I Curso de Férias em Fisiologia - UECE

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1 I Curso de Férias em Fisiologia - UECE Realização: Instituto Superior de Ciências Biomédicas Mestrado Acadêmico em Ciências Biológicas Apoio:

2 1 PRESSÃO ARTERIAL Laboratório de Fisio-Farmacologia Crdio Renal ELEMENTOS DA FUNÇÃO RENAL E FUNÇÃO TUBULAR Os rins são órgãos excretores, reguladores e podem exercer função endócrina. Como órgãos excretores são importantes na eliminação de produtos terminais do metabolismo orgânico (uréia, creatinina e acido úrico) e remoção de substâncias estranhas tais como drogas e toxinas ambientais. Na função de reguladores são indispensáveis na regulação da homeostase do organismo, para tanto controlam o equilíbrio hidroeletrolitico (água, K+, Na+, Cl-, Ca2+ e Pi) e o volume dos liquidos corporais e da osmolaridade. Além disso, exercem uma participação importante na regulação da pressão arterial e na regulação do balanço acido-base. Já em relação à função endócrina, apesar dos rins não serem glândulas endócrinas eles possuem importante papel em 3 vias endócrinas. As células renais sintetizam eritropoetina: hormônio que regula a síntese de hemácias; liberam renina envolvida na homeostase da pressão arterial e calcitriol, metabólito da vitamina D3, um hormônio que regula o equilíbrio de cálcio. Para compreensão das funções renais é necessário uma breve abordagem das características anatômicas dos rins. Os rins são órgãos pares localizados retroperitonealmente, ligados funcionalmente ao organismo pelo hilo, local por onde passam os vasos sanguíneos e linfáticos, os nervos e o ureter (que conduz a urina do rim para a bexiga) e divididos macroscopicamente em duas regiões principais: o córtex (região externa) e a medula (região interna). Na anatomia vascular renal, o sangue chega pela ateria renal e em seguida se bifurca progressivamente em artéria interlobar artéria arqueada artéria interlobular arteríola aferente capilares glomerulares, os capilares glomerulares se unem e formam as arteríolas eferentes que levam aos capilares peritubulares (que levam sangue ao nefron). Os vasos do sistema venoso são paralelos as artérias. A circulação venosa inicia-se então através das veias corticais superficiais

3 2 que formam as veias interlobulares. Estas, na região córticomedular, originam as veias arqueadas, saindo destas as veias interlobares, que vão formar finalmente a veia renal principal, saindo do hilo renal em direção à veia cava inferior. Contudo, o fluxo sanguíneo através dos rins corresponde, em média, à aproximadamente 25% do débito cardíaco na pessoa em repouso, podendo variar mesmo em condições normais. Cerca de 90% do fluxo sanguíneo renal são distribuídos pela camada cortical, onde abundam os glomérulos e, apenas 10% se distribuem pela região medular. No córtex,bem como também na medula, encontra-se a unidade morfofuncional do rim, denominada de nefron. Cada nefron é constituído pelo glomérulo e quatro segmentos tubulares principais: o túbulo proximal, composto pela cápsula de Bowman e segmentos S1, S2 e S3; a alça de Henle com porção fina descendente, porção fina ascendente, porção espessa ascendente medular e porção espessa ascendente cortical; o túbulo distal e o ductor coletor. Os principais mecanismos através dos quais os rins exercem as suas funções são a filtração glomerular, a reabsorção tubular e a secreção tubular de diversas substâncias no nefron. Durante a filtração glomerular, momento inicial de formação da urina, ocorre o movimento passivo do ultrafiltrado plasmático dos capilares glomerulares para cápsula de Bowman. A composição do ultrafiltrado, que é essencialmente desprovida de proteínas, é determinada pelas características anatômicas do corpúsculo renal que formam uma barreira de filtração. A barreira de filtração é composta pelo endotélio capilar, membrana basal e os processos podais dos pódocitos. O endotélio é fenestrado, os poros permitem a passagem de água e pequenos solutos, mas não permite a passagem de eritrócitos, leucócitos e plaquetas. Tanto o endotélio como a membrana basal expressam proteínas com cargas negativas que dificultam a passagem de proteínas aniônicas. Os espaços que não são recobertos pelos podócitos são conhecidos como fendas de filtração e selecionam as moléculas pelo tamanho, impedindo a filtração de macromoléculas. O túbulo proximal é responsável pela reabsorção da maior parte das substâncias que são filtradas pelo glomérulo, cerca de 60% a 70% da carga filtrada

4 3 é reabsorvida neste segmento, incluindo 70% do sódio (Na+) e do volume filtrados, 100% de toda a glicose e aminoácios filtrados e 90% do bicarbonato (HCO3-) filtrado, além de reabsorver cloreto (Cl-) e potássio (K+) e outros íons e secretar íon hidrogênio (H+). A alça de Henle é responsável por reabsorver grande parte dos íons que restaram no conteúdo luminal após passagem pelo túbulo proximal. Aproximadamente 20% da água filtrada é reabsorvida na porção fina descendente da alça que, no entanto, é pouco permeável a solutos. A porção fina ascendente da alça de Henle apresenta como característica impermeabilidade à água, mas permeável a Cl- e ao Na+. A porção espessa ascendente da alça de Henle que também é impermeável à água é responsável pela reabsorção de 25% da carga filtrada de Na+. Ainda, pode-se evidenciar um importante papel do segmento espesso ascendente da Alça de Henle, uma vez que nessa região encontra-se uma porção morfologicamente distinta do ramo espesso chamada de mácula densa que está envolvida em mecanismos de autorregulação renal os quais respondem as alterações da [NaCl] no liquido tubular. O túbulo contornado distal, o túbulo de conexão (que reúne vários túbulos distas para formar o ducto coletor) e o ducto coletor propriamente dito, são importantes no ajuste fino da quantidade de eletrólitos e água excretados na urina. Normalmente, são impermeáveis à água e apresentam características especiais quanto ao transporte de Na+ e Cl-. Por isso, estes segmentos finais são finamente modulados por uma rede de sinais, inclusive hormônios e autacóides que modulam a permeabilidade a água e a atividade e expressão de proteínas de transporte de solutos. O túbulo de conexão é constituído por dois tipos de células: as do túbulo de conexão e as intercaladas. As células do túbulo de conexão secretam principalmente K+. Já as células intercaladas, por sua vez, apresentam a secreção de H+ como uma das suas principais funções. O ducto coletor reabsorve Na+ e secreta K+ nas células principais. Além das células principais o ducto coletor é ainda constituído de células intercaladas que são

5 4 descritas, atualmente, de dois tipos: as (alfa) e as (betas), que estão relacionadas a secreção de H+ e está acoplado ao sistema trocador Cl- HCO3- na membrana basal ou apical. Acredita-se que as condições ácido-básicas determinam a quantidade de células do tipo alfa ou beta. Existem aproximadamente néfrons em cada rim, que funcionam alternadamente, conforme as necessidades do organismo a cada momento, sendo assim evidencia-se que na maioria dos casos, não é necessário considerar todo o rim, mas apenas a função de um único néfron, para explicar a função do rim. Portanto, avaliar a função do rim consiste em avaliar os processos de filtração glomerular, reabsorção da substância do liquido tubular de volta ao sangue e em alguns casos a secreção da substância do sangue para o liquido tubular. Em geral, quando se deseja avaliar a função renal busca-se tentar estimar a taxa de filtração glomerular (TFG), definida como o volume plasmático de uma substância que pode ser completamente filtrada pelos rins em uma determinada unidade de tempo, além de não ser reabsorvida, nem sintetizada e nem metabolizada nos túbulos. A TFG é uma das mais importantes ferramentas na análise clinica da função renal, sendo também um indicador do número de néfrons funcionais. Como medida fisiológica, ela já provou ser o mais sensível e específico marcador de mudanças na função renal. Para medir a TFG investiga-se o processo de depuração (Clereance) renal de um determinada substância Nesse caso, a depuração creatinina plasmática mostra-se como medida razoavelmente precisa da TFG na maior parte das situações clinicas. PAPEL DO RIM NA REGULAÇÃO DA OSMOLARIDADE E NO VOLUME DO FLUIDO EXTRACELULAR O rim é um dos principais órgãos envolvidos na manutenção da homeostase do organismo. Uma das principais funções desse órgão é regular a tonicidade e o volume do fluido extracelular (FEC), apesar das variações diárias da ingestão de sal e água que ocorrem em um indivíduo normal. Enquanto a regulação da tonicidade compreende essencialmente modificações no balanço de água, a regulação de volume é relacionada primariamente com modificação no balanço de sódio. Esses

6 5 dois mecanismos homeostáticos usam diferentes sensores, transdutores hormonais e efetores. Entretanto eles têm uma coisa em comum: alguns de seus efetores, embora diferentes, estão localizados no rim. REGULAÇÃO DA OSMOLARIDADE DO FEC No organismo, o conteúdo de água é relativamente constante. Existe um equilíbrio hídrico entre ingestão e a excreção de água. A excreção de água sem a ingestão causaria uma hiperosmolaridade do FEC, e a ingestão sem excreção causaria o inverso. É importante regular a tonicidade do FEC, pois tanto a hipocomo a hipertonicidade causam modificação no volume celular, o que compromete a função celular. Os rins são os responsáveis por regular o balanço de água e, na maioria das condições, formam a principal via de eliminação de água do corpo. Outras vias de perda de água pelo corpo incluem o suor, defecação e evaporação pelas células da pele e passagens respiratórias; no entanto, essas vias não podem ser reguladas. Já a excreção renal de água é estreitamente regulada para manter o balanço adequado da água corporal. Os distúrbios do balanço de água são manifestados pelas alterações da osmolaridade dos fluidos corporais, medidos em geral pelas alterações da osmolaridade do plasma (Posm). O valor normal de Posm é cerca de 290 mosm. Usualmente, esse nível é mantido dentro de limites estreitos, pois alterações de apenas 1 a 2% da Posm são sentidas por células osmorreceptoras presentes no hipotálamo que deflagram mecanismos para que a Posm volte ao normal. Esses mecanismos são: modificação na excreção renal de água (por meio do hormônio antidiurético) e alterações da ingestão de água (através da sede). a. Hormônio antidiurético O hormônio antidiurético (ADH), ou vasopressina (AVP), atua sobre os rins para regular o volume e a osmolaridade da urina. Quando os níveis plasmáticos de ADH são baixos, grande volume de urina é excretado (diurese) e a urina é diluída. Quando os níveis plasmáticos de ADH estão altos, pequeno volume de urina é excretado (antidiurese) e a urina é concentrada.

7 6 O ADH é um pequeno peptídeo formado por nove aminoácidos. É sintetizado em células neuroendócrinas localizadas nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo, adjacentes aos centros controladores da sede. Daí é transportado para a hipófise-posterior (ou neuro-hipófise), de onde é secretado para a circulação. A secreção de ADH pela neuro-hipófise pode ser influenciada por diversos fatores. Os dois reguladores primários da secreção de ADH são a osmolaridade plasmática (controle osmótico) e o volume e pressão sanguíneos (controle hemodinâmico). Outros fatores que podem estimular a secreção de ADH incluem náusea, angiotensina II e drogas como nicotina, ou que inibem sua secreção incluem o peptídeo atrial natriurético e etanol. Controle osmótico da secreção de ADH modificações da osmolaridade plasmática têm o principal papel na regulação da secreção de ADH. As alterações da osmolaridade plasmática são detectadas por osmorreceptores localizados no hipotálamo. Quando a osmolaridade efetiva do plasma aumenta, os osmorreceptores enviam sinais para as células sintetizadoras e secretoras de ADH, presentes no hipotálamo, estimulando a síntese e secreção do hormônio. Inversamente, quando a osmolaridade efetiva do plasma é reduzida, a secreção é inibida. Como o ADH é degradado rapidamente do plasma (após alguns minutos), esse hormônio pode responder rapidamente a variações da osmolaridade plasmática. Controle hemodinâmico da secreção de ADH a queda de volume ou da pressão sanguínea também estimula a secreção de ADH. Os receptores responsáveis por essa resposta estão localizados tanto no local de baixa pressão do sistema circulatório (átrio esquerda e vasos pulmonares) como no de alta pressão (arco aórtico e seio carotídeo). Os sinais captados por esses receptores são conduzidos, por aferências do nervo vago e glossofaríngeo, para o tronco cerebral (núcleo do trato solitário). A partir daí, os sinais são conduzidos aos núcleos supraóticos e paraventricular do hipotálamo para que ocorra secreção de ADH. A sensibilidade do sistema barorreceptor é menor que a do sistema osmorreceptor. Ações do ADH sobre os rins a ação primária do ADH sobre os rins é aumentar a permeabilidade do ducto coletor água. Além disso, o ADH aumenta a permeabilidade da porção medular do ducto coletor à uréia e esse hormônio

8 7 também estimula a reabsorção de NaCl pelo ramo ascendente espesso da alça de Henle. b. Sede Quando a osmolaridade do fluido corporal está aumentada ou o volume ou a pressão sanguínea estão reduzidos, o indivíduo sente sede. Desses estímulos, a hiperosmolaridade plasmática é a mais potente. Os centros neurais envolvidos na regulação da sede estão localizados na mesma região do hipotálamo envolvidas na regulação da secreção de ADH, mas os osmorreceptores da sede são distintos dos seus adjacentes osmorreceptores do hormônio antidiurético. Os mecanismos efetores envolvem áreas cerebrais corticais, que leva à consciência da necessidade de beber água. A sensação de sede é satisfeita pelo ato de beber água, mesmo antes que água suficiente seja absorvida pelo trato gastrointestinal, para corrigir a osmolaridade do plasma, mas a sede só é realmente saciada quando Posm e/ou o volume de sangue são corrigidos. REGULAÇÃO DO VOLUME DO FEC É importante regular o volume do FEC para manter níveis normais de pressão sanguínea, a qual é essencial para adequada perfusão e função dos tecidos. A regulação do volume está relacionada essencialmente com o balanço de Na+, pois uma carga de sódio em excesso tende a produzir uma expansão do volume do FEC e o oposto ocorre após depleção desse íon. Os rins atuam aumentando ou diminuindo a excreção de sódio, visando normalizar o volume do FEC. Este órgão atua com auxílio de sensores (tais como sensores vasculares) e transdutores neurais e hormonais (como o sistema renina-angiotensina-aldosterona, inervação simpática, ADH e peptídeo natriurético atrial). Os sensores que aferem o volume de FEC são barorreceptores localizados em áreas circulatórias de alta pressão (seio carotídeo e arco aórtico) e de baixa pressão (artéria pulmonar, átrios). Barorreceptores adicionais estão presentes nos rins (particularmente nas arteríolas aferentes), no sistema nervoso central e no fígado. Esses sensores geram distintos sinais hormonais ou neurais.

9 8 A queda do volume de FEC (como acontece, por exemplo, na hemorragia) ativa uma uma via efetora hormonal, o sistema renina-angiotensina-aldosterona. Essa queda detectada pelos barorreceptores também é comunicada, através de neurônios aferentes, ao SNC, que atua aumentando a inervação simpática (que atuará nos rins reduzindo excreção de sódio). Essa queda de volume de FEC diminui a liberação de peptídeo atrial natriurético (reduzindo a excreção renal de sódio). a. Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) O SRAA é um importante sistema homeostático que regula o volume de fluido corporal, balanço de eletrólitos, e a pressão arterial. Esse sistema exerce um papel fundamental no controle do metabolismo renal de sódio e água através de uma variedade de vias fisiológicas. O sistema apresenta os seus efeitos através de moléculas efetoras da angiotensina II (AngII), que se ligam a receptores específicos ligados à membrana localizados em vários tecidos, incluindo a vasculatura. A taxa de renina é o fator limitante na formação de angiotensina II. A renina é uma protease sintetizada e liberada pelas células justaglomerulares renais (localizadas nas arteríolas aferentes) em resposta a uma variedade de estímulos, incluindo diminuição da pressão perfusão renal, aumento da atividade simpática renal e diminuição da entrega de NaCl para a mácula densa do aparelho justaglomerular. Renina cliva angiotensinogênio, uma glicoproteína sintetizada pelos hepatócitos, liberando o decapeptídeo angiotensina I (AngI). A enzima conversora de angiotensina (ECA), uma metaloprotease produzida pelas células endoteliais, principalmente do pulmão, age sobre AngI liberando AngII, um potente octapeptídeo vasoativo. A angiotensina II é conhecida por sua ação vasoconstritora muito potente. Porém a AngII apresenta outras funções fisiológicas importantes como estimular a secreção de aldosterona do córtex da supra-renal, que promove o aumento da reabsorção distal de NaCl, reduzindo a sua excreção. AngII também age diretamente no rim produzindo vasoconstrição renal, aumento da reabsorção tubular proximal de sódio e inibição da secreção de renina. Ang II também atua no hipotálamo, estimulando a sede e a secreção de ADH.

10 9 b. Inervação Simpática Com a contração do volume de FEC, a ativação dos barorreceptores vasculares de alta e baixa pressão resulta no estímulo da atividade dos nervos simpáticos, incluindo as fibras que inervam os rins (em especial, das arteríolas aferentes e eferentes dos glomérulos), resultando nos seguintes efeitos: redução no fluxo plasmático renal e na taxa filtração glomerular (pela ação vasoconstrictora nas arteríolas, diminuindo a excreção renal de sódio); aumento da reabsorção tubular proximal de Na+ (via receptores α-adrenérgicos das células tubulares renais); aumento da secreção de renina (ativação do SRAA). c. Peptídeo Natriurético Atrial (PNA) As células dos miócitos átriais liberam PNA em resposta ao estiramento atrial durante uma expansão de volume de sangue circulante. O principal papel de PNA é normalizar a volemia e a pressão sanguínea através dos seguintes mecanismos: vasodilatação generalizada; vasodilatação renal (aumentando o fluxo sanguíneo renal cortical e medular); aumento da taxa de filtração glomerular (por causar vasodilatação da arteríola aferente); diurese e natriurese (por reduzir a reabsorção de sódio pelos túbulos proximais e ductos coletores, os efeitos da Ang II, a liberação de renina, aldosterona e ADH). REFERÊNCIAS - Ayres MM e col. Fisiologia. 3ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, Berne RM, Levy MN, Koeppen BM, Stanto BA.: Fisiologia, 6ª edição, Rio de Janeiro, Editora Elsevier, Boron WF, Boulpaep EL. Medical Physiology. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2003.

11 10 - Costanzo, L.S. Fisiologia, 4ª ed., Rio de Janeiro, Ed. Elsevier, Guyton & Hall: Tratado de Fisiologia Médica, 12ª ed., Rio de Janeiro, Ed. Elsevier, 2011.