNF), outras citocinas e moléculas de adesão à gama de opções para pesquisa de resposta inflamatória e injúria cerebral após CRM (Nakamura et al., 2005). A utilização da proteína S-100 também se mostrou útil na pesquisa de outros desfechos, como a mortalidade tardia e a lesão de isquemia-reperfusão cardíaca após CRM. No primeiro caso, foi observado que mesmo elevações discretas daquele marcador eram capazes de indicar um pior prognóstico com aumento da morbidade relacionada à perda de função renal e cardíaca, cirurgia de emergência e dano neurológico e ainda incremento da mortalidade no seguimento de até 42 meses (Johnsson et al., 2003). Em relação à isquemia cardíaca no peri-operatório de CRM, a S-100, que é uma mediadora da função do miócito pelo seu papel na contratilidade da célula muscular mediada pelo cálcio, também sugeriu que esse marcador está diretamente envolvido no dano miocárdio peri-operatório com período longo de isquemia seguida de reperfusão. A investigação da translocação e localização do S-100 A1 em operados tiveram desfecho significativamente diferentes dos achados em corações humanos sob condições normais (Brett et al., 2001). O dano neurológico, apesar de não ter sido um alvo de avaliação de nosso estudo, é uma fonte de preocupação em procedimentos de grande porte como a CRM. Contudo, é possível que a liberação de DNA plasmático torne-se maior diante desse tipo de dano, contribuindo para a análise da evolução pós-operatória. Assim como na CRM, a proteína S100 teve também seu potencial medido na predição da evolução de pacientes com SCA e IC de causa isquêmica, depois de saberse de sua função na contratilidade do miócito. A S100 B é um regulador negativo intrínseco da hipertrofia miocárdica expressa após o IAM. Uma comparação entre as formas selvagem (WT), superexpressa transgênica (TG) e Knock-out (KO) em ratos infartados indicou que os grupos WT e principalmente KO mantiveram uma resposta hipertrófica. A forma TG não desenvolveu hipertrofia e ainda aumentou a apoptose. A pressão diastólica final pós-iam foi mais baixa na KO do que na WT, o que sugere que a supressão da expressão de S-100 B aumentou a hipertrofia, reduziu a apoptose e foi benéfica na preservação da função cardíaca. Concluíram os autores desse estudo que a S-100 regula a resposta hipertrófica e o remodelamento no período de pós-iam precoce. Além disso, seria um potencial novo alvo terapêutico (Tsoporis et al., 2004). Nas SCA a S-100 foi capaz de diferenciar pacientes com IAM daqueles com angina instável em um estudo que mediu essa proteína juntamente com a CKMB nos 17

18 dois grupos. Mais pacientes apresentaram elevação de S-100 do que de CK no grupo infartado, ocorrendo o oposto em pacientes com angina. Estes achados identificaram a S-100, portanto, como preditora de pior prognóstico nas SCA (Usui et al., 1990). Um outro experimento com ratos comparou a S-100 com a troponina um tradicional marcador de injúria cardíaca - em corações submetidos à isquemia e reperfusão. A fim de pesquisar se o coração seria uma fonte extra-cerebral da proteína, um grupo controle foi perfundido por um tempo maior. Os valores crescentes de S-100 e troponina ao longo de maiores períodos de isquemia sugeriram que o coração isquêmico é uma fonte extra de proteína S-100 B (Mazzini et al., 2005). Já em relação à proteína S-100 A1, a geração de ratos com deleção do gene correspondente induziu a um maior trabalho cardíaco em situações de estresse hemodinâmico, mesmo em heterozigotos, o que surpreendeu os pesquisadores, apesar de manter-se a contratilidade normal nesse grupo (Du et al., 2002). Ainda em relação ao S100 A1, outro experimento que utilizou entrega do gene da proteína por via intracoronária mediada através de adenovírus reativou a expressão protéica no miócito, normalizando a função contrátil do miocárdio em ratos, oferecendo uma nova estratégia terapêutica para o tratamento da insuficiência cardíaca (Most et al., 2004). Já o S-100 A6, mais um membro da família, tem sido implicado na regulação e no crescimento celular. Enquanto a S-100 B é induzido no pós-infarto e limita a resposta hipertrófica, a S-100 A6 também é expressa no coração de ratos infartados; no entanto, inibe a indução de genes fetais, beta-miosina de cadeia pesada e prostaglandinas, sugerindo que funcione como um modulador negativo de gene cardíaco diferenciado, ação comparável ao seu papel no ciclo celular (Tsoporis et al., 2005). O arsenal de métodos para diagnóstico e prognóstico tem servido para permitir abordagens terapêuticas e preventivas na cardiopatia isquêmica. Métodos como as dosagens de S-100 e troponina, discutidos acima, foram eficazes como marcadores nas SCA e também no pós-operatório de CRM, que é alvo do nosso tema. No entanto, os achados ainda são contraditórios quando se analisa individualmente cada um desses biomarcadores; e apenas associando-se vários desses o que torna a avaliação menos factível e mais custosa temos dados de predição altamente confiáveis. Por fim, em relação à CRM, os pacientes refratários ao tratamento clínico e aqueles com quadro mais grave: angina instável, HAS, IAM prévio e com lesão de tronco de coronária esquerda são candidatos indiscutíveis ao procedimento. Uma metanálise de 1984 dos estudos CASS, Europeu e VA já suportavam esses dados. Estudos recentes também confirmam melhora em desfechos clínicos de morbidade e 18

19 mortalidade de curto a longo prazos, conforme uma revisão publicada no manual da SOCESP (Jatene & Fernandes, 2005). Com a ausência de métodos de avaliação específicos, continua-se a busca por marcadores de evolução em pós-operatório de CRM. Há indícios de benefícios com a troponina como vimos, no entanto, retringem-se à lesão miocárdica pós-operatória. A CKMB é uma enzima capaz de sinalizar prognóstico em SCA, mas não é superior a troponina na detecção de IAM à recuperação. Além disso, o estresse cirúrgico, por si, induz ao aumento desse marcador. A troponina também pode sofrer alterações em quadros como angina instável e IAM sem elevação de ST, mas nestes casos, essas alterações são preditivas. Mesmo lesões não-isquêmicas induzem à elevação de troponina relacionada à pior prognóstico. A classificação IIIB de Braunwald para angina Instável pode com isso, ser subdividida em IIIB com ou sem troponina positiva. Há duas formas de troponinas: a I que se liga à C, formando o complexo TIC e a T. Pode haver redução dos níveis dessas proteínas na presença de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e de heparina. Outra limitação é o perfil metabólico com demora de três horas para elevação a partir dos sintomas. Apesar disso, as troponinas fornecem informação prognóstica superior à história clínica, ECG e ergometria no momento da alta hospitalar. A confirmação definitiva de lesão irreversível dos miócitos poderia vir com o uso de anticorpos anti-troponina I marcados com radioisótopos que, ao ligarem-se às troponinas remanescentes nas miofibrilas, indicariam dano inequívoco do miócito. Essa possibilidade depende de mais e maiores estudos (Ramos, 2001). Outros marcadores conhecidos, porém menos específicos são a mioglobulina e a desidrogenase lática. A apoptose tem seus próprios marcadores como já discutimos e a possibilidade de haver essa forma de morte celular nas SCA, traz condições para o uso desses marcadores na avaliação prognóstica de pacientes isquêmicos. A anexina, um marcador que se liga ao cálcio e tem afinidade pela fosfatidilserina, acaba por marcar o processo final de apoptose, quando a célula externaliza seu fosfolipídio com carga negativa (Matsuda et al., 2003). O Fas solúvel e o TNF são agentes desencadeadores da via extríseca da apoptose e podem ser marcadores inespecíficos de morte celular programada (Lewin, 2000). Além do TNF, outras citocinas como as interleucinas (1, 2 e 6) e interferon-gama estão envolvidas na reação ao evento isquêmico com produção de óxido nítrico, sendo potentes marcadores de remodelamento e IC secundária (Cuoco et al., 2003). A dosagem de antiapoptóticos também poderia ter essas funções. O HSP-70, 19

20 um protetor tecidual, poderia ser um indicador indireto de lesões, especialmente as de isquemia-reperfusão (Zhou et al., 2001). Outros marcadores de evolução têm sido aventados. Nas SCA, além dos fatores de risco clássicos estabelecidos, marcadores como a função renal e a proteína C sérica ultra-sensível evidenciaram forte potencial de predição. Dois estudos recentes mostraram a associação do peptídeo natriurético ventricular (BNP) com achados em pacientes isquêmicos. A reação desse marcador à IC já é bem conhecida e ocorre quando o ventrículo é submetido a uma sobrecarga de pressão ou de volume, induzindo à vasodilatação, natriurese, inibição do sistema renina-angiotensina e redução da apoptose. Recentemente observou-se que o BNP correlacionou-se com a mortalidade e o risco de desenvolver IC ou IAM precocemente em pacientes com SCA. Na comparação com a CKMB massa e a troponina, a adição do BNP reforça a sensibilidade ao diagnóstico e o valor prognóstico em pacientes com IAM sem supra de ST, conforme recente revisão publicada (Mesquita & Villacorta Jr., 2006). Já outra análise, desta vez original, correlacionou três marcadores: a proteína C, a fração N-terminal do BNP e o fibrinogênio com os achados de cinecoronariografia. Concluíram os autores que, em portadores de SCA sem supra de ST, a dosagem sérica da fração inativa de BNP, proteína C e fibrinogênio nas dez primeiras horas de internação se correlacionou com os achados angiográficos (Magalhães et al., 2006). Uma pesquisa usando meramente o leucograma de 142 pacientes com doença arterial coronariana (DAC): 57 estáveis e 85 com IAM, detectada por angiografia comparada com um grupo de 90 controles, mostrou que a monocitose, um dos mais importantes componentes do processo inflamatório na placa aterosclerótica, foi uma variável independente para DAC e seu prognóstico ao indicar que a leucocitose era maior nos indivíduos isquêmicos. A monocitose foi ainda maior nos infartados, marcando de forma independente o risco para DAC e IAM (Afiune Neto et al., 2006). A contagem total de leucócitos à admissão de pacientes com SCA foi preditiva de mortalidade e evolução para IC e era maior nos pacientes com SCA com elevação de ST do que naqueles com angina e nos controles (Furman et al., 2004). A função plaquetária medida com o analisador de função plaquetária mostrou elevação do tempo de interação do colágeno-difosfato de adenosina em pacientes com maior dano miocárdico medido pelos níveis de CKMB e troponina na SCA, sugerindo que a função plaquetária ajuda na estratificação de risco em pacientes com IAM (Frossar et al., 2004). 20

21 A adiponectina, um peptídeo a pouco descoberto derivado do adipócito, está envolvida na regulação da sensibilidade à insulina e da oxidação do lipídio e consequentemente, poderia envolver-se no desenvolvimento de DAC. Um estudo confirmou que as concentrações elevadas de adiponectina no plasma se associavam a um menor risco de IAM (Pischon et al., 2004). Anticorpos antibeta2-glicoproteína I e anticardiolipina foram detectados por imunoensaio em pacientes com IAM. A freqüência do segundo não diferiu dos controles, porém o primeiro foi mais freqüente, sugerindo que seja um fator de risco independente, o que pode representar um elo entre autoimunidade e aterosclerose (Ranzolin et al., 2004). Marcadores inflamatórios também estão envolvidos nas SCA como já discutimos. A IL-1 (D Ambrósio et al., 2004) e a IL-18 (Blankenberg et al., 2003) marcaram precocemente o IAM (IL-1) ou associaram-se à vulnerabilidade das placas (IL-18). O arsenal de métodos para diagnóstico e prognóstico tem servido para permitir abordagens terapêuticas e preventivas na cardiopatia isquêmica. Métodos como as dosagens de S-100 e troponina, discutidos previamente, foram eficazes como marcadores nas SCA e também no pós-operatório de CRM, que é alvo do nosso tema. No entanto, os achados ainda são contraditórios quando se analisa individualmente cada um desses biomarcadores; e apenas associando-se vários desses o que torna a avaliação menos factível e mais custosa temos dados de predição altamente confiáveis. Pesquisas recentes com DNA plasmático têm mostrado o potencial desse biomarcador em diversas situações de estresse ou disfunção tecidual. A análise quantitativa do DNA circulante requer o uso de PCR para obtenção de cópias da molécula-alvo. No entanto, é preciso enfatizar que no plasma estão presentes diferentes concentrações de DNA mitocondrial, dependendo da quantificação de sua forma livre ou então, ligada a partículas (Chiu et al., 2003). A PCR consiste em sintetizar in vivo cópias de DNA partindo de uma seqüênciaalvo. Para que ocorra a hibridização, utiliza-se um ou mais primers (oligonucleotídeos) complementares ao gene de interesse. A síntese das cópias é obtida por polimerização utilizando-se a DNA polimerase. Pode-se repetir esse processo diversas vezes. Cada ciclo consistirá na repetição das três etapas: desnaturação, anelamento (hibridização) e polimerização (Andrade, 2003). 21

22 Algumas variações da técnica que utiliza PCR podem ser aplicadas em situações específicas. A transcrição reversa (RT) associada à PCR (RT-PCR), por exemplo, é uma técnica utilizada para síntese de DNA complementar a partir de fitas de RNA, possibilitando a amplificação de alvos deste ácido nucléico, assim como a detecção de vírus e transcritos de RNA de genes que codificam para características de interesse (Lunge et al., 2003). Outras variações são a Nested PCR, PCR Multiplex e Taqman PCR. Por fim, a PCR é uma técnica relativamente fácil, que parte de um DNA molde contendo a seqüência a ser amplificada. Não é necessária a clonagem porque os iniciadores definem a área de interesse. A desnaturação se dá com a temperatura por volta dos 95 C por 5 minutos para promover a separação das fitas de DNA. O anelamento, quando ocorre a ligação dos iniciadores, é alcançado ao baixarmos a temperatura de acordo com a composição dos iniciadores e, por fim, eleva-se a temperatura para cerca de 72 C por 2 minutos para que ocorra a polimerização. Esse processo pode ser repetido diversas vezes e, ao final, teremos a amplificação da regiãoalvo do DNA molde (Villa & Medeiros, 1995). Considerando que a cardiopatia isquêmica está entre as etiologias mais importantes para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca, a busca por marcadores de evolução para pacientes candidatos à revascularização, ou mesmo já submetidos a tal procedimento, passa a ter mais atenção. Diversas metodologias moleculares, passando ou não pela PCR, têm contribuído para a análise de fatores de risco para essa forma de cardiopatia. O DNA plasmático se mostrou eficaz no diagnóstico preciso de um dos fatores de risco mais poderosos para o desenvolvimento de doença coronariana precoce. A hipercolesterolemia familiar é uma desordem do metabolismo de lipídios causado por mutações do gene do receptor de LDL. A avaliação dessa mutação por eletroforese de DNA foi extremamente útil na detecção dessas mutações (Nissen et al., 1995). Em relação ao grupo que sofre IAM ao peri-operatório, sugere-se que o próprio evento libere DNA. Se por um lado isto poderia induzir a um viés, por outro seria um meio auxiliar no diagnóstico, considerando que as manifestações clínicas são mascaradas e a instabilidade hemodinâmica e as arritmias ventriculares são apresentações mais comuns. Assim, encontramos fundamentos para acreditar que a liberação daquela molécula se relacione com o grau de morbidade da cardiopatia isquêmica e com a evolução clínica do paciente revascularizado. 22

23 JUSTIFICATIVA Pacientes submetidos à CRM em nosso meio têm à disposição uma série de métodos para avaliar um período crítico para a morbimortalidade, que é o pósoperatório nas unidades de recuperação. Nenhum desses métodos, no entanto, é capaz de isoladamente relacionarem-se com a evolução de modo altamente preditivo. Em nosso estudo, avaliamos a hipótese de um novo marcador acrescentar potencial preditivo aos marcadores tradicionais. O DNA plasmático livre seria um potencial marcador, especialmente para pacientes de risco, como aqueles com comprometimento trivascular, angina instável, baixa fração de ejeção, submetidos à CEC prolongada e endarterectomizados. Indivíduos com IAM recente poderiam contaminar os achados, mas a grande maioria dos pacientes poderiam se beneficiar desse método relativamente simples e barato se as coletas fossem organizadas dentro da rotina do laboratório. Considerando o objetivo de avaliar a predição de evolução de morbidades no pós-operatório, a conexão com as rotinas torna-se mais fácil já que, nesses casos, as coletas são diárias e o interesse para a pesquisa de DNA restringe-se ao plasma, dispensando o sangue para as análises hematológicas e bioquímicas. As pesquisas moleculares requerem laboratório específico, o que tem se tornado uma realidade cada vez mais presente nos centros de referência. A dosagem do DNA plasmático, assim, se aplica neste estudo com o fim de relacionar sua concentração e as diferentes situações peri-operatórias, desde pacientes com diferentes estratificações nos seus riscos, até variáveis técnicas, como o tempo de CEC e o tipo de cardioplegia usada. O protocolo foi desenhado de forma a permitir tais comparações, inclusive usando um possível viés (IAM) como um evento a mais de morbidade detectada no pós-operatório. Por fim, uma metodologia molecular poderia de forma inédita demonstrar seu valor prognóstico e até mesmo diagnóstico quando aplicada a pacientes candidatos á CRM. Quadros de estresse teciduais equivalentes a esse, como discutidos previamente (AVE, trauma, etc.), mostraram que esse potencial é uma realidade. 23

24 OBJETIVOS Em nosso estudo, procuramos analisar o papel do DNA livre no plasma como preditor de complicações na pré e pós-cirurgia de revascularização miocárdica, traçando uma curva para os desfechos moleculares e buscando uma analogia com os desfechos clínicos e bioquímicos. OBJETIVOS ESPECÍFICOS I Caracterizar a amostra de indivíduos estudada, utilizando-se para tanto, variáveis demográficas, clínicas e de exames complementares. II Estabelecer os níveis de DNA plasmático livre no pré e pós-operatório de CRM. III Correlacionar as concentrações de DNA plasmático com os seguintes achados: concentração sérica de CKMB, tempo de CEC, tempo para alta da UTI, sintomatologia, tempo de extubação e relação entre número de vasos comprometidos e revascularizados. 24

25 MATERIAL E MÉTODOS Como vimos, nenhum método é definitivo na análise da evolução no pósoperatório intra-hospitalar de CRM. O DNA plasmático, por ser liberado em situações de injúria tecidual, poderia relacionar-se ao grau dessa injúria, como estudos prévios confirmaram em pacientes com AVE e traumatizados, conferindo lógica a nossa hipótese. 1. Aprovação Ética: O presente estudo obteve aprovação dos Comitês de Ética em Pesquisa das duas instituições envolvidas: Universidade Luterana do Brasil (ULBRA) e Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia (IC-FUC). 2. Delineamento: Estudo de coorte onde foram recrutados 25 pacientes voluntários com diagnóstico de cardiopatia isquêmica e indicação de CRM eletiva selecionados longitudinalmente. Estes pacientes informaram seu consentimento após cumprirem a rotina da triagem do serviço de pré-operatório do Instituto de Cardiologia de Porto Alegre. Aqueles que não foram encaminhados pelo médico assistente e foram acionados pelo pronto atendimento por apresentarem quadro de urgência ou emergência cirúrgica foram excluídos do estudo, já que o protocolo requeria prévia dosagem consentida do DNA plasmático. Após o procedimento de revascularização, que não excluía substituição ou plastia valvares, os pacientes eram encaminhados à unidade de recuperação. Vinte e cinco pacientes completaram as 3 amostras previstas, sendo uma no pré-operatório e duas no pós-operatório (uma na chegada à recuperação e outra no dia da alta dessa unidade). Um grupo controle com 6 pacientes hígidos teve apenas o nível de DNA plasmático observado em condições basais para comparar com a primeira amostra dos candidatos á CRM. 3. Amostra: O tamanho relativamente pequeno da amostra deve-se ao caráter experimental da avaliação da capacidade preditiva de um marcador que, na hipótese de demonstrar ter potencial diagnóstico e prognóstico, aí sim, poderia ser usado em estudos com amostras maiores a fim de revalidar os achados. 3.1.Critérios de Inclusão: Foram incluídos nesse estudo homens e mulheres com diagnóstico confirmado de cardiopatia isquêmica, desde que portassem patologia com indicação consensual de revascularização cirúrgica e prévio estudo coronariográfico. A forma de apresentação da cardiopatia isquêmica, a fim de comparar as diferentes manifestações clínicas com as dosagens moleculares de DNA, foi bastante permissiva, podendo o paciente apresentar qualquer uma das formas (aguda, crônica ou silenciosa), 25

26 com ou sem insuficiência cardíaca manifesta. Aqueles que, no mesmo tempo, tinham indicação de troca ou plastia de válvulas também foram mantidos na pesquisa por supostamente potencializarem os achados Grupo Controle: Um grupo controle de 6 homens hígidos, com dosagem de DNA plasmático em condições basais semelhantes à amostra pré-operatória dos pacientes candidatos à CRM, a não ser pela maior prevalência de fatores de risco neste grupo, serviu de comparação entre as duas amostras, a fim de avaliar a fidedignidade dos níveis basais do DNA, que são o ponto de partida da curva a ser traçada daquele marcador. 3.2.Critérios de Exclusão: Os pacientes menores de 18 anos e os maiores de 70 anos não foram incluídos. Além disso, a fim de evitarmos a indução de viés por aumento da dosagem plasmática de DNA livre não relacionado à CRM, foram excluídos pacientes com IAM e AVE nas últimas 8 semanas e qualquer cirurgia de grande porte no mesmo período. Como citado anteriormente, CRM de urgência não pôde ser incluída pela impossibilidade de acionar-se o aparato de inclusão no protocolo. Por tratar-se de um grupo importante para reforçar os achados do desfecho proposto, um futuro estudo poderia incluí-lo, desde que uma equipe mantivesse um sobreaviso de prontidão. No entanto, a exclusão desse grupo não gera falsos-positivos, validando a nossa hipótese Caracterização da Amostra: A obtenção dos dados demográficos, registrados no protocolo, levou em consideração, no pré-operatório, idade, cor, gênero e procedência. Entre os dados clínicos, foram avaliados sintomas, escores de gravidade, sinais de insuficiência cardíaca e condições hemodinâmicas, sinais vitais, fatores de risco e patologias associadas. O ECG, a coronariografia e o hemograma complementaram os dados nessa fase. O registro da evolução clínica com os dados do pós-operatório (momento da retirada da pinça aórtica, extubação e alta da UTI), do tempo de CEC, do número de enxertos e da dosagem de CKMB, um marcador tradicional de dano miocárdico foi feito a fim de estabelecer possíveis correlações com as concentrações plasmáticas do DNA extraído. 4. Materiais e procedimentos: 4.1. Coleta de Sangue: Vinte e cinco dos trinta pacientes selecionados inicialmente completaram as 3 amostras. Foram coletados de cada paciente 5ml de sangue venoso periférico em cada uma das 3 amostras, em concordância com as rotinas do hospital. Após ser centrifugado a 3000 rpm por 10 minutos, o plasma, separadamente, foi 26

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