Otimização do Tratamento com Antimicrobianos Utilizando Princípios de Farmacodinâmica Prof. Dr. Lauro Santos Filho UFPB

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1 PK - PD Otimização do Tratamento com Antimicrobianos Utilizando Princípios de Farmacodinâmica Prof. Dr. Lauro Santos Filho UFPB lauro.santos@superig.com.br

2 Farmacologia Clínica PK PD de drogas antimicrobianas Center for Anti-Infective Research and Development Division of Infectious Diseases, Hartford Hospital / Connecticut USA Preceptor: David P. Nicolau, PharmD, FCCP

3 Astra-Zeneca Training Antimicrobial Pharmacodynamics Hartford Anti-Infective Preceptorship August 8-98 Hilton Hartford Hotel (Astra-Zeneca) Faculty: Hartford Hospital 1. David P. Nicolau, PharmD, FCCP 2. Jaber Aslanzadeh,, MD, PhD,, ABMN 3. Joseph L. Kuti,, PharmD 4. Charles L. Nightingale,, PharmD, PhD 5. Richard Quintiliani,, MD, PhD

4 Stewardship Tactics for Antimicrobial Resistance Trends Dubletree Guest Suites Times Square August New York - NY USA (Shering-Plough) Faculty: - Donald E. Low,, MD, PhD / Mont Mont Sinai Hospital, Toronto CANADA - David P. Nicolau, PharmD / Hartford Hospital, Connecticut USA - Robert C. Owens, PharmD / Maine Medical Center, Maine USA - Alla Paskovaty,, PharmD / Sloan - Nina Yousefzadeh,, PharmD / Mount Sloan-Kettering Cancer Center,, N.York USA Mount Sinai Medical Center,, N.York USA

5 Development of anti-infectives ertapenem tigecyclin daptomicin linezolid telithromicin quinup./dalfop. cefepime ciprofloxacin aztreonam norfloxacin imipenem cefotaxime clavulanic ac. cefuroxime gentamicin cefalotina nalidíxico ac. ampicillin methicilin vancomicin rifampin chlortetracyclin streptomycin pencillin G prontosil

6 Development of Antimicrobial Agents and Paralleling Decrease in Mortality in the Industrialized World

7 Antibioticoterapia Desde o advento da quimioterapia antimicrobiana, uma considerável controvérsia rsia tem existido acerca do método m mais apropriado para administrar antibióticos, ticos, maximizando a ação a contra os microrganismo e minimizando a ação a tóxica t e os efeitos colaterais para o paciente. (Toxicidade Seletiva)

8 Farmacodinâmica de Antimicrobianos A aplicação adequada dos princípios pios de farmacodinâmica na estratégia de dosagem optimiza a exposição aos antimicrobianos Melhora os resultados clínicos e microbiológicos Diminui a emergência de resistência bacteriana Essas estratégias de dosagem promovem outros benefícios em termos de farmacoeconomia,, tais como: Melhora mais rápida r nos sinais e sintomas da infecção Redução na quantidade de droga requerida no período de 24 horas Kuti et al., 2002

9 PK PD Historical Aspect Pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) PD) concepts were initially identified in the 1940s d 1950s by Harry Eagle, M.D.,, the founding father of the field. Through experiments conducted in rodents, Dr. Eagle identified the time-dependent pattern of penicillin bactericidal activity (Eagle et al., 1950)

10 PK - PD The full significance of Dr. Eagle s s investigations not appreciated until many years later. During the late 1970s through the early 1990s, PK-PD PD concepts were re-discovered and expanded upon through numerous elegantly designed rodent experiments conducted by Dr. William A. Craig,, among others. (Craig, 1998; Dudley et al., 2000; Nightingale et al., 2002).

11 Farmacologia Clínica A farmacologia de antimicrobianos é diferenciada, em que o alvo para o antibiótico tico não é apenas um sítio s de ação no nosso organismo, mas uma entidade inteiramente separada chamada microrganismo. A resposta do paciente aos antibióticos ticos não é apenas atribuída à interação hospedeiro-droga droga,, como em muitos outros medicamentos, mas ao decréscimo do número n de unidades formadoras de colônias bacterianas como resultado da terapia antimicrobiana. (Nightingale et al., 2002; )

12 PHARMACODYNAMIC (PD) - The discipline of studying the interation betwen antibiotics and their efects on pathogens is refered to as antimicrobial pharmacodynamics,, and this term is used to reflect the relationship between measurements of drug exposure in serum, tissues and body fluids and the pharmacological and toxicological effects of drugs. - (Nightingale et al., 2002; Quintiliani,, 2004).

13 Antimicrobial Pharmacodynamics a) establishing newer optimal dosing regimens for currently availble drugs; b) developing new antimicrobials and new formulations; c) establishing susceptibility breakpoints, and d) formulating guidelines for empirical theraphy of infections.

14 Farmacodinâmica: PD Estuda o metabolismo da droga no organismo, correlaciona a concentração da droga com seu efeito farmacológico ou eficácia cia clínica

15 Farmacocinética tica: : PK Avalia o nível n de absorção ão, distribuição ão, metabolismo e a excreção da droga, determinando ndo a dose requerida para que seja atingida o nível n adequado no local da infecção.

16 Pharmacokinetics (PK) Pharmacokinetics includes the study of absorption, distribution, metabolism and elimination on the ative concentration of antimicrobial agents in blood and other fluids as well as in the tissues were infection may be develop. Traditional PK studies examine the time course of drug concentration in serum. (Craig,, 1998, Nightingale et al, 1992).

17 Farmacocinética tica - Para antimicrobianos de administração oral é muito importante conhecer a biodisponibilidade absoluta e a variabilidade da absorção digestiva. Sendo necessário dispor de informações sobre a concentração sérica maxima (Cmax max) após s a administração de uma determinada dose, o tempo requerido para alcançar ar o nível n sérico maximo (Tmax), a meia vida plasmática (t1/2 ),, taxa de ligação com proteínas e a difusão em diferentes tecidos e líquidos. l

18 Terminologia Relação AUC / MIC é calculado pela divisão da área abaixo da curva (AUC) pela concentração inibitória mínima m (MIC). Constitui o parâmetro farmacodinâmico mais utilizado para correlacionar a exposição com o efeito de algumas drogas concentração ão-dependentes tais como: fluoroquinolonas, daptomicina e tigerciclina.

19 Terminologia Bacteriostático tico / Bactericida AUC f = fração livre da droga (unbound( unbound) Cmax max = Pico (peak( peak), valor máximo m de concentração Tmax = tempo máximo m para obtenção da Cmax Vd = volume de distribuição Biodisponibilidade = quantidade de droga ativa que atinge a circulação sistêmica

20 Terminologia Meia Vida (half( half-time = t1/2t /2) - período de tempo requerido para que a quantidade ou concentração da droga seja reduzida à metade. Efeito pós p s Antibiótico tico (PAE) é a supressão persistente do re-crescimento bacteriano após s exposição a um agente antimicrobiano. Geralmente é menor ou inexistente em drogas que agem na parede celular.

21 Terminologia Área abaixo da curva (AUC) parâmetro farmacocinético comum calculado multiplicando a concentração da droga (em um compartimento) pelo intervalo de tempo. Representa a comparação do tempo total de exposição, usualmente calculado com base no intervalo das doses em 24 horas (24AUC)

22 f = fração livre da droga (unbound( unbound) A taxa de ligação das proteínas é considerada um importante parâmetro de comparação dos antimicrobianos: a) Somente a fração livre exerce efeito antibiótico tico e é capaz de difundir no espaço o extra-vascular (tecidual). b) A taxa de ligação pode diminuir o nível n de eliminação da droga aumentando a meia vida (t1/2(t ), e prolongando o intervalo das doses.

23 Drogas Concentração ão-dependentes Aumentando a concentração (Cmax max) acima da concentração mínima necessária (CIM) para inibir o crescimento bacteriano (Cmax max/mic) maximiza a eradicação bacteriana. Em doses padronizadas os drogas concentração dependentes são: Aminoglicosídeos deos, Fluoroquinolonas, Metronidazol e Colistina (LI et al., 2001; CRAIG, 2002).

24 Drogas Tempo-dependentes As drogas exibem atividade bactericida quando a concentração livre da droga permanece acima da MIC (f T>MIC) durante determinado tempo. a) Beta-lactams (penicillinas, cefalosporinas, monobactamicos, carbapenemicos); b) Lincosaminas Lincosaminas (clindamicina); c) Macrolideos (eritromicina eritromicina, clarithromycin); d) Azalideos / Ketolideos (azitromicina e) Glicopeptides Glicopeptides (vancomicina); f) Oxazolidinonas (linezolida) azitromicina, telitromicina);

25 Tabela I : Antimicrobial pharmacodynamic parameters predictive of therapeutic outcome arameters orrelating ith efficacy C max /MIC AUC/MIC T > MIC Examples Aminoglycosides Fluoroquinolones (Azalides) Azithromycin Fluoroquinolones Ketolides (Telithromycin) linezolid, daptomycin β-lactams (Penicilins( Penicilins, Carbapenems, Cephalosporins) Macrolides (Clarhitromycin, Erithromycin) Oxazolidinones (Linezolid Organism kill Concentration- dependent Concentration- dependent Time-dependent herapeutic goal Maximize exposure Maximize exposure Optimize duration of exposure max = maximum plasma concentration; MIC = minimum inibitory concentration; T = time UC = area under the plasma concentration-time time curve; eferences: Drusano,, et al., 1997; Drusano,, et al., 1998; Craig, 1998; DeRike, 2006

26 L.Santos Farmacodinâmica: parâmetros CMAXMAX AUC = área sob a curva, concentração da droga com relação ao tempo Cmax = concentração máximam Tmaxmax = tempo máximom 0,75 0,1 T>CIM AUC T>MIC = tempo acima da MIC CIM Conc TMAXMAX Tempo

27 L.Santos Farmacodinâmica: parâmetros CMAX AUC = área sob a curva, concentração da droga com relação ao tempo Cmax = concentração máximam Tmax = tempo máximom 0,75 0,1 T>CIM AUC T>MIC = tempo acima da MIC CIM Conc TMAX Tempo

28 Table II: Comparisons between quinopristin-dalfopristin, linezolid, and daptomycin Agent Dosage oute of administration Dosage adjustments Volume of distribution (L/Kg) Protein binding Elimination half-life life armacodynamic preditor Cidality Adverse effects Significant interactions Cost-day 1 quinopristin-dalfopristin 7,5 mg/kg q8h or 7,5 mg/kg q12h i.v. None required for renal impairement No data avaiable for hepatic insufficiency Quinopristin: : 0,45 Dalfopristin: : 0,24 Quinopristin: : = Dalfopristin = Quinopristin = 0,9-1,1 Dalfopristin = 0,4-7 Concentration dependent Cidal except against enterococci Venous events, myalgias Inibits cytocrome P450 3A4 metabolism $ linezolid 600 mg q12h or 400 mg q12h i.v. or p.o. None required for renal or hepatic impairement 0, Concentration independent Static except against penicillin-susceptible Myelosupression None p.o. $129, i.v. = $ 170 daptomycin 4 mg/kg q12h i.v Cl CR 30ml/min: min: increase doseing interval to q48h None required for hepatic impairemen 0, Concentration dependent Cidal against all strains Creatinine kinase elevations None $ 168

29 Implications of PK/PD Properties on Dosing Pattern of activity Concentration-dependent killing and moderate-to to-prolonged persistent effects Time-dependent killing and minimal-to to-no persistent effects Time-dependent killing and moderate-to to-prolonged persistent effects Drugs Aminoglycosides Daptomycin Ketolides Quinolones All ß-lactams Azithromycin Clindamycin Glycopeptides Linezolid Macrolides Tetracyclines Goal of therapy Enhance concentrations Enhance duration of exposure Enhance amount of drug AUC=area under the plasma-concentration curve; MIC=minimal inhibitory concentration; PK= pharmacokinetics; PD=pharmacodynamics Major PK/PD parameters 24-h h AUC-MIC Peak-MIC Time above MIC 24-h h AUC-MIC Craig WA. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:

30 Empiric Use of β-lactams for the Hospitalized CAP Patient Spectrum of Activity Penicillin G Antimicrobial Ceftriaxone & cefotaxime Advantage(s) Considered parenteral drugs of choice for CAP (susceptible strains of S. S pneumoniae) Active in vitro against 90%- 95% of S. pneumoniae,, also active against H. influenzae and methicillin-susceptible S. aureus Preferred agent (along with ceftriaxone, cefotaxime, and amoxicillin) for proven penicillin-susceptible strains of S. pneumoniae Extensive published experience documents clinical efficacy Disadvantage(s) Not active against atypicals Retrospective analysis showed higher mortality for cephalosporins alone than for cephalosporins plus macrolides or fluoroquinolones alone Limited spectrum of activity against common pulmonary pathogens other than S. pneumoniae Mandell LA, et al. Clin Infect Dis. 2003;37:

31 50 Penicillin-resistant S. pneumoniae in vitro Is Common1,2 S. pneumoniae resistance rate (%) Respiratory season Intermediate (MIC µg/ml) Resistant (MIC >2 µg/ml) 1. Alexander Project Available at Accessed July 11, Data on file (PROTEKT US Study Report ). Farrell DJ, et al. Emerg Infect Dis. 2005;11(6):851-8.

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33 Optimizing the Antimicrobial Treatments Using Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Principles Santos Filho, L. 1, Kuti,, J.l. 2, Nicolau, D.P. 2 1 Pharmacy Department/ Clinical Microbiology Laboratory, Federal University of Paraiba, Brazil 2 Center for Anti-Infective Research and Development, Hartford Hospital, Hartford CT, USA

34 Simulação de Monte Carlo Mais recentemente,, o uso de modelos não clínicos de infecção incorporando conceitos de PK-PD PD e técnicas de Simulação de Monte Carlo têm refinado o paradigma da avaliação de compostos antimicrobianos. (Ambrose et al., 2000; Dudley et al. 2000; Drusano et al., 2001).

35 Simulação de Monte Carlo Dados de PK data derivados de populações de pacientes combinado com a distribuição da MIC capaz de eliminar os organismos alvo podem ser usados com dados de PD para predizer o sucesso clínico e microbiológico gico. Esta técnica tem sido utilizada para escolher regimes de tratamento para uma melhor evolução clínica do paciente, assim como auxiliar na tentativa de estabelecer novos break points de susceptibilidade. (Bradley et al., 2003; Mouton et al., 2004).

36 Monte Carlo Simulation Probability of Target Attainment (PTA) is the probability that a given drug/dose dose will achieve its pharmacodynamic target at a given MIC. Cumulative Fraction of Response (CFR): predict the percentage of population likely to achieve the PD target by analizing the regimen s PTA with respects the MICs of an actual population of isolates.

37 Addressing Resistance Evolution in Pseudomonas aeruginosa Using Pharmacodynamic Modeling: Application to Meropenem Dosage and Combination Therapy Santos Filho,, Lauro1; Eagye,, Kathryn J.2; Kuti,, Joseph L.2; ; Nicolau, David P.2,3 1 Pharmacy Department/Clinical Microbiology Laboratory, Federal University of Paraiba, Brazil; 2 Center for Anti-Infective Research and Development, 3 Division of Infectious Diseases, Hartford Hospital, Connecticut USA

38 Table 1 MIC 50, MIC 90 and percent susceptibility for 208 isolates of P. aeruginosa. Compound MIC 50 MIC 90 % Susceptibility Cefepime Ceftazidime Ciprofloxacin Gentamicin Levofloxacin Meropenem Piperacillin/Tazobactam Tobramycin

39 Table 2. Cumulative fraction of response at bacteriostatic,, bactericidal and suppressive pharmacodynamic targets for meropenem against isolates of P. aeruginosa collected from various anatomic sites. CFR (%) Suppressive CFR (%) Meropenem Regimen Bacteriostatic a Bactericidal b Monotherapeutic c Combination d 1g q8h g q8h g q8h-3hr INF g q8h-3hr INF a CFR were calculated at 20% ft >MIC (vs. 208 isolates) b CFR were calculated at 40% ft >MIC (vs. 208 isolates) c CFR were calculated at C MIN /MIC > 6.2 (vs. 146 susceptible isolates) d CFR were calculated at C MIN /MIC > 1.7 (vs. 146 susceptible isolates)

40 Table 3. Cumulative fraction of bacteriostatic and bactericidal response for meropenem against P. aeruginosa collected from different body sites. Respiratory (n=107) Wounds (n=25) Urine (n=64) Meropenem Regimen Static CFR a (%) Cidal CFR b (%) Static CFR a (%) Cidal CFR b (%) Static CFR a (%) Cidal CFR b (%) 1g q8h g q8h g q8h-3hr INF g q8h-3hr INF a CFR were calculated at 20% ft b CFR were calculated at 40% ft ft >MIC ft >MIC

41 Figure 2. Probability of bactericidal target attainment of various regimens of meropenem when the target is 40% ft ft >MIC. Meropenem PTA at 40%T>MIC Figure 3. Probability of bacteriostatic target attainment of various regimens of meropenem when the target is 20% ft ft >MIC. Meropenem PTA at 20%T>MIC Probability of Target Attainment MIC Probability of Target Attainment MIC Meropenem 1000mg q8h Meropenem 2000mg q8h Meropenem 1000mg q8h-3hr INF. Meropenem 2000mg q8h-3hr INF. Meropenem 1000mg q8h Meropenem 2000mg q8h Meropenem 1000mg q8h-3hr INF. Meropenem 2000mg q8h-3hr INF. Figure 4. Probability of target attainment of various regimens of meropenem when the target is C MIN /MIC of > 6.2. Meropenem PTA at 6.2 Cmin/MIC Figure 5. Probability of target attainment of various regimens of meropenem when the target is C MIN /MIC of > 1.7. Meropenem PTA at 1.7 Cmin/MIC MIC MIC Meropenem 1000mg q8h Meropenem 2000mg q8h Meropenem 1000mg q8h-3hr INF. Meropenem 2000mg q8h-3hr INF. Meropenem 1000mg q8h Meropenem 2000mg q8h Meropenem 1000mg q8h-3hr INF. Meropenem 2000mg q8h-3hr INF.

42 Resultados Clínicos: Sucesso ou Falha São avaliados pela taxa de resposta (normalização da temperatura ou contagem de leucócitos) citos) Sucesso - solução completa ou parcial dos sinais agudos e sintomas no final do tratamento com antibiótico tico ou na alta, o que ocorrer primeiro. Parcial se aplica a pacientes que permanecem com c infecção mas demonstram melhora nos sinais e sintomas, ou pacientes que foram a óbito por outras causas que não a infecção. Falha inclui as seguintes situações: persistência ou progressão dos sinais e sintomas, presença a de superinfecção com necessidade de antibióticos ticos concomitantes ou alternativos, intolerância à droga utilizada ou, morte em decorrência da infecção.

43 Resultados Microbiológicos Inclui infecão erradicada ou presumidamente erradicada. Considerando erradicação como a eliminação do organismos original do sitio primário rio de isolamento durante, ou ao final da terapia antimicrobiana. Eradicação Presumida: definida como ausência de fluido ou secreção para cultura, ou avaliação de acompanhamento, associado com melhora do paciente. Falha Microbiológica: pacientes com infecção persistente (presença a do MO original a partir do sítio s primário, rio, desenvolvimento de resistência por um patógeno inicialmente sensível) ou superinfecção (segundo patógeno geno).

44 Testes de Sensibilidade - Antibiograma Difusão / Diluição / E-test

45 Triagem da Resistência: Kirby Bauer

46 Avaliação de Antimicrobianos

47 Microbiologia Clínica Aplicação de Conceitos de PK-PD PD Durante os últimos anos estamos assistindo a diversos processos que podem condicionar o futuro da Microbiologia Clínica e dos laboratórios rios de diagnostico microbiológico (ROBINSON et al., 1999). O microbiologista deve definir sua posição, aprofundar sua atividade e dar um maior valor aos resultados que diariamente fornece aos clínicos que estão em contato direto com os pacientes.

48 Microbiologia Clínica Neste contexto se insere a leitura interpretada do antibiograma, e de sua utilização derivam aspectos relevantes como: 1. melhor utilização dos antimicrobianos, 2. vigilância e controle do aparecimento e disseminação de resistência aos antimicrobianos 3. Consequentemente, um melhor manejo das doenças infecciosas.

49 Leitura Interpretada do Antibiograma Na década d de 70` e 80`, muitos laboratórios rios começaram a analisar de maneira sistemática tica os dados de sensibilidade, tratando de comparar seus resultados com os possíveis mecanismos de resistência. Permitindo detectar e identificar presuntivamente alguns mecanismos de resistência mais comuns ou conhecidos na época.

50 Leitura Interpretada do Antibiograma Esse processo foi denominado Leitura Interpretada do Antibiograma e se fundamentou no conhecimento molecular dos mecanismos de resistência e na interpretação terapêutica das provas de sensibilidade in vitro com a finalidade principal de melhorar a terapia antimicrobiana Courvalin,, 1992.

51 Leitura Interpretada do Antibiograma Em paralelo, se desenvolveram métodos m automatizados com finalidade de simplificar o processo e promover uma melhor reprodutibilidade na metodologia. Livermore et al., 2002.

52 Leitura Interpretada do Antibiograma Sem dúvida, d a próxima etapa de rotina será a convergência com os diferentes sistemas de tipagem epidemiológica com base molecular, para estabelecer a clonalidade dos isolamentos estudados, simultaneamente com os mecanismos de resistência. Em paralelo a interpretação do antibiograma pasa a ter um componente farmacológico utilizando conceitos de PK PD dos antimicrobianos testados.

53 Leitura Interpretada do Antibiograma: Uma Nova Abordagem Utilizando Aspectos Farmacocinéticos e Farmacodinâmicos Interpretive Reading of the Antibiogram: A new Approach Using Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Concepts Santos Filho, L.1; Kuti,, J.L.2; ; Nicolau, D.P.2 Departamento de Ciencias Farmacêuticas / Disciplina Microbiologia Clinica, Universidade Federal da Paraiba, Brasil 1 Center for Anti-Infective Research and Development, Hartford Hospital, Hartford Connecticut, USA 2

54 Tabela I - Alguns exemplos da leitura interpretada do antibiograma e das modificaçõe realizadas na interpretação dos resultados. icrorganismo Fenótipo Observado Provável vel Mecanismo de Resistência Mudanças as na Interpretação e Implicações Terapêuticas nterobactérias rias Sinergia de Ac. Clavulanico e Cefalosporinas de 3 a Geração Beta lactamase de Espectro Ampliado ESBL Resistência a todas cefalosporinas P. aeruginosa Sinergia Imipenem e EDTA Metalo-betalactamase Resistência a carbapenems H. influenzae Ac. Nalidixico R Mutações em gyra ± parc Perda de sensibilidade às quinolonas Estafilococos Oxacilina R PBP2a Resistência a todos os beta-lactâmicos Enterococos Vancomicina R Teicoplannina R vanb Evitar o uso de glicopéptidios ptidios. pneumoniae Oxacilina R PBP modificada Possivel resistência a penicilinas e cefalosporinas de 1 a e 2 a geração

55 Requisitos Necessários para a Leitura Interpretada Identificação previa ou simultânea do microrganismo estudado Análise do conjunto dos resultados das provas de sensibilidade Utilização de antibióticos ticos marcadores ou indicadores de resistência Conhecimento da epidemiologia local com relação a resistência a antimicrobianos

56 Vantagens da Leitura Interpretada Detecção de novos mecanismos de resistência Análise epidemiológica da resistência bacteriana Adequação dos tratamentos antimicrobianos com a política de controle Melhoria da qualidade do antibiograma

57 PROTEKT Study Centers (n=72) in anada (7) USA (9) Mexico (4) Brazil (6) Germany (8) Netherlands (1) Eire (1) France (4) UK (2) Sweden (1) Poland (1) Hungary(1) Portugal (2) Spain (2) Turkey (2) Switzerland (3) Austria (1) Italy (2) China (1) Japan (6 S Korea(2 Hong Kong ( Indonesia (1) Argentina (2) Australia (2)

58 PROTEKT : S pneumoniae PenI and PenR (n=2817) Intermediate (MIC µg/ml), resistant (MIC 2.0 µg/ml) Canada 10.8%, 10.3% USA 9.6%, 31.1% Intermediate + resistant <10% 10-20% 20-30% 30-40% 40-50% >50% No data Mexico 33.4%, 23.6% Brazil 38.7%, 7.8% Argentina 10.9%, 16.4% South Korea 10.6%, 69.9% Japan 19.1%, 46.5% Hong Kong 1.4%, 67.1% Australia 15.8%, 4.4%

59 PROTEKT : S pneumoniae Macrolide Resistance (n=2817) Erythromycin resistance (MIC 1.0 µg/ml) Canada 16.3% USA 30.0% <10% 10-20% 20-30% 30-40% 40-50% >50% No data Mexico 28.6% Brazil 7.8% Argentina 10.9% South Korea 86.2% Australia 12.3% Japan 80.2% Hong Kong 72.9% PROTEKT Study Data

60 Bibliografia: LINN, E. Review of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antimicrobial Agents. Mayo Clin. Proc.. 73: , 1122, NIGHTINGALE, C.H., MURAKAWA, T., AMBROSE, P.G. (Eds.) (2002) Antimicrobial Pharmacodynamics in the Theory and Clinical Practice.. Marcel Dekker, Inc. New York, NY., USA, EBERT, S.C. Application of pharmacokinetics and pharmacodynamics to antibiotic selection. Pharmacy and Therapeutics.. 29: , 253, 2004.

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62 enter of Anti-Infective Research and Development CAIRD Hartford Hospital Connecticut USA