PRADER-WILLI BARDET-BIEDL

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1 Síndromes de BECKWITHWIEDEMANN PRADERWILLI BARDETBIEDL Síndrome de BECKWITHWIEDEMANN Isaias Paiva Síndrome de BECKWITHWIEDEMANN Síndrome de BECKWITHWIEDEMANN Conceito Hipercrescimento Macroglossia Defeitos da parede abdominal Risco para tumores embrionários Importância Prevenção da hipoglicemia Acompanhamento adequado para detecção de tumores Epidemiologia 1 em nascimentos (ambos os sexos). Masculino = Feminino. Aspectos Genéticos 15% herança autossômica dominante; 85% ocorre de forma esporádica. Ocorre por defeito no imprinting na região cromossômica 11p.15. Síndrome de BECKWITHWIEDEMANN Síndrome de BECKWITHWIEDEMANN Manifestações clínicas Macroglossia Defeitos da parede abdominal Hemihipertrofia Crâniofaciais Hipoglicemia neonatal 97% 75% 12,5% 3050% Manifestações clínicas Macroglossia Defeitos da parede abdominal Hemihipertrofia Crâniofasciais Hipoglicemia neonatal 97% Onfalocele > Hérnia Umbilical > Diástase do retos 75% 12,5% 40% desenvolvem tumores Pregas no lobo da orelha, sulcos na hélice posterior, região occipital proeminente e nevus faciais 3050% A maioria é assintomática ou leve 1

2 Critérios Primários Outros Critérios Critérios Adicionais Síndrome de BECKWITHWIEDEMANN Critérios Diagnósticos 3 critérios primários ou 2 critérios primários e 1 ou mais dos outros critérios. Macroglossia Hipercrescimento Defeito de parede abdominal Hipoglicemia Hemihipertrofia Pregas no lóbulo orelha/sulcos na hélice Hipoplasia de hemiface Nevus na face Cardiomegalia Placenta grande, cordão umbilical longo, e ou polidramnia Idade óssea avançada Tumores embrionários COHEN MM: BeckwithWiedemann syndrome: historical, clinicopathological, and etiopathogenetic perspectives. Pediatr Dev Pathol 8(3):287304, Síndrome de BeckwithWiedemann Fenótipo Macroglossia GIG e hipoglicemia Visceromegalias Hemihipertrofia Síndrome de BeckwithWiedemann Síndrome de BeckwithWiedemann Hemihipertrofia Visceromegalias Síndrome de BeckwithWiedemann Síndrome de BeckwithWiedemann Recémnascido GIG Hipoglicemia Hipocalcemia Malformações congênitas Tocotraumatismo Asfixia perinatal Pregas auriculares Considere BWS: Prematuridade Polihidramnia Macrossomia E... 2

3 Variabilidade Fenotípica na Síndrome de Beckwith Wiedemann relato de dois casos Variabilidade Fenotípica na Síndrome de Beckwith Wiedemann relato de dois casos Critérios de diagnóstico clínico proposto por Cohen e a presença ou ausência Orelha: prega no lóbulo posterior/sulcos na hélice no caso 1 (coluna2) e caso 2 (coluna3) YVM BTS Hipoplasia de hemiface Critérios Primários Nevus na face Macroglossia Hipercrescimento Defeito de parede abdominal Cardiomegalia Placenta grande,cordão umbilical longo,e ou polidramnia? Outros Critérios Hipoglicemia Hemihipertrofia?? Critérios Adicionais Idade óssea avançada Tumores embrionários Síndrome de BECKWITHWIEDEMANN Diagnóstico Clínico Análise molecular Síndrome de BECKWITHWIEDEMANN Risco de tumores embrionários Prematuridade 721% Tumor de Wilms (60%) Hepatoblastoma Neuroblastoma Rabdomiosarcoma Carcinoma de córtex de suprarenal 27% Associado a polidramnia e a macrossomia Síndrome de BECKWITHWIEDEMANN Manejo Clínico Tumor de Wilms 5 a 7% de todas as crianças com SBW Maior incidência nos primeiros 4 anos Diagnóstico precoce: USG abdominal Hepatoblastoma Segundo tumor mais freqüente Diagnóstico: USG αfetoproteína Menor incidência após 3 anos de idade Recomendase a dosagem de AFP a cada 4 meses até completar 3 anos de idade, e USG abdominal a cada 4 meses até 8 anos de idade. Síndrome de PRADERWILLI 3

4 Eugenia Martinez Vallejo (La Monstrua) pintada por Juan Carreno de Miranda pintor da Corte Espanhola por ordem do Rei King Charles II em Idade 6 anos. Peso 120 lbs. Obesidade central, boca triangular e mãos e pés pequenos. Síndrome de PRADER WILLI Epidemiologia: Incidência: 1 para nascimentos. Masculino = Feminino. Em todas as raças. Pais trabalhando com hidrocarbono. Risco de Recorrência: menor que 0,1%. Síndrome de PRADER WILLI Síndrome de PRADER WILLI Baixa estatura Retardo mental ou transtornos de aprendizagem Desenvolvimento sexual incompleto Problemas de comportamento característicos Baixo tono muscular Polifagia. Hipotonia Obesidade / Polifagia Braquidactilia / Acromicria Baixa estatura Face característica: Fronte proeminente Estreitamento bitemporal Estrabismo Lábio superior triangular (boca de peixe) Síndrome de PRADERWILLI Forma mais comum de obesidade de causa genética. Hipotonia Obesidade / Polifagia Braquidactilia / Acromicria Baixa estatura Face característica: Fronte proeminente Estreitamento bitemporal Estrabismo Lábio superior triangular (boca de peixe) Síndrome de PRADERWILLI Dismorfias faciais: Fronte estreita (75%), Olhos amendoados (75%) Estrabismo (52%) Cáries/hipoplasia dentes (40%). Obesidade localizada na parte distal do tronco, pernas e nádegas (perfil) 4

5 Síndrome de PRADERWILLI Manifestações Endócrinas Hipogonadismo, pênis pequeno e criptorquidia. Hipogonadismo/hipogenitalismo Criptoquirdia Baixa Estatura Idade Óssea atrasada Problemas menstruais 95% 94% 88% 76% 50% 39% Critérios Maiores de Diagnóstico 1. Hipotonia no período neonatal e infância; 2. Problemas alimentares na infância; 3. Ganho de peso muito rápido (> 12 meses e antes 6 anos); 4. Dismorfias faciais com dolicocefalia, olhos amendoados, boca pequena com lábio superior fino e cantos da boca inclinados para baixo; 5. Hipogonadismo/hipogenitalismo; 6. Retardo global no desenvolvimento em crianças com menos de 6 anos de idade, retardo mental leve ou moderado ou problemas de aprendizagem escolar em crianças mais velhas; 7. Hiperfagia, roubo de comida, obsessão por comida; 8. Deleção 5q1113 ou outras anormalidades citogenéticas/moleculares na região cromossômica da síndrome de PraderWilli, inclusive dissomia materna. Critérios Maiores de Diagnóstico 5. Hipogonadismo/hipogenitalismo; Hipoplasia genital: hipoplasia escrotal, criptorquidia, testículos e/ou pênis pequenos; Maturação gonadal retardada ou incompleta com retardo nos sinais pubertários (na ausência de intervenção) após 16 anos de idade: gônadas pequenas, poucos pelos no corpo e face, falta de mudança na voz. Hipoplasia genital: ausência ou hipoplasia acentuada dos pequenos lábios e/ou clitóris; Maturação gonadal retardada ou incompleta com retardo nos sinais pubertários (na ausência de intervenção) após 16 anos de idade: amenorréia/oligomenorréia após os 16 anos. Critérios Menores de Diagnóstico 1. Diminuição dos movimentos fetais, letargia ou choro débil na infância, melhorando com a idade; 2. Problemas comportamentais características; 3. Distúrbios do sono ou apnéia do sono; 4. Baixa estatura em torno dos 15 anos de idade; 5. Hipopigmentação pele e cabelos claros; 6. Mãos e ou pés pequenos para altura; 7. Mãos estreitas com bordos ulnares retificados; 8. Anormalidades oculares (esotropia, miopia); 9. Saliva espessa e viscosa com a formação de crostras nos cantos da boca; 10.Defeitos fonoarticulatórios; 11. Descarnar, machucar a pele. Critérios Menores de Diagnóstico Problemas comportamentais características: crises de birra crises de violência e comportamentos obsessivos/compulsivos; tendência a discussões e atitudes oposicionais, rigidez, manipuladores, possessivos e teimosos, perseverante, tendência para o roubo e mentiras (5 ou mais destes sintomas devem estar presentes). 5

6 Evolução: Diabetes mellitus (30%) Déficit mental Controle emocional Alterações de personalidade Síndrome de PRADERWILLI Primeira fase: Hipotonia durante o período neonatal e a primeira infância (94%). Melhorar, em média, entre 8 e 11 meses. Hipotermia ou hipertermia sem causa aparente Hipogenitalismo (95%) Dificuldade de sucção (93%) Mãos e pés pequenos e Dismorfias faciais menores Vômitos raramente. Segunda fase: Início da obesidade (entre 1 e 6 anos; média de 2 anos); Atraso do DNPM (98%) Hiperfagia obesidade (94%) Baixa estatura (76%) Mãos e pés pequenos (83%) Diminuição da atividade física Diminuição da sensibilidade à dor Hipopigmentação de cabelo, pele e retina Problemas de aprendizagem Dismorfias faciais: Segunda fase: Algumas crianças entre 3 e 5 anos de idade podem desenvolver problemas de personalidade como depressão, irritação, episódios de violência, mudanças repentinas de humor, pouca interação com outras pessoas, imaturidade e comportamento social inapropriado. Genética das Síndromes de BECKWITHWIEDEMANN e PRADERWILLI Genética das Síndromes de BECKWITHWIEDEMANN PRADERWILLI 6

7 Genética das Síndromes de BECKWITHWIEDEMANN e PRADERWILLI Genomic imprinting Genética das Síndromes de BECKWITHWIEDEMANN e PRADERWILLI Genomic imprinting In mammals, DNA methylation is most often observed at cytosine residues in the context of a CG dinucleotide. The transfer of a methyl group (CH3) to the position 5 of the cytosine ring is carried out by DNA methyltransferases using Sadenosylmethionine (SAM) as a methyl group donor. Genética das Síndromes de BECKWITH WIEDEMANN e PRADERWILLI Genomic imprinting 70 genes (Imprinted Gene Catalogue). Genomic imprinting Batalha dos sexos Atuam no controle da proliferação celular (importante para o desenvolvimento embiorário) e funções congnitvas (muitos genes imprinted são expressos somente no cérebro). Genética das Síndromes de BECKWITHWIEDEMANN e PRADERWILLI Desordens relacionadas a imprint genético: Síndrome de Angelman and PraderWilli Doença de Alzheimer Autismo Desordem bipolar Diabetes Orientação sexual masculina Esquizofrenia Neoplasias: Genomic imprinting Bexiga, mama, cervical, coloretal, esofageal, hepatocelular, pulmão, mesotelioma, ovário, próstata, testículo, e leucemia entre outros. Genética das Síndromes de BECKWITHWIEDEMANN e PRADERWILLI Genomic imprinting Postweaning diet affects genomic imprinting at the insulinlike growth factor 2 (Igf2) locus. Falls et al, Genomic Imprinting: Implications for human disease. Am J Pathol 154: 63547, 1999; Jirtle, Genomic imprinting and cancer. Exp Cell Res 248: 1824, Waterland et al: Hum Mol Genet 15: ,

8 Síndrome de BECKWITHWIEDEMANN Síndrome de BECKWITHWIEDEMANN Gene Insulinlike growth factor localizado em 11p15.4 Hiperplasia celular Pacreático Visceromegalias Gônadas Pituitária Transformação Neoplásica Hiperplasia ilhotas Hiperinsulinemia relativa Microcefalia e desenv. SNC Nefromegalia Hepatomegalia Splenomegalia (durante embriogênese) Predisposição defeitos: Rotação intestinal Onfalocele Eventração diafragmática Displasia medular renal Hiperplasia celular intersticial gonadal (homens) Amphophil hyperplasia imprinted 15q11q13 chromosome Genética Deleção paterna 70% Dissomia unipatental materna (UPD) 25% Defeito de Imprinting defect <5% Deleção paterna Dissomia uniparental materna (UPD) Defeito de Imprinting Análise cromossômica 15 15q11q13 Modified from Nicholls and Knepper (2001) Deleções intersticiais 69% Translocação recíproca não balanceada 13% Cromossomos pequenos adicionais 7% Translocação Robertsoniana 6% Translocação recíproca balanceada 2% Inversões pericêntricas 1% 8

9 There are different strategies for the molecular analysis of PraderWilli syndrome (PWS), methylation analysis, FISH analysis, or linkage analysis. Deleções em 15q1113 Defeito do desenvolvimento do hipotálamo envolvendo controle desordenado da síntese e/ou liberação do GnRH Hipogonadismo hipogonadotrófico. Pode representar uma deficiência isalada de gonadotrofina. Síndrome de BARDETBIEDL Prevalência: 1: a 1: BARDETBIEDL Syndrome 1 BBS1 BARDETBIEDL Syndrome 2 BBS2 BARDETBIEDL Syndrome 3 BBS3 BARDETBIEDL Syndrome 4 BBS4 BARDETBIEDL Syndrome 5 BBS5 BARDETBIEDL Syndrome 6 BBS6 BARDETBIEDL Syndrome 7 BBS7 BARDETBIEDL Syndrome 8 BBS8 BARDETBIEDL Syndrome 9 BBS9 BARDETBIEDL Syndrome 10 BBS10 BARDETBIEDL Syndrome 11 BBS11 9

10 Obesidade Alterações dentárias Anormalidades renais Displasia da retina Polidactilia Retardo Mental Manifestações Cardinais Anormalidades renais Displasia da retina Polidactilia Sindactilia e/ou braquidactilia Retardo Mental Anormalidades genitais Diabetes Mellitus Displasia renal Displasia cística renal IRC (5%) Distrofia retinal Retinite pigmentosa Hipogonadismo Hipogenitalismo Irregular. Menstruais Atresia vagina; septada Serio urogenital persistente Uretra ectópica Hipoplasia útero e ovário Útero duplicado Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, Farid NR, Cramer BC, Johnson G, Heath O, McManamon PJ, O'Leary E, PrysePhillips W: The cardinal manifestations of BardetBiedl syndrome, a form of LaurenceMoon Biedl syndrome. New Eng. J. Med. 321: , Manifestações Cardinais Anormalidades renais Displasia da retina Polidactilia Sindactilia e/ou braquidactilia Retardo Mental Anormalidades genitais Diabetes Mellitus 100% 100% 5870% 100% 5097% 4260% 87% 15% Retinografia: palidez da papila alterações do epitélio pigmentar retiniano e redução do calibre vascular. Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, Farid NR, Cramer BC, Johnson G, Heath O, McManamon PJ, O'Leary E, PrysePhillips W: The cardinal manifestations of BardetBiedl syndrome, a form of LaurenceMoon Biedl syndrome. New Eng. J. Med. 321: , Polidactilia pósaxial Obesidade Alterações dentárias 10

11 Evolução (n = 109) Idade diagnóstico Polidactilia pósaxial Degeneração retiniana 9 anos 69% Início ± 23 anos Aparente ± 8,5 anos Perfil de homem adulto mostrando baixa estatura e típica distribuição do tecido adiposo em MMSS. Síndrome polidactiliaobesidaderimolho Katsanis N, Lupski JR, Beales PL: Exploring the molecular basis of BardetBiedl syndrome. Hum. Molec. Genet. 10: , Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinter FA: New criteria for improved diagnosis of Bardet Biedl syndrome: results of a population survey. J. Med. Genet. 36: , Critérios Primários Distrofia da retina Polidactilia pósaxial Hipogenitalismo Anormalidades renais Retardo Mental Critérios Secundários Atraso DNPM Problemas comportamento Probelmas neurológicos Desordens da fala Braquisinclinodactilia Anomalias dentárias Diabetes insipidus nefrogênico Diabetes mellitus Hipertensão Anosmia Diagnóstico: 4 Primários ou 3 primários e 2 secundários. Stigglebout W. The BardetBiedl syndrome: Vinkin PJ, Bruyn GW, editors. Neuroretinal degenerations: Handbook of clinical neurology. Amsterdam: NorthHolland; p , Manifestações Cardinais Ênfase na displasia cística renal (DCR) DCR Polidactilia Síndrome de Meckel (sem encefalocele) Short ribpolydactyly syndromes Manifestações da síndrome de BardetBiedl (retinite pigmentosa, hipogonadismo/hipogenitalismo, amenorréia) podem surgir depois. Eletroretinografia (em toda criança com diagnóstico de síndrome de Meckel. GershoniBaruch R, Nachlieli T, Leibo R, Degani S, Weissman I: Cystic kidney dysplasia and polydactyly in 3 sibs with BardetBiedl syndrome. Am. J. Med. Genet. 44: , Manifestações Cardinais Anormalidades genitais (hidrometrocolpo) polidactilia pósaxial tetramélica Atresia vaginal Polidactilia pósaxial Cardiopatia congênita Mutações em BBS6 (MKKS) Síndrome de KaufmanMcKusick (no período neonatal) Adolescência: obesidade, RM, acuidade visual (retinite pigmentosa) Diagnóstico de Síndrome BardetBiedl Mehrotra N, Taub S, Covert RF: Hydrometrocolpos as a neonatal manifestation of the BardetBiedl syndrome. (Letter) Am. J. Med. Genet. 69: 220 only, Não confuda! Achados em comum: BardetBiedl polidactilia e obesidade Síndrome de BardetBiedl Síndrome de LaurenceMoon Retardo mental Hipogenitalismo Obesidade Retinopatia Herança AR LaurenceMoon envolvimento neurológico progressivo, caracterizado principalmente por ataxia e paraplegia espástica. Exame FO: LaurenceMoon extensa atrofia coroidiana, semelhante à coroideremia. BardetBiedl a retinopatia assemelhase com a retinose pigmentar, havendo atrofia coriocapilar somente nos casos avançados. 11

12 Genética da loci BBS3 3p12q13 BBS7 4q27 Função Ciliar BBS5 2q31 BBS9 7p14 BBS1 11q13 BBS8 14q32.11 BBS11 9q33.1 BBS10 12q BBS2 16q21 BBS4 15q22.3 BBS6 20p12 Pesquisa de Mutações BBS1 BBS2 ARL6 (BBS3) BBS4 BBS5 MKKS (BBS6) BBS7 TTC8 (BBS8) 40% 23% 8% Se polidactilia pósaxial outros sintomas BBS teste 12