Neurociências: consumo e dependência de substâncias psicoativas

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1 Neurociências: consumo e dependência de substâncias psicoativas RESUMO Organização Mundial da Saúde Genebra

2 WHO Library Cataloguing-in-Publication Data Neurociência de consumo e dependência a substâncias psicoactivas : resumo. 1. Psicotrópicos - farmacologia 2. Transtornos relacionados ao uso de substâncias - fisiopatologia 3. Psicofarmacologia 4. Cérebro - efeitos de drogas I. Organização Mundial da Saúde. ISBN (Classificação NLM: WM 270) Q Organização Mundial da Saúde 2004 Todos os direitos reservados. As publicações da Organização Mundial da Saúde podem ser pedidas a: Marketing e Divulgação, Organização Mundial da Saúde, 20 Avenue Appia, 1211 Genebra 27, Suíça (Tel: ; fax: ; Os pedidos de autorização para reprodução ou tradução das publicações da OMS - para venda ou para distribuição não comercial - devem ser endereçados a Publicações, mesmo endereço (fax: ; As denominações utilizadas nesta publicação e a apresentação do material nela contido não significam, por parte da Organização Mundial da Saúde, nenhum julgamento sobre o estatuto jurídico de qualquer país, território, cidade ou zona, nem de suas autoridades, nem tampouco questões de demarcação de suas fronteiras ou limites. As linhas ponteadas nos mapas representam fronteiras aproximativas sobre as quais pode ainda não existir acordo completo. A menção de determinadas companhias ou do nome comercial de certos produtos não implica que a Organização Mundial da Saúde os aprove ou recomende, dando-lhes preferência a outros análogos não mencionados. Com excepção de erros ou omissões, uma letra maiúscula inicial indica que se trata dum produto de marca registado. A Organização Mundial da Saúdenão garante que as informações contidas nesta publicação sejam completas e corretas e não pode ser responsável por qualquer prejuízo resultante da sua utilização. Impresso em Suíça

3 Índice Prefácio 5 Agradecimentos 6 Introdução 7 Consumo mundial de substâncias psicoativas e danos à saúde 8 Consumo de tabaco 8 Consumo de álcool 8 Consumo de substâncias ilícitas 9 Carga das doenças 10 Conseqüências prejudiciais do consumo de substâncias psicoativas e seus mecanismos de ação 12 Consumo e farmacodependências em relação a neurociências 12 Neuroanatomia, neurobiologia e farmacologia 13 Mecanismos cerebrais 15 Psicofarmacologia da dependência de diferentes classes de substâncias 17 Bases neurobiológicas e biocomportamentais do desenvolvimento de farmacodependências 20 A dependência como um processo de aprendizagem que envolve zonas essenciais do cérebro 20 Processos biocomportamentais na base da dependência 20 Via mesolímbica da dopamina 20 Motivação e estímulo 21 Bases genéticas das diferenças individuais na vulnerabilidade às farmacodependências 22 Co-morbidade entre farmacodependências e doença mental 26 Tratamento e prevenção: relações com neurociências e questõeséticas 28 Tipos de tratamento 28 Pesquisa em farmacodependências: questõeséticas 30 Farmacodependências: ética e tipos de pesquisa em neurociências 30 Conclusão e implicações para as políticas de saúdepública 32 Referências 34 3

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5 Prefácio O consumo de substâncias e as farmacodependências representam uma importante fardo para indivíduos e sociedades em todo o mundo. O Relatório sobre a Saúde no Mundo de 2002 indicava que 8,9% da carga global das doenças resultam do consumo de substâncias psicoativas. O mesmo relatório mostrava que, em 2000, o tabaco representava 4,1%, o álcool 4% e as drogas ilícitas 0,8% da carga global das doenças. Uma grande parte dessa carga, que se pode atribuir ao consumo de substâncias e às farmacodependências, resulta de vários problemas sanitários e sociais, incluindo HIV/ AIDS, que em muitos países é causado pelo uso de drogas injetáveis. Este relatório sobre neurociências é a primeira tentativa da OMS de fornecer um idéia global dos fatores biológicos relacionados ao consumo de substâncias e à farmacodependência, resumindo uma grande quantidade de conhecimentos obtidos nos últimos 20 a 30 anos. Sublinha o estado atual dos conhecimentos sobre os mecanismos de ação dos diferentes tipos de substâncias psicoativas, e explica de que maneira o consumo de tais substâncias pode levar ao desenvolvimento da síndrome de dependência. Embora os mecanismos cerebrais consituam seu tema central, o relatório aborda os fatores sociais e ambientais que influenciam o consumo de substâncias e as farmacodependências, assim como os aspectos neurocientíficos de intervençõese,em particular, as implicações éticas de novas estratégias biológicas de intervenção. Os vários problemas sanitários e sociais associados ao consumo e à dependência do tabaco, do álcool e de substâncias ilícitas exigem uma maior atenção por parte da comunidade de saúde pública e exigem respostas e políticas apropriadas para resolver tais problemas em distintas sociedades. Os nossos conhecimentos sobre questões relacionadas ao consumo de substâncias e às farmacodependências continuam a ter muitas lacunas que devem ser preenchidas, mas este relatório mostra que já dispomos de conhecimentos razoáveis sobre a natureza de tais problemas que podem ser utilizados para formular respostas políticas. Este documento é um relatório importante que recomendo a uma vasta audiência de profissionais de saúde, decisores políticos, cientistas e estudantes. Lee Jong-wook Diretor-Geral Organização Mundial da Saúde 5

6 Agradecimentos Este resumo foi preparado por Franco Vaccarino e Susan Rotzinger, do Centre for Addiction and Mental Health, Toronto (Canadá), com a colaboração de Isidore Obot e Maristela Monteiro. Vladimir Poznyak e Nina Rehn proporcionaram conselhos e comentários. Mylene Schreiber e Tess Narciso deram apoio logístico ao longo do processo de preparação e publicação do resumo. A Dra. Florence Kerr-Correa, Dr. Erikson Furtado e o Dr. José Bertolote gentilmente revisaram a tradução deste resumo. A Organização Mundial da Saúde também agradece a colaboração das seguintes pessoas na redação do livro que aqui se resume: Helena M.T. Barros, Lucy Carter, David Collier, Gaetano Di Chiara, Patricia Erikson, Sofia Gruskin, Wayne Hall, Jack Henningfield, Kathleen M. Kantak, Brigitte Kieffer, Harald Klingemann, Mary Jeanne Kreek, Sture Liljequist, Rafael Maldonado, Athina Markou, Gina Morato, Katherine Morley, Karen Plafker, Robin Room, Andrey Ryabinin, Allison Smith, Rachel Tyndale, Claude Uehlinger, Frank Vocci e David Walsh. Este documento foi elaborado no contexto do Programa de Ação Global em Saúde Mental (mhgap) do Departamento de Saúde Mental e Abuso de Substâncias da Organização Mundial da Saúde, dirigido por Benedetto Saraceno. 6

7 Introdução Este relatório descreve os conhecimentos atuais das neurociências sobre o consumo e a dependência de substâncias psicoativas (ou farmacoldependências) 1. As neurociências englobam todas as funções do sistema nervoso, especialmente as do cérebro onde as substâncias psicoativas têm a capacidade de alterar a consciência, a disposição e os pensamentos. Este relatório resulta da explosão de conhecimentos em neurociências das últimas décadas, que transformou a nossa compreensão do mecanismo de ação das substâncias psicoativas, e forneceu novos conhecimentos sobre as razões que levam muitas pessoas a consumir tais substâncias e levam outras a fazê-lo de maneira a causar dano a si próprias ou a se tornar dependentes. Este relatório tornou-se necessário devido aos progressos atingidos pela pesquisa em neurociências, que mostraram ser a farmacodependência um transtorno crônico, recorrente, com uma base biológica e genética, e não uma simples falta de vontade ou de desejo de se libertar. Existem tratamentos e intervenções eficazes para as farmacodependências que implicam intervenções tanto farmacológicas como comportamentais. O preconceito associado ao consumo e à dependência de substâncias psicoativas pode impedir a procura de tratamento assim como a implementação de políticas adequadas relacionadas com prevenção e tratamento. Um estudo da OMS sobre atitudes perante 18 incapacidades em 14 países constatou que o «uso nocivo de substâncias» estava em primeiro ou nos primeiros lugares em termos de desaprovação ou preconceito social, e que o «alcoolismo» não estava longe na maioria das sociedades estudadas (1). Os conhecimentossobre as famacodependências em neurociências fornecem uma oportunidade para esclarecer más interpretações, e eliminar estereótipos incorretos e prejudiciais. Este relatório inclui informações sobre a carga global das doenças (global burden of disease) que o consumo e a dependência de substâncias representam, incluindo estatísticas mundiais, conseqüências do consumo intenso e crônico de substâncias psicoativas para os indivíduos e para a sociedade, e ilustra os efeitos nefastos das farmacodependências em todo o mundo. Discute os efeitos das substâncias psicoativas sobre o cérebro e a maneira como fomentam o desenvolvimento de dependência, juntamente com os fatores genéticos e ambientais que podem predispor ou proteger os indivíduos do desenvolvimento de dependência. Muitos tratamentos, tanto biológicos como psicológicos, foram considerados, bem como suas implicações éticas. Na Conclusão, este relatório apresenta recomendações essenciais bem como as implicações dos conhecimentos oriundos das neurociências sobre as farmacodependências para políticas de saúde pública. 1 A expressão «consumo de substâncias» é utilizada neste documento em referência a qualquer forma de auto-administração de uma substância psicoativa. É utilizada em vez de «abuso de substâncias» como uma expressão mais geral englobando todos os níveis de consumo, incluindo o consumo ocasional ou prolongado. 7

8 Consumo mundial de substâncias psicoativas e danos à saúde Consumo de tabaco O consumo mundial de álcool, tabaco e outras substâncias regulamentadas está aumentando rapidamente e contribuindo de maneira importante para a carga das doenças em todo o mundo. A Tabela 1 mostra a prevalência do consumo de tabaco entre adultos e jovens em certos países. O tabagismo está se espalhando rapidamente em países em desenvolvimento e entre mulheres. Atualmente, 50% dos homens e 9% das mulheres em países em desenvolvimento fumam, em comparação com 35% dos homens e 22% das mulheres em países desenvolvidos. A China contribui de maneira importante para a epidemia em países em desenvolvimento. De fato, o consumo per capita de cigarros na Ásia e no Extremo Oriente é superior ao de outras partes do mundo, seguido de muito perto pelas Américas e pelos países do leste europeu (2). Consumo de álcool Álcool e tabaco são semelhantes em vários aspectos: ambos são substâncias legais, ambos estão largamente disponíveis na maior parte do mundo, e ambos são comercializados de maneira agressiva por companhias multinacionais cujas campanhas de publicidade e promoção têm por objetivo os jovens. Segundo o Global status report Tabela 1. Prevalência de consumo de tabaco entre adultos e jovens em certos países País Consumo Prevalência de consumo de tabaco (%) anual per capita Adultos Jovens de cigarros Homens Mulheres Homens Mulheres Argentina ,8 34,4 25,7 30,0 Bolívia ,7 18,1 31,0 22,0 Chile ,0 18,3 34,0 43,4 China ,9 4,2 14,0 7,0 EUA ,7 21,5 27,5 24,2 Gana ,4 3,5 16,2 17,3 Indonésia ,0 3,7 38,0 5,3 Jordânia ,0 10,0 27,0 13,4 Malaui ,0 9,0 18,0 15,0 México ,2 18,4 27,9 16,0 Nepal ,0 29,0 12,0 6,0 Peru ,5 15,7 22,0 15,0 Polónia ,0 25,0 29,0 20,0 Quênia ,8 31,9 16,0 10,0 Singapura ,9 3,1 10,5 7,5 Sri Lanka ,7 1,7 13,7 5,8 Fonte: segundo a referência 2. 8

9 on alcohol (3), e tal como se vê na Figura 1, o nível de consumo de álcool declinou nos últimos 20 anos em países desenvolvidos, mas está aumentando em países em desenvolvimento, especialmente na Região do Pacífico Ocidental onde o consumo anual per capita entre adultos varia entre 5 e 9 litros de álcool puro, e também em países da antiga União Soviética (3). As taxas de consumo de álcool em países asiáticos são, até um certo ponto, responsáveis pelo aumento da taxa em países em desenvolvimento. O nível de consumo de álcool nas Regiões da África, do Mediterrâneo Oriental e da Ásia do Sudeste é muito inferior. Consumo de substâncias ilícitas Dados provenientes do Escritório das Nações Unidas contra Drogas e Crime (UNODC) mostram capturas em grande escala de cocaína, heroína, cânabis (maconha) e estimulantes do tipo anfetaminas em diversas partes do mundo. A disponibilidade de cocaína, heroína e cânabis depende do nível de cultivo nos países produtores e no êxito ou fracasso de organizações de traficantes. Contudo, mesmo com melhor aplicação das leis, os usuários parecem sempre ter disponibilidade suficiente. Segundo avaliações do UNODC (5), cerca de 200 milhões de pessoas consomem um ou outro tipo de substância ilícita. A Tabela 2 mostra que o cânabis é a substância ilícita Figura 1. Consumo de álcool per capita em adultos (+15) segundo onível de desenvolvimento do país Litros Ano Países desenvolvidos Países em desenvolvimento Ex-União Soviética Fonte: segundo a referência 4. 9

10 mais vulgarmente utilizada, seguida das anfetaminas, da cocaína e dos opióides. O consumo de substâncias ilícitas é uma atividade predominantemente masculina, muito mais do que o consumo de cigarros e de álcool. O consumo de substâncias é também mais prevalecente entre jovens do que em grupos etários mais velhos. Os dados da Tabela 2 mostram que, entre 2000 e 2001, 2,7% da população mundial e 3,9% das pessoas com 15 anos ou mais consumiram cânabis pelo menos uma vez. Em muitos países desenvolvidos, por exemplo Canadá, EUA e países europeus, mais de 2% dos jovens indicaram ter consumido heroína e quase 5% fumado cocaína durante a sua vida. De fato, 8% dos jovens da Europa ocidental e mais de 20% dos jovens dos EUA informaram ter consumido pelo menos um tipo de substância ilícita além de cânabis. Há evidências de um rápidos crescimento do consumo de estimulantes do tipo anfetamina entre adolescentes na Ásia e na Europa. O consumo de substâncias por injeção é também um fenômeno crescente, com implicações para o alastramento da infecção por HIV num número crescente de países (Quadro 1). Carga das doenças Há atualmente uma tendência crescente de se avaliar a contribuição do consumo de álcool, tabaco e substâncias ilícitas à carga global das doenças. A primeira tentativa importante teve lugar no âmbito do projeto da OMS sobre carga global das doenças e traumatismos (6). Com base num padrão de medida conhecido como Anos de Vida Ajustados por Incapacidade (DALY), avaliou-se a carga imposta à sociedade por mortes prematuras e anos vividos com incapacidades. O projeto sobre a carga global das doenças mostrou que o tabaco e o álcool eram causas importantes de mortalidade e incapacidade em países desenvolvidos, com o aumento previsto do impacto do tabaco em outras partes do mundo. De acordo com os dados da Tabela 3, fica evidente que a carga das doenças devida ao consumo de substâncias psicoativas consideradas em seu conjunto é importante: 8,9% em termos de DALYs. Contudo, os resultados carga global das doenças realçam o Tabela 2. Avaliações da prevalência anual de consumo mundial de substâncias ilícitas, Todas Estimulantes as tipo anfetaminas substâncias Canábis Anfeta- Ecstasi Cocaína Todos os Heroína ilícitas minas opiáceos N. o de usuários (em milhões) ,8 34,3 7,7 14,1 14,9 9,5 Proporção da população mundial (%) 3,4 2,7 0,6 0,1 0,2 0,3 0,16 Proporção de população com 15 anos e mais (%) 4,7 3,9 0,8 0,2 0,3 0,4 0,22 Fonte: segundo a referência 5. 10

11 Quadro 1. Consumo de substâncias injetáveis e o HIV/AIDS A nível mundial, a percentagem de pessoas vivendo com o HIV/AIDS que também consomem substâncias psicoativas injetáveis é de 5% ou seja 2,1 milhão de pessoas em mais de 100 países. A nível mundial, a proporção de adultos vivendo com o HIV/AIDS que adquiriram o HIV devido a consumo de substâncias psicoativas injetáveis é de 5%, embora este valor varie enormemente segundo a região. Atinge 50-90% no leste da Europa, na Ásia Central e Oriental e em regiões do Pacífico, e 25-50% na América do Norte e na Europa Ocidental. O tratamento e prevenção do consumo de substâncias psicoativas injetáveis pode ajudar a prevenção da transmissão da infecção por HIV. A prevenção e o tratamento de casos de HIV/AIDS devem ser integrados no tratamento das farmacodependências. Tabela 3. Percentagem de mortalidade mundial total e DALYs atribuída a tabaco, álcool e substâncias ilícitas Factor de risco Países em desenvol- Países em desenvol- Países Em vimento com grande vimento com baixa desenvolvidos todo o mortalidade mortalidade mundo Homens Mulheres Homens Mulheres Homens Mulheres Mortalidade Tabaco 7,5 1,5 12,2 2,9 26,3 9,3 8,8 Álcool 2,6 0,6 8,5 1,6 8,0-0,3 3,2 Drogas ilícitas 0,5 0,1 0,6 0,1 0,6 0,3 0,4 DALYs Tabaco 3,4 0,6 6,2 1,3 17,1 6,2 4,1 Álcool 2,6 0,5 9,8 2,0 14,0 3,3 4,0 Drogas ilícitas 0,8 0,2 1,2 0,3 2,3 1,2 0,8 Fonte: segundo a referência 7. fato que a maior parte dos problemas de saúde no mundo são devidos mais a substâncias lícitas do que ilícitas. Entre os dez principais fatores de risco, em termos da carga das doenças evitáveis, o tabaco era o quarto e o álcool quinto em 2000, e continuam no alto da lista nas previsões para 2010 e O tabaco e o álcool contribuíram com 4,1% e 4,0%, respectivamente, para a carga das doenças em 2000, enquanto as substâncias ilícitas contribuíram com 0,8%. Os danos atribuídos ao tabaco e ao álcool são especialmente graves entre homens nos países desenvolvidos (principalmente na Europa e na América do Norte). A razão é 11

12 que, em tais países, os homens têm uma longa história de envolvimento significativo com o tabaco e o álcool, e a esperança de vida dos seus povos é suficientemente longa para que se desenvolvam problemas de saúde relacionados com substâncias. Conseqüências prejudiciais do consumo de substâncias psicoativas e seus mecanismos de ação Na maioria dos casos, as pessoas consomem substâncias psicoativas porque esperam tirar benefício de tal consumo, seja por prazer ou para evitar dores, incluindo o consumo social. Mas o seu consumo também implica potencial de dano, a curto ou a longo prazo. Os principais efeitos nocivos do consumo de substâncias podem ser divididos em quatro categorias (ver Figura 2). Em primeiro lugar, temos os efeitos crônicos para a saúde. No caso do álcool, isto inclui cirrose do fígado e uma série de outras doenças crônicas; no caso do tabaco fumado sob a forma de cigarro, inclui câncer do pulmão, enfisema e outras doenças crônicas. O consumo de heroína injetável, com a partilha de agulhas, é um vetor importante da transmissão de agentes infecciosos tais como o HIV (ver Quadro 1) e os vírus das hepatites B e C em muitos países. Em segundo lugar, temos os efeitos biológicos, agudos ou a curto prazo, da substância sobre a saúde, que incluem principalmente dose excessiva (overdose), para drogas tais como os opióides e o álcool, Nesta categoria também estão classificados os acidentes devidos a efeitos de substâncias sobre a coordenação física, a concentração e o discernimento, em circunstâncias onde sejam necessárias tais qualidades. Os acidentes resultantes da condução de veículos depois de consumo de álcool ou de outra substância são bem evidentes nesta categoria, mas também estão incluídos outros acidentes, suicídios e (pelo menos no caso de álcool) agressões. A terceira e quarta categoria de efeitos nocivos incluem conseqüências sociais prejudiciais: problemas sociais graves, tais como separações bruscas ou detenções, e problemas sociais crônicos, tais como incapacidades em relação ao trabalho ou ao papel na família. Consumo e farmacodependências em relação a neurociências Tal como definida pela CID-10, a dependência de substâncias inclui seis critérios (ver Quadro 2); uma pessoa com pelo menos três é diagnosticada como «dependente». Os critérios utilizados pela American Psychiatric Association são semelhantes. Como se pode ver no Quadro 2, os dois critérios mais facilmente avaliados biologicamente são o terceiro e o quarto: abstinência -- ocorrência de sintomas físicos e psicológicos quando o consumo da substância é reduzido ou interrompido, e tolerância -- fato de haver necessidade de quantias crescentes da substância para obter o mesmo efeito, ou da quantia habitual produzir menos efeito. Os outros quatro critérios incluem elementos cognitivos, que são menos acessíveis a avaliações biológicas, mas graças a técnicas de neuroimagem estão se tornando quantificáveis. Também é importante não esquecer que os critérios de dependência incluem conseqüências sanitárias e sociais. 12

13 Figura 2. Mecanismos relacionando o consumo de substâncias psicoactivas a problemas de saúde e sociais Forma e padrões de consumo de substâncias Quantidade Efeitos tóxicos e outros efeitos bioquímicos Efeitos psicoactivos (intoxicação) Dependência Doença Crônica Acidentes/ traumatismos (doenças graves) Problemas sociais graves Problemas sociais crónicos Fonte: segundo a referência 8. Neuroanatomia, neurobiologia e farmacologia A dependência é um transtorno da função cerebral ocasionado pelo consumo de substâncias psicoativas. Estas substâncias afetam os processos cerebrais normais da senso-percepção, das emoções e da motivação. Contudo, tal como com qualquer transtorno específico a um órgão ou sistema, é preciso primeiro compreender a função normal de tal órgão ou sistema para compreender a sua disfunção. Como o cérebro controla o comportamento e os pensamentos, os seus transtornos podem resultar em sintomas de comportamento muitíssimo complexos. O cérebro pode sofrer de muitos tipos de doenças e traumas, desde afecções neurológicas como acidentes cerebrovasculares e epilepsia, a doenças neurodegenerativas como as doenças de Parkinson e Alzheimer, e lesões infecciosas ou traumáticas. Em cada um destes casos, o comportamento é considerado como fazendo parte do transtorno. No caso da dependência, o comportamento é igualmente complexo, mas está principalmente relacionado com os efeitos a curto ou a longo prazo das substâncias sobre o cérebro. Os tremores da doença de Parkinson, os acessos de epilepsia, mesmo a melancolia da depressão são largamente reconhecidos e aceitos como sintomas de uma patologia cerebral subjacente. A dependência de substâncias não foi reconhecida 13

14 Quadro 2. Critérios de dependência de substâncias segundo a CID-10 Presença de três ou mais dos seguintes sintomas em qualquer momento durante o ano anterior: 1) Um desejo forte ou compulsivo para consumir a substância; 2) Dificuldades para controlar o comportamento de consumo de substância em termos de início, fim ou níveis de consumo; 3) Estado de abstinência fisiológica quando o consumo é suspenso ou reduzido, evidenciado por: síndrome de abstinência característica; ou consumo da mesma substância (ou outra muito semelhante) com a intenção de aliviar ou evitar sintomas de abstinência; 4) Evidência de tolerância, segundo a qual há a necessidade de doses crescentes da substância psicoativa para obter-se os efeitos anteriormente produzidos com doses inferiores; 5) Abandono progressivo de outros prazeres ou interesses devido ao consumo de substâncias psicoativas, aumento do tempo empregado em conseguir ou consumir a substância ou recuperar-se dos seus efeitos; 6) Persistência no consumo de substâncias apesar de provas evidentes de conseqüências manifestamente prejudiciais, tais como lesões hepáticas causadas por consumo excessivo de álcool, humor deprimido conseqüente a um grande consumo de substâncias, ou perturbação das funções cognitivas relacionada com a substância. Devem fazer-se esforços para determinar se o consumidor estava realmente, ou poderia estar, consciente da natureza e da gravidade do dano. Fonte: segundo a referência 9. previamente como um transtorno do cérebro da mesma maneira que as doenças psiquiátricas e mentais também não o foram. Contudo, com os progressos recentes em neurociências, é evidente que tal dependência é um transtorno cerebral tanto quanto como qualquer outra doença neurológica ou psiquiátrica. Novas tecnologias de investigaçãs permitem visualizar e medir alterações na função cerebral desde o nível molecular e celular a alterações em processos cognitivos complexos que ocorrem com o consumo de substâncias a curto e a longo prazo. Progressos importantes da investigação em neurociências sobre a dependência resultaram do desenvolvimento e utilização de técnicas, conhecidas como técnicas de neuroimagem, que permitem a visualização in vivo da função e estrutura do cérebro humano. Graças a tais técnicas, os investigadores podem ver o que acontece tanto ao nível de receptores como ao nível de alterações globais no metabolismo e circulação sanguínea em várias regiões do cérebro. Para ver onde as substâncias atuam no cérebro, podem observar-se imagens desde o momento da administração de tais substâncias, e 14

15 também após consumo a longo prazo para observar os efeitos sobre as funções cerebrais normais. Um exemplo de uma dessas técnicas é a imagem obtida por ressonância magnética (RM) que utiliza campos magnéticos e ondas de radiofreqüência para produzir imagens de estruturas do cérebro em duas ou três dimensões de grande qualidade (10-12). Tais imagens podem ser extremamente detalhadas. Embora o RM só forneça imagens estáticas da anatomia do cérebro, o RM funcional (frm) pode fornecer informações funcionais sobre a atividade cerebral graças à comparação do grau de oxigenação do sangue. Outra técnica de imagem importante e útil é a tomografia por emissão de pósitrons (TEP) (10-12). A exploração por TEP fornece informações sobre a atividades metabólica numa dada região do cérebro. Normalmente, injeta-se em uma pessoa um composto radioativo que pode ser rastreadoo na corrente sanguínea cerebral. Obtêm-se imagens de duas ou três dimensões com cores diferentes numa exploração por TEP indicando níveis diferentes de atividade (azul e verde indicam zonas de baixa atividade e amarelo e vermelho zonas de maior atividade). Utilizando compostos diferentes, as explorações TEP podem ser usadas para mostrar a circulação sanguínea, o metabolismo do oxigênio e da glicose, e concentrações de medicamentos nos tecidos do cérebro. Mecanismos cerebrais: neurobiologia e neuroanatomia O cérebro está altamente organizado em várias regiões distintas com funções especializadas. Uma destas regiões, o tronco cerebral, contém estruturas que são vitais, tais como os centros de controle da respiração e da vigilância. O mesencéfalo é uma região que contém muitas zonas de importância para a dependência de substâncias psicoativas por estarem implicadas na motivação e na aprendizagem de importantes estímulos ambientais, e no reforço de comportamentos que produz conseqüências agradáveis e essenciais para a vida, tal como comer e beber. O prosencéfalo é mais complexo, e nos seres humanos o seu córtex é muito desenvolvido permitindo pensamentos abstratos e planejamento, e associações de pensamentos e lembranças. Foi demonstrado com técnicas de imagem do cérebro que regiões específicas do prosencéfalo são ativadas por estímulos que induzem, na pessoa dependente, uma necessidade imperiosa («craving») de consumir uma dada substância, e que outras regiões funcionam de maneira anormal depois da ingestão aguda ou crônica de substâncias e da dependência instalada. No cérebro, as células nervosas ou neurônios comunicam entre si através de mensageiros químicos que são liberados nas sinapses (ver Figura 3). Quando um neurônio é excitado, o corpo da célula envia um sinal elétrico ao longo de um prolongamento conhecido como axônio, que tanto pode ser curto para atingir neurônios próximos como ser longo para atingir outras regiões do cérebro. Na extremidade do axônio existe um botão terminal. Para transmitir a mensagem do botão terminal de um axônio ao neurônio seguinte, é preciso atravessar um espaço denominado sinapse ou fenda sináptica. O neurônio que envia a mensagem, ou neurônio pré-sináptico, libera substâncias químicas para o neurônio receptor ou neurônio pós-sináptico. Estas substâncias químicas, ou neurotransmissores, têm estruturas e funções específicas e o tipo do agente libertado depende do tipo do neurônio. Alguns dos neurotransmissores 15

16 Figura 3. Botão terminal e sinapse A figura mostra a função normal de liberação de neurotransmissores Vesícula sináptica Mitocôndria Cisterna liberando uma vesícula cheia de neurotransmissor Fenda sináptica Membrana pós-sináptica Membrana pré-sináptica Fonte: Pinel JPJ (1990) Biopsychology. Boston, MA: Allyn & Bacon. Com autorização dos editores. mais estudados e que estão relacionados com substâncias psicoativas são a dopamina, a serotonina, a norepinefrina, o GABA (ácido gama-aminobutírico), o glutamato e os opióides endógenos. Océrebro contém dezenas de tipos diferentes de mensageiros químicos. Cada neurotransmissor específico liga-se a um receptor específico tal como uma chave a uma fechadura (ver Figura 4). A relação de neurotransmissor a receptor pode resultar num certo número de diferentes alterações na membrana pós-sináptica. Os receptores recebem o nome do tipo de neurotransmissor com o qual se ligam de preferência, por exemplo, receptores de dopamina e receptores de serotonina. Cada tipo de receptor também tem muitos subtipos. As substâncias psicoativas têm a propriedade de imitar os efeitos de neurotransmissores naturais ou endógenos, ou de interferir com a função normal do cérebro bloqueando uma função, ou alterando os processos normais de acumulação, liberação e eliminação de neurotransmissores. Um mecanismo importante de atuação das substâncias psicoativas é o bloqueio da recaptura de um neurotransmissor depois da sua liberação pelo terminal pré-sináptico. A recaptura é um mecanismo normal de eliminação do transmissor da sinapse pela membrana pré-sináptica. Bloqueando a recaptura, os efeitos normais do neurotransmissor são exacerbados. As substâncias psicoativas que se ligam e reforçam as funções dos receptores são chamadas agonistas, enquanto as que se ligam para bloquear a função normal são chamadas antagonistas. 16

17 Figura 4. Dois tipos de sinapses químicas O primeiro esquema mostra a ligação e abertura de um canal iônico ativadas por um ligante. O segundo mostra a ativação de um receptor de proteína G resultando na abertura de um canal iônico via um segundo mensageiro. Íons O neurotransmissor liga-se ao receptor O neurotransmissor liga-se ao receptor Receptor Abertura do canal Célula exterior Célula interior Íons atravessam a membrana Neurotransmissor Proteína G A proteína G é ativada α γ β Abertura do canal iônico Íons Sub-unidades de proteína G ou mensageiros intracelulares modulam os canais iónicos α Os íons atravessam a membrana Fonte: Rosenzweig MR, Leiman AL, Breedlove SM (1999) Biological psychology, 2 a.ed. Sunderland, MA: Sinauer Associates. Com autorização dos editores. Psicofarmacologia da dependência de diferentes classes de substâncias As substâncias psicoativas mais comuns podem ser divididas em depressores (por exemplo, álcool, sedativos/hipnóticos, solventes voláteis), estimulantes (por exemplo, nicotina, cocaína, anfetaminas, ecstasy), opióides (por exemplo, morfina e heroína) e alucinógenos (por exemplo, PCP, LSD, cânabis). As diferentes substâncias psicoativas têm maneiras diferentes de agir no cérebro para produzir os seus efeitos. Ligam-se a tipos diferentes de receptores, e podem aumentar ou diminuir a atividade dos neurônios graças a vários mecanismos diferentes. Em conseqüência, têm diferentes efeitos sobre o comportamento, diferentes taxas de desenvolvimento de tolerância, diferentes sintomas de abstinência, e diferentes efeitos a curto e a longo prazo (Tabela 4). Contudo, as substâncias psicoativas têm similaridades na maneira em que afetam regiões importantes do cérebro ligadas a motivação, e isto é um aspecto importante em relação às teorias do desenvolvimento da dependência. 17

18 Tabela 4. Resumo dos efeitos de substâncias psicoativas Substância Mecanismo de Tolerância e abstinência Consumo prolongado ação primário Etanol Aumenta os efeitos inibitórios de GABA e diminui os efeitos de excitação do glutamato. Efeitos de reforço provavelmente relacionados com maior atividade na via mesolímbica da dopamina Desenvolvimento de tolerância devido a maior metabolismo no fígado, e alterações nos receptores do cérebro. Abstinência de consumo crônico pode incluir tremores, transpiração, fraqueza, agitação, cefaléias, náuseas, vômitos, convulsões, delirium tremens Alteração da funçãoe da estrutura cerebrais, especialmente do córtex pré-frontal; perturbações cognitivas; diminuiçãodo volume do cérebro. Hipnóticos e sedativos Nicotina Facilitam a açãode neurotransmissores inibitórios endógenos Ativa os receptores colinérgicos nicotínicos. Aumenta a síntese e libertação da dopamina. Desenvolvimento rápido de tolerância para a maior parte dos efeitos (exceto anticonvulsivantes) devido a alterações nos receptores do cérebro. Abstinência caracterizada por ansiedade, aumento do estado de vigília, inquietação, insônia, excitabilidade, convulsões. Desenvolvimento de tolerância atravésde fatores metabólicos, assim como alterações nos receptores. Abstinência caracterizada por irritabilidade, hostilidade, ansiedade, disforia, depressão, diminuição do ritmo cardíaco, aumento do apetite. Perturbaçõesda memória. Os efeitos do tabaco sobre a saúdesão bem conhecidos; difícil de dissociar os efeitos da nicotina dos outros componentes do tabaco. Opióides Ativam os receptores Mu e delta abundantes em zonas do cérebro implicadas em respostas a substâncias psicoativas, tais como na via mesolímbica da dopamina. A tolerância ocorre devido a alterações a curto e longo prazo do receptor, e adaptações nos mecanismos de sinalização intracelular. A abstinência pode ser grave e caracteriza-se por lacrimejamento, coriza, bocejos, transpiração, inquietação, arrepios, câibras, dores musculares. Alterações a longo prazo em receptores de opióides e peptídeos; adaptação a respostas de recompensa, aprendizado e estresse. 18

19 Tabela 4. (cont.) Substância Mecanismo de Tolerância e abstinência Consumo prolongado ação primário Canabinóides Cocaína Anfetaminas Ecstasy Substâncias voláteis Ativam os receptores de canabinóides. Também aumentam a atividade da dopamina na passagem mesolímbica A cocaína impede a recaptura de transmissores como a dopamina, prolongando assim os seus efeitos. Aumentam a liberação de dopamina dos nervos terminais e inibe a recaptura de dopamina e transmissores relacionados. Aumento da liberação de serotonina e bloqueio da sua recaptura. Afetam muito provavelmente os transmissores inibidores, da mesma maneira que outros sedativos e hipnóticos. Ativação da dopamina mesolímbica. Alucinogéneos Substâncias diferentes atuam sobre diferentes receptores do cérebro tais como receptores de serotonina, glutamato e acetilcolina. Desenvolvimento rápido de tolerância à maior parte dos efeitos. Abstinência rara, talvez devido à meia-vida dos canabinóides É possível que ocorra tolerância aguda a curto prazo. Não há muitas provas de abstinência, mas a depressão é comum entre pessoas dependentes que deixam de consumir a droga. A tolerância desenvolvese rapidamente em relação a efeitos comportamentais e fisiológicos. A abstinência caracterizase por fadiga, depressão, ansiedade e necessidade imperiosa da droga. Pode desenvolver-se tolerância em certas pessoas. Os sintomas mais comuns de abstinência são depressão e insônia. Desenvolve-se uma certa tolerância difícil de avaliar. Durante a abstinência, aumento da vulnerabilidade a convulsões. A tolerância desenvolvese rapidamente a efeitos físicos e psicológicos. Nãohá provas de abstinência. A exposição a longo prazo ao cânabis pode produzir incapacidade cognitiva durável. Também existe o risco de agravamento de doença mental. Foram encontradas deficiências cognitivas, anomalias em regiões específicas do córtex, insuficiências na função motora, e diminuição do tempo de reação Perturbações do sono, ansiedade, perda de apetite, alterações em receptores cerebrais de dopamina, alterações metabólicas regionais, insuficiências motoras e cognitivas (13,14). Dano a sistemas serotonérgicos cerebrais, complicações comportamentais e fisiológicas. Problemas psiquiátricos e físicos a longo prazo, tais como perturbaçõesda memória, da tomada de decisões e do autocontrole, paranóia, depressãoe ataques de pânico (15,16). Alterações da ligação e da função dos receptores de dopamina; diminuição da função cognitiva; problemas psiquiátricos e neurológicos. Episódios psicóticos agudos ou crônicos, revivescência ou renovação de efeitos da substância muito depois do seu consumo. 19

20 Bases neurobiológicas e biocomportamentais do desenvolvimento de farmacodependências A dependência como um processo de aprendizagem que envolve zonas essenciais do cérebro O desenvolvimento de dependência pode ser considerado como parte de um processo de aprendizagem no sentido em que alterações duráveis resultam da interação de substâncias psicoativas com seu ambiente. Uma pessoa consome uma substância e sente um efeito psicoativo altamente satisfatório ou reforçador que, ativando os circuitos no cérebro torna mais provável que tal comportamento se repita. Contudo, não são unicamente os efeitos de satisfação que podem justificar a razão pela qual certas substâncias psicoativas podem conduzir a todos os comportamentos associados à dependência (quadro 2). Da mesma maneira, a dependência física de substâncias, demonstrada por sintomas de abstinência quando se interrompe o seu consumo, pode contribuir para o consumo e a dependência, mas por si só não explica o desenvolvimento e a conservação de tal dependência, especialmente depois de longos períodos de abstinência. E o que dizer de substâncias psicoativas que fazem com que as pessoas percam os seus empregos e famílias persistindo no consumo de tais substâncias? Qual é o processo pelo qual o comportamento de consumo de substâncias em certas pessoas evolui para padrões de comportamento compulsivos de procura e consumo, à custa da maior parte de outras atividades, e que provoca a incapacidade de parar com tal consumo, isto é, o problema de recaída? A responsabilidade parece residir numa ação combinada e complexa de fatores psicológicos, neurobiológicos e sociais. Processos biocomportamentais na base da dependência Océrebro tem sistemas que se desenvolveram para orientar e dirigir o comportamento para estímulos vitais para a sobrevivência. Por exemplo, estímulos associados a alimentos, água e parceiros sexuais ativam vias específicas, e reforçam os comportamentos que levam à obtenção dos objetivos correspondentes. As substâncias psicoativas ativam artificialmente tais vias mas de maneira muito forte resultando em motivação reforçada para continuação de tal comportamento. Assim, e de acordo com esta teoria, a dependência é o resultado de uma complexa interação dos efeitos fisiológicos das substâncias em zonas cerebrais associadas à motivação e às emoções, em combinação com ßaprender as relações entre substâncias e dicas comportamentais. Via mesolímbica da dopamina Embora cada classe de substâncias psicoativas tenha o seu próprio e único mecanismo de ação farmacológica primária (Quadro 4), muitas também ativam a via mesolímbica da dopamina (ver Figura 5), embora através de mecanismos diferentes dependendo da substância. A via mesolímbica da dopamina reside numa zona do cérebro conhecida como mesencéfalo ou cérebro médio, e é o sistema mais fortemente implicado no potencial de produção de farmacodependências psicoativas (17). A zona tegmental ventral e uma região com a qual se comunica, conhecida como o nucleus accumbens, são duas zonas muitos importantes para as farmacodependências. A zona tegmental ventral é uma zona rica em neurônios contendo o neurotransmissor dopamina. Os 20

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