Sobrevivência de Mulheres com Diagnóstico de Câncer de Mama no Município do Rio de Janeiro. Raíla de Souza Santos

Transcrição

1 Sobrevivência de Mulheres com Diagnóstico de Câncer de Mama no Município do Rio de Janeiro por Raíla de Souza Santos Dissertação apresentada com vistas à obtenção do título de Mestre em Ciências na área de Epidemiologia em Saúde Pública. Orientadores Maria de Jesus Mendes da Fonseca Enirtes Caetano Prates Melo Rio de Janeiro, março de 2013.

2 ii Esta dissertação, intitulada Sobrevivência de Mulheres com Diagnóstico de Câncer de Mama no Município do Rio de Janeiro apresentada por Raíla de Souza Santos foi avaliada pela Banca Examinadora composta pelos seguintes membros: Profª Dra Dayse Pereira Campos Profª Dra Mirian Carvalho de Souza Profª Dra Maria de Jesus Mendes da Fonseca orientador Profª Dra Enirtes Caetano Prates Melo orientador Dissertação defendida em 27 de março de 2013.

3 iii Algumas pessoas foram fundamentais para a conclusão desta etapa, Por isso dedico carinhosamente esse trabalho à: Mara Cristina, minha mãe Wilmem Santos, meu pai (In memoriam) Enirtes, eterna amiga e inspiradora

4 iv Agradecimentos À professora Maria de Jesus Mendes da Fonseca, obrigada por me receber nesta instituição e pelo interesse na orientação deste trabalho. À professora Rejane Pinheiro Sobrinho que compartilhou o banco de dados e sua filha Fernanda Pinheiro. À Fernanda Pinheiro a quem devo todo o aprendizado do software Reclink, agradeço pela sua generosidade e apoio em todo o processo de relacionamento dos bancos. À professora Dayse Pereira Campos pela sua valiosa contribuição na qualificação do projeto de dissertação e no processo de banca prévia, além do carinhoso incentivo dado a este trabalho. À professora Inês Echenique Mattos pelas sugestões na construção deste trabalho no momento da qualificação. À professora Mirian Carvalho de Souza por ter aceitado participar desta etapa final e pelas valiosas contribuições na banca prévia. À minha mãe Mara Cristina pelo apoio e estímulo, sempre me mostrando que através da educação construímos um mundo melhor para todos. Ela é meu porto seguro, meu refúgio e cuidou de mim através de gestos carinhosos neste período tão difícil. Ao meu pai Wilmem Santos (in memoriam) que mesmo não estando presente, sempre me incentivou a buscar uma profissão e tenho certeza do orgulho que ele sentiria se estivesse aqui. À minha avó Judite de Oliveira que sempre se orgulhou muito de mim e torce pelo meu sucesso. Ao meu namorado Leonardo pela paciência e compreensão nos momentos de dificuldades que enfrentei. À eterna amiga irmã Danúbia Santos que esteve ao meu lado em todos os momentos me dando seu apoio e sua amizade. Ao amigo Davi Alves, parceiro desde a graduação, estamos sempre juntos e com muita paciência me auxiliou com o programa R. Espero que nossa amizade se prolongue por muitos anos! À amiga Carolina Senna que sempre teve uma palavra de estímulo e um gesto de alegria para fazer meus dias mais felizes!

5 v Agradecimentos À Enirtes Caetano Prates Melo que esteve sempre ao meu lado em todos os momentos, desde a graduação me incentivou e me fez acreditar que esse caminho era possível! Além de estar ao meu lado nos momentos mais difíceis da minha vida pessoal, esteve ao meu lado para que eu conseguisse hoje estar aqui. Agradeço a Deus por ter colocado você em meu caminho e agradeço a você por todo o carinho, amizade e generosidade para comigo! A você dedico este trabalho, o término desta etapa e de muitas que virão ao seu lado (se Deus quiser e permitir)! Aos amigos e parentes que estiveram, de longe ou de perto, incentivando e acreditando no meu potencial. A todos, que mesmo não citados aqui, estiveram em minha vida, orando e me incentivando a seguir adiante para a realização deste sonho.

6 vi Se eu pudesse deixar algum presente a você, deixaria aceso o sentimento de amar a vida dos seres humanos. A consciência de aprender tudo o que foi ensinado pelo tempo a fora. Lembraria os erros que foram cometidos, para que não mais se repetissem. A capacidade de escolher novos rumos. Deixaria para você se pudesse, o respeito àquilo que é indispensável: além do pão, o trabalho. Além do trabalho a ação. E, quando tudo mais faltasse, um segredo: o de buscar no interior de si mesmo a resposta e a força para encontrar a saída. GANDHI

7 vii Resumo O câncer de mama representa um sério problema de saúde pública, tanto em relação ao aumento da incidência como ao número de óbitos entre mulheres, com predomínio de diagnóstico em fase avançada da doença em países em desenvolvimento como o Brasil. Objetivo Geral: Descrever as características clínicoepidemiológicas e a sobrevivência do câncer de mama em uma coorte de mulheres de 20 ou mais anos de idade tratadas em unidades públicas do município do Rio de Janeiro. Metodologia: Estudo de coorte nãoconcorrente, seguimento por meio do método de relacionamento probabilístico dos registros de mulheres com de câncer de mama. Considerase sobrevivência a data de admissão no tratamento ambulatorial nos dados da Autorização de Procedimento de Alta Complexidade em Oncologia (período de 2000 a 2003) até a ocorrência da falha (morte) nos dados do Sistema de Informação sobre Mortalidade ou até a censura (perda) por tempo de observação incompleto. O método de KaplanMeier e o modelo de regressão de Cox foram utilizados nas análises. Resultados: A probabilidade de sobrevivência global dessa coorte foi de 0,712. As variáveis significativas selecionadas para o modelo do grupo curável foram: idade (HR = 1.03), realização de hormonioterapia (HR = 0.67), quimioterapia (HR = 1.50), radioterapia (HR = 1.41) e cirurgia (HR = ), intervalo entre a data do diagnóstico e início do tratamento (HR = 1.38), unidade de atendimento ambulatorial (Mario Kroeff HR = 1.31). Para o modelo do grupo não curável idade (HR = 1.011), intervalo entre a data do diagnóstico e início do tratamento (HR = 1.11), realização de hormonioterapia (HR = 0.65), tratamento adjuvante (HR = 0.60) e cirurgia (HR = 0.28). Conclusão: idade, tratamento ambulatorial, realização de cirurgia foram as variáveis prognósticas independentes na sobrevivência desta coorte de pacientes. A realização desta pesquisa reforça a importância de trabalhar com as informações disponíveis nos serviços de saúde responsáveis pelo atendimento ao paciente com câncer de mama nos municípios, nos estados e no Brasil. Palavraschave: câncer de mama; fatores prognósticos; bases secundárias; análise de sobrevivência.

8 viii Abstract Breast cancer is a serious public health problem, both in terms of increased incidence as the number of deaths among women, with a prevalence of diagnosed at an advanced stage of disease in developing countries like Brazil. Objective: To describe the clinical and epidemiological characteristics and survival of breast cancer in a cohort of women 20 or more years of age treated in public health units in the city of Rio de Janeiro. Methods: Cohort study noncompetitor, tracking through the method of probabilistic records of women with breast cancer. Survival is considered the date of admission to outpatient treatment in the data Authorisation Procedure High Complexity in Oncology (from 2000 to 2003) until the occurrence of failure (death) data in the Mortality Information System or even censorship (loss) per observation period incomplete. The KaplanMeier and Cox regression model were used in the analyzes. Results: The probability of overall survival in this cohort was Significant variables selected for the model curable group were age (HR = 1.03), performance of hormone therapy (HR = 0.67), chemotherapy (HR = 1.50), radiotherapy (HR = 1.41) and surgery (HR = ), interval between the date of diagnosis and initiation of treatment (HR = 1.38), ambulatory care unit (Mario Kroeff HR = 1.31). For model not curable age group (HR = 1.011), interval between date of diagnosis and initiation of treatment (HR = 1.11), performance of hormone therapy (HR = 0.65), adjuvant treatment (HR = 0.60) and surgery (HR = 0.28). Conclusion: age, outpatient treatment, surgery were independent prognostic variables in the survival of this cohort of patients. This research reinforces the importance of working with the information available in the health services responsible for the care of patients with breast cancer in the cities, states and Brazil. Keywords: breast cancer, prognostic factors, secondary bases; survival analysis.

9 ix Índice de tabelas Tabela 1 Tratamento segundo normas e bases da APAC ONCO...16 Tabela 2 Etapas de blocagem e pareamento do processo de relacionamento probabilístico...32 Tabela 3 Estimativas brutas, das características sóciodemográficas, clínicas e relativas ao tratamento de mulheres com câncer de mama, APAC Rio de Janeiro entre 2000 a Tabela 4 Estimativas brutas, das características de mulheres internadas em unidades conveniadas ao SUS com câncer de mama, SIHSUS Rio de Janeiro entre 2000 a Tabela 5 Estimativas brutas, das características dos óbitos de mulheres com câncer de mama, Rio de Janeiro entre 2000 a Tabela 6 Estatística do modelo de regressão simples de Cox para análise da sobrevivência em 60 meses de pacientes com câncer de mama segundo grupo de estadiamento Curável e Não Curável, Rio de Janeiro 2000 a Tabela 7 Estatística de avaliação da qualidade do ajuste das variáveis do Modelo multivariado de Cox, grupo curável...54 Tabela 8 Função de verossimilhança da inserção de variáveis do modelo multivariado de Cox grupo Não Curável...55 Tabela 9 Estatística do modelo de regressão multivariado de Cox para análise da sobrevivência em 60 meses de pacientes com câncer de mama segundo grupo de estadiamento Curável, Rio de Janeiro 2000 a Tabela 10 Estatística do modelo de regressão multivariado de Cox para análise da sobrevivência em 60 meses de pacientes com câncer de mama segundo grupo de estadiamento Não Curável, Rio de Janeiro 2000 a

10 x Índice de figuras Figura 1 Distribuição da população do estudo segundo base de dados secundárias em saúde, Rio de Janeiro...27 Figura 2 Gráficos de distribuição dos eventos ao longo do tempo...28 Figura 3 Distribuição dos casos nas bases de dados secundários...30 Figura4 Curva de probabilidade de sobrevivência global dos pacientes com câncer de mama em 60 meses, Rio de Janeiro 2000 a Figura 5 Curvas de probabilidade de sobrevivência acumulada para pacientes com câncer de mama segundo variáveis selecionadas no período de 60 meses, Rio de Janeiro 2000 a Figura 6 Resíduos de Shoenfeld do modelo final, de regressão múltipla do grupo Curável, ajustado para os pacientes com câncer de mama, APAC entre 2000 a Figura 7 Resíduos de Shoenfeld do modelo final, de regressão múltipla do grupo Não Curável, ajustado para os pacientes com câncer de mama, APAC entre 2000 a

11 1 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO Epidemiologia do câncer de mama Sobrevivência de pacientes com câncer de mama Rastreamento e tratamento do câncer de mama Fatores prognósticos para o câncer de mama JUSTIFICATIVA OBJETIVOS Objetivo geral Objetivos específicos MATERIAIS E MÉTODOS Desenho do estudo Fonte de dados e população de estudo Método de relacionamento de banco de dados (Linkage) Variáveis de interesse para as análises Variável dependente Variáveis independentes Análise dos dados Aspectos éticos RESULTADOS Análise descritiva Análise de sobrevivência Análise dos modelos de regressão simples de Cox Análises dos modelos de regressão multivariados de Cox DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...65 Apêndices...73

12 2 1. INTRODUÇÃO O câncer é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo, registrando anualmente aproximadamente 10 milhões de casos novos e 6 milhões de óbitos (World Health Organization, 2007). O câncer sempre foi considerado uma doença dos países desenvolvidos, com grandes recursos. Há aproximadamente quatro décadas, essa situação se modificou e o câncer tronouse o principal ônus para os países em desenvolvimento, resultando em um evidente problema de saúde pública mundial. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) para o ano de 2030 serão 27 milhões de casos incidentes de câncer, 17 milhões de mortes por câncer e 75 milhões de pessoas vivas, anualmente, com câncer. O maior efeito desse aumento vai incidir em países de baixa e média rendas. O relatório da Organização Mundial de Saúde (2008) destaca que mais de vinte milhões de pessoas vivem com câncer atualmente em todo o mundo. Estimase que o número de casos novos a cada ano aumentará de 10 milhões em 2000 para 15 milhões em 2020; 60% desses casos novos estarão concentrados nos países menos desenvolvidos. Esta alta incidência resulta em uma taxa de mortalidade maior do que a atribuída aos pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), tuberculose e malária juntos. Nos países em desenvolvimento, o câncer está entre as três principais causas de mortes em adultos, 12,6% dos óbitos são causados pelo câncer. No Brasil, o câncer encontrase entre as quatro primeiras causas de óbito, em todas as macrorregiões, ao lado das doenças do aparelho circulatório, causas externas, afecções perinatais e doenças infecciosas (Ministério da Saúde, 2010). Nas regiões Sul e Sudeste o câncer é a segunda causa de morte, no Nordeste e Centro Oeste é a terceira e no Norte é a quarta causa de morte (Ministério da Saúde, 2010). De acordo com as estimativas para o câncer no Brasil em 2012, que serão válidas também para o ano de 2013, ocorrerá aproximadamente casos novos de câncer, incluindo os casos de pele não melanoma. São esperados um total de casos novos para o sexo masculino e para o sexo feminino. Os tipos mais incidentes para o sexo feminino, excluindo os tumores de pele não melanoma, são o

13 3 câncer de mama (53 mil), colo do útero (18 mil), cólon e reto (16 mil), tireoide (11 mil) e pulmão (10 mil) (Ministério da Saúde INCA, 2011). O câncer de mama representa um sério problema de saúde pública, tanto em relação ao aumento da incidência como ao número de óbitos entre mulheres, com predomínio de diagnóstico em fase avançada da doença em países em desenvolvimento como o Brasil (American Cancer Society, 2011). A Organização Mundial da Saúde (2007) estima que, por ano, ocorram mais de casos novos de câncer de mama em todo o mundo, o que o torna o câncer mais comum entre as mulheres. No Brasil, não tem sido diferente, o câncer de mama no país vem aumentando tanto em relação à incidência como ao número de óbitos em mulheres de todas as idades. As estratégias para seu controle envolvem desde a formulação de políticas específicas, até a mobilização da sociedade, incluindo a organização e o desenvolvimento de ações e serviços, assim como atividades de ensino e pesquisa mama (Thuler, 2005; Pinho & Coutinho, 2007; MS/INCA, 2007; MS/INCA 2011). Segundo Araújo e Fernandes (2008) o câncer de mama é mais preocupante devido a sua alta frequência e, sobretudo, pelos efeitos psicológicos que afetam a percepção da sexualidade e a própria imagem pessoal. É relativamente raro antes dos 35 anos de idade, mas acima desta faixa etária a incidência cresce rápida e progressivamente. Até o momento, o câncer de mama não pode ser evitado. Todavia, algumas das etapas da história natural da doença são conhecidas, bem como seus fatores de risco e de proteção. De acordo com Pinho & Coutinho (2007) estudos bem desenhados e controlados mostram que a idade avançada, geralmente após os 50 anos, é o fator mais importante e em muitos casos é o único encontrado. Contudo, outros fatores também já estão estabelecidos na causalidade da doença como: histórico familiar de câncer de mama; alterações em alguns genes responsáveis pela regulação e pelo metabolismo hormonal e reparo de DNA, como BRCA1, BRCA2 e p53; elevada densidade do tecido mamário; antecedente pessoal de hiperplasia atípica ou carcinoma lobular in situ; alta dose de radiação, como resultado de procedimentos médicos, também são fatores de risco para câncer de mama (Thuler, 2005; American Cancer Society, 2011; Pinho & Coutinho, 2007).

14 4 Outros fatores que contribuem para a marcante variação internacional das taxas de incidência incluem a fecundidade e os fatores hormonais. São citados como fatores reprodutivos que aumentam o risco de desenvolvimento do câncer de mama: o uso prolongado de contraceptivos orais, primeira gestação tardia, longa história menstrual (menarca precoce e/ou menopausa tardia). Cabe ressaltar que o número de ciclos ovarianos está diretamente associado ao risco de desenvolver câncer da mama, diminuindo cerca de 15% a cada ano de retardo do início da menarca, bem como aumentando aproximadamente 3% a cada ano de retardo da menopausa (INCA, 2011; American Cancer Society, 2011; Inumaru et al, 2011; Pinho & Coutinho, 2007; Thuler, 2005). Alguns fatores de risco potencialmente modificáveis são aqueles relacionados ao sobrepeso ou obesidade após a menopausa, uso de terapia hormonal pósmenopausa (estrogênio e progesterona, especialmente combinados), sedentarismo, tabagismo e consumo de bebida alcoolica (Thuler, 2005; American Cancer Society, 2011; Pinho & Coutinho, 2007; Inumaru et al, 2011). De acordo com a revisão sistemática (Inumaru et al, 2011), que confirma as evidências científicas estabelecidas pelo World Cancer Research Fund e American Institute for Cancer Research foi demonstrado que o aumento das medidas antropométricas (circunferência da cintura, peso ao longo da vida adulta e estatura) representa fator de risco para o desenvolvimento do câncer de mama na pósmenopausa. A ingestão de bebida alcoólica representa fator de risco para esta enfermidade, na pré e na pósmenopausa, segundo a maior parte dos estudos incluídos nesta revisão sistemática (Inumaru et al, 2011). A prevenção primária dessa neoplasia ainda não é totalmente possível em razão da variação dos fatores de risco e das características genéticas que estão envolvidas na sua etiologia. As recomendações para prevenção primária do câncer de mama consistem em algumas medidas tais como: alimentação saudável, pratica regular de atividade física e controle do peso corporal (MS/INCA, 2007; MS/INCA 2011; American Cancer Society, 2011). A amamentação exclusiva até os seis meses pode evitar 28% dos casos de câncer de mama. Entretanto a exposição excessiva à radiação ionizante (RaiosX) aumentam o risco de câncer de mama (MS/INCA, 2007; American Cancer Society, 2011).

15 5 Um estudo de casocontrole, proposto por Fejerman e colaboradores (2008) realizado entre mulheres americanas e latinas mostra que mulheres com diagnóstico de câncer de mama tinham idade média de 55 anos no momento do diagnóstico, amamentavam menos, tinham maior probabilidade de história de doença benigna da mama, história familiar de câncer de mama, menarca precoce, maior consumo de álcool, e maior ingestão de calorias diárias. Pesquisadores buscam relacionar o câncer de mama a fatores socioeconômico e biológicos. A conclusão gira em torno de que todos esses fatores de risco devem ser considerados simultaneamente. A união de fatores de risco contribuem para identificar grupos de maior risco, que poderiam se beneficiar de um programa sistemático para a detecção precoce da doença e determinar as disparidades no tempo de sobrevivência de pacientes com câncer de mama (Thuler, 2005; Pinho & Coutinho, 2007; MS/INCA, 2007; Fejerman et al, 2008; American Cancer Society, 2011; MS/INCA 2011; Inumaru et al, 2011). 1.1 Epidemiologia do câncer de mama O aumento da incidência do câncer de mama é observado no Brasil e no mundo. Das quase 6 milhões de neoplasias malignas que ocorreram entre as mulheres em 2007 o câncer de mama foi o tipo mais diagnosticado. O câncer de mama ocupou o primeiro lugar com 1,3 milhões de casos novos, sendo 27% nos países desenvolvidos e 19% em países em desenvolvimento. Nos países em desenvolvimento o aumento de novos casos foi duas vezes maior do que o observado em países desenvolvidos (Fejerman et al, 2008). De acordo com as estimativas globais para o ano de 2012 a incidência dessa doença, na maioria dos países, supera algumas previsões, com um aumento anual de cerca de 0,5% desde 1990 (Parkin, 2002). Em 1970, apenas 15% dos novos casos de câncer eram diagnosticados em países de renda baixa e moderada comparando com 56% em 2008, estimase que, em 2030, essa proporção atingirá 70% (Tiezzi, 2010). Além da melhoria na qualidade dos registros e do aumento do número de mulheres rastradas, alguns fatores como o aumento da exposição a fatores de risco para câncer em geral, a diminuição da fecundidade, a queda da mortalidade por doenças

16 6 infecciosas, o aumento da expectativa de vida, levando a uma população proporcionalmente maior de adultos e idosos, aconteceram nestes países há algumas décadas sendo determinantes para a evolução da incidência do câncer de mama nos países em desenvolvimento (Robles & Galanis, 2002; American Cancer Society, 2011). As taxas de incidência para 2008 (Word Halth Oganization) variaram de 8,2 casos por em Moçambique a nos Estados Unidos. Incidências mais elevadas foram observadas na América do Norte (117.6 por mulheres), Austrália (126.5 por mulheres), e Europa Ocidental (155.2 por mulheres); níveis intermediários foram encontrados na Europa Central e Oriental (73.5 por mulheres) e as menores taxas na África e Ásia (18.7 e 26.4 por ). Essa variação reflete que em alguns países subdesenvolvidos o rastremento, o diagnóstico e o registro ainda são muito precários. Nos últimos 25 anos houve um aumento de 30% nas taxas de incidência do câncer de mama em países em desenvolvimento, essa mudança se deve principalmente ao aumento do rastreamento (American Cancer Society, 2011). De acordo com as estimativas do câncer em 2012 (INCA, 2011), esperamse, para o Brasil, casos novos de câncer da mama, com um risco estimado de 52 casos a cada 100 mil mulheres. Sem considerar os tumores da pele não melanoma, esse tipo de câncer também é o mais frequente nas mulheres das regiões Sudeste (69/100 mil), Sul (65/100 mil), CentroOeste (48/100 mil) e Nordeste (32/100 mil). Na região Norte é o segundo tumor mais incidente (19/100 mil). Entre as principais capitais do país, São Paulo (5.760 casos novos), Rio de Janeiro (4.190 casos novos) Belo Horizonte (1.000 casos novos) e Porto Alegre (980 casos novos) são observados as maiores incidência do câncer de mama (INCA, 2011). Tal fato devese, além da maior prevalência de fatores de risco nessas cidades, ao atendimento de pacientes advindas de cidades do interior e mesmo de outros estados como Norte e Nordeste (Gebrim, 2007). Em relação à mortalidade o câncer de mama é a principal causa de morte por câncer entre mulheres no mundo. Embora a incidência de câncer de mama esteja aumentando em todo o mundo, a mortalidade tem se mantido estável ao longo dos últimos 25 anos em países desenvolvidos. Essa tendência tem sido atribuída a detecção

17 7 precoce através de mamografia e pela melhoria no tratamento (American Cancer Society, 2011). É importante observar que as taxas atuais de mortalidade por câncer são inversamente proporcionais à renda per capita em cada país ou região. Em países de baixa renda, 75% dos casos de câncer são fatais em comparação com 46% em países com alta renda (Beaulieu, 2009). Ao contrário dos países desenvolvidos a mortalidade por câncer de mama vem aumentando na maior parte da América Latina (Robles & Galanis, 2002). Nos últimos 20 anos ocorreu um aumento da mortalidade por este tipo de câncer de forma mais acentuada em países em desenvolvimento como México, Venezuela, em seguida Brasil, Costa Rica e Colômbia (LozanoAscencio et al, 2000). No Brasil dois indicadores caracterizam o câncer como um problema de saúde pública: o aumento gradativo da incidência e da mortalidade por câncer, proporcionalmente ao crescimento demográfico e ao desenvolvimento sócioeconômico. O que representou um desafio para o sistema de saúde no sentido de se garantir o acesso pleno e equilibrado da população ao diagnóstico e tratamento dessa doença (INCA, 2011). Acompanhando o padrão mundial, a partir do final da década de 70, o câncer de mama assume posição de destaque entre as principais causas de morte em mulheres no Brasil (15,5%); padrão também observado no estado do Rio de Janeiro (19,2%) (MS/INCA, 2002). Embora o aumento na taxa de mortalidade por câncer de mama possa também ser reflexo da melhora das técnicas de diagnóstico e do registro nas declarações de óbito, a principal causa é revelada pela deficiência nas medidas de rastreamento e controle da doença (Pinho & Coutinho, 2007). O grande desafio atual para o controle das taxas de mortalidade por câncer de mama decorre da falta de acesso aos poucos centros especializados, que por sua vez nem sempre estão capacitados para diagnóstico e tratamento rápido. A falta de um programa nacional regionalizado e hierarquizado para detecção precoce dificulta o gerenciamento das ações, sendo frequente a migração de pacientes provenientes de áreas com atendimento deficiente, sobrecarregando e onerando os centros mais ágeis e de fácil acesso, como ocorre nas capitais de São Paulo e no Rio de Janeiro. Por isso apesar da tendência de aumento da mortalidade por câncer de mama ser semelhante em

18 8 todas as regiões do país, as taxas sempre são mais altas nas capitais (Pinho & Coutinho, 2007; Gonçalves, 2007; Gebrim, 2007; Azevedo & Silva, 2011). Uma questão fundamental para análise e planejamento da saúde é a investigação epidemiológica dos principais fatores que causam aumento da morbimortalidade na população. A mortalidade por câncer é influenciada não somente pelos fatores clínicos e socioeconômicos, mas também pela disponibilidade e qualidade da assistência prestada, estudos epidemiológicos no monitoramento e avaliação da situação de saúde possuem papel primordial, ao gerar dados quantitativos a respeito da saúde do conjunto da população ou de seus segmentos, contribuindo de modo relevante para o estabelecimento do diagnóstico de saúde das populações. 1.2 Sobrevivência de pacientes com câncer de mama Segundo a Organização Mundial de Saúde (2007) a probabilidade de sobrevivência por câncer de mama mais favorável encontrase em países desenvolvidos e a pior probabilidade de sobrevivência em alguns países em desenvolvimento, resultado das diferentes taxas de mortalidade no mundo. A sobrevivência por câncer de mama pode ser relacionada com estado de saúde, acesso aos serviços de saúde, pobreza, estatus de renda, escolaridade, fatores comportamentais, diagnóstico precoce, tipo de tratamento e sua qualidade (Baquet & Commiskey, 2000). Um estudo global de sobrevivência de mulheres com diagnóstico de câncer de mama encontrou grande variações entre as estimativas da sobrevivência global nos 5 anos de acompanhamento entre as regiões. Na América do Norte 84% das mulheres sobreviveram aos cinco anos, em países europeus esta estimativa variou de 70 a 79% e para o Brasil a probabilidade de sobrevivência estimada foi menos que 65% assim como na Eslováquia (LozanoAscencio et al, 2004). A probabilidade de sobrevivência global encontrado nos estudos realizados no Brasil com um período de acompanhamento de 5 anos, variou de acordo com a região. Em estudo realizado no Belém e no Pará foi estimada uma probabilidade de sobrevivência de 61% (Pereira, 2001); No Rio de Janeiro este percentual é de 75% (Azevedo et al, 2004); Santa Catarina 76% (Schneider & D orsi, 2009); Juiz de Fora

19 9 81%; (Guerra et al, 2009) e em Santa Maria, Rio Grande do Sul 87% (Moraes et al, 2006). O Projeto Eurocare (2003) encontrou uma relação positiva entre idade ao diagnóstico e tempo de sobrevivência. Achado consistente com outro estudo onde a probabilidade de sobrevivência global foi pior para os mais jovens de 40 anos, e esta diferença foi independente do estádio do tumor e do tipo de tratamento (Ugnat et al, 2004) Segundo Brito et al (2009) algumas possíveis causas para essa situação seriam falta de outros fatores de risco concorrentes de morte, envolvimento dos nódulos linfáticos e resultados negativos de receptor hormonal. Diferenças socioeconômicas e entre raçaetnia dos grupos desempenham um papel determinante na mortalidade e nas disparidades no tempo de sobrevivência. Mulheres negras ainda possuem menor tempo de sobrevivência, estando mais propensas ao óbito em até 5 anos quando comparadas as mulheres brancas. (Harper et al, 2009; Bloomberg, 2007; Lantz et al, 2006; Baquet et al., 2000; Deshpande et al., 2009; Newman et al, 2006; Dignam, 2006). Em estudo realizado por Schneider & D orsi (2009) a raça/cor branca apresentou melhor tempo de sobrevivência (76%) que a raça/cor negra, parda, amarela e indígena agrupadas (62%). Ao estratificar por escolaridade mostrou que mulheres com nível superior apresentam melhores taxas de sobrevivência global em cinco anos (92%) quando comparadas às mulheres com 2º grau (84%), 1º grau (73%) e analfabetas (56%) (Schneider & D orsi, 2009; Guerra et al, 2009). De acordo com a Organização Mundial de Saúde (2008) os diferentes estádios apresentam prognósticos diferenciados. Para pacientes em estádio 0 ou I, somente uma em cada oito mulheres morre em dez anos. Para mulheres com diagnóstico em estádio II, um terço morre em dez anos, e para os estádios III e IV o prognóstico é reservado, sendo que poucas mulheres de estádio IV permanecem vivas ao fim de dez anos. Mulheres com estadiamento mais elevado (III e IV) e grau histopatológico elevado (G3) apresenta maior risco de morte (Moraes et al, 2006; Brito et al, 2009; Schneider & D orsi, 2009; Guerra et al, 2009). A melhor taxa de sobrevivência foi observada entre as mulheres que tiveram carcinoma sem infiltração ao diagnóstico (Schneider & D orsi, 2009). Os comprometimentos dos linfonodos regionais afetam, significativamente, a probabilidade

20 10 de sobrevivência das pacientes com câncer de mama (Moraes et al, 2006). Estudo conduzido por Azevedo e colaboradores, (2004) mostrou uma variação na probabilidade de sobrevivência de 64% entre as mulheres que apresentaram metástase para linfonodos e de 84% para as que não apresentaram. O tamanho do tumor também se apresenta como fator determinante. O risco acumulado de óbito por câncer de mama foi de cerca de duas vezes para tamanho tumoral maior que dois centímetros ao diagnóstico e de quatro vezes na presença de comprometimento ganglionar axilar (Guerra et al, 2009). O receptor de estrógeno e cerbb2 afetam a sobrevivência das pacientes com câncer de mama (Azevedo et al, 2004; Moraes et al, 2006; Brito et al, 2009). Quando a variável resposta de interesse de um estudo é o tempo entre o acontecimento entre dois eventos podemos utilizar técnicas de análise de sobrevivência. Em estudos de sobrevivência relacionados ao câncer há o interesse em saber o efeito dos fatores que podem determinar ou influenciar no tempo de sobrevivência de um indivíduo ou grupo (BustamanteTeixeira, 2002). A análise de sobrevivência tem o tempo (variáveldependente) como objeto de interesse, e se destina a analisar o tempo até a ocorrência de um evento (desfecho) ou o risco da ocorrência de um evento por unidade de tempo (Carvalho et al, 2011; BustamanteTeixeira et al, 2002). A probabilidade de sobrevivência é uma medida frequentemente utilizada é influenciada pelo estádio da doença, a disponibilidade de acesso dos serviços de saúde e a efetividade do tratamento, entre outros aspectos. Dentro deste panorama, este estudo tem como objeto de pesquisa a sobrevivência de mulheres com diagnóstico de câncer de mama em uma coorte no município do Rio de Janeiro. 1.3 Rastreamento e tratamento do câncer de mama A prevenção do câncer de mama é bastante complexa, em virtude da multiplicidade de fatores envolvidos e da capacidade de intervenção sobre esses fatores, ainda limitada, tornando difícil o controle. A detecção precoce é a estratégia utilizada para controle, porém a grande maioria dos casos, ainda é detectado em estádios mais avançados. Programas de detecção são fundamentais na redução da mortalidade por esse

21 11 tipo de câncer. Segundo Ricci e Pinotti (2000) a mortalidade pode ser reduzida em aproximadamente 30% por meio de programas de screening. Em relação à detecção precoce são adotadas duas estratégias: o diagnóstico precoce e o rastreamento. O diagnóstico precoce consiste na conscientização da população e de profissionais de saúde para os sinais e sintomas precoces do câncer considerando os indivíduos sintomáticos. O rastreamento significa submeter indivíduos sem sintomas a exames de triagem para detectar o câncer (ou lesões precursoras do câncer) e organizar referências para confirmação diagnóstico e tratamento (Silva & Hortale, 2012; World Health Organization, 2007). O rastreamento do câncer de mama envolve a identificação do câncer em seus estágios iniciais, em pessoas assintomáticas para possibilitar melhores prognósticos. No Brasil o rastreamento envolve o exame clínico da mama, a ultrassonografia e a mamografia. O exame clínico da mama é parte do atendimento integral à saúde da mulher deve der realizado independente da faixa etária. A ultrassonografia é direcionada para mulheres a partir de 40 anos de idade e deve ser realizada anualmente (MS/INCA, 2009). O rastreamento por mamografia é indicado para as mulheres com idade entre 50 a 69 anos com intervalo máximo de dois anos entre os exames (MS/INCA, 2007; MS/INCA, 2009). Alguns grupos populacionais são considerados de risco elevado para o desenvolvimento do câncer de mama: mulheres com histórico familiar de pelo menos um parente de primeiro grau (mãe, irmã ou filha) com câncer de mama abaixo dos 50 anos de idade; histórico familiar de pelo menos um parente de primeiro grau (mãe, irmã ou filha) com câncer de mama bilateral ou câncer de ovário em qualquer faixa etária; histórico de câncer de mama masculino; e diagnóstico histopatológico de lesão mamária proliferativa com atipia ou neoplasia lobular in situ. Para esses grupos é recomendado exame clínico e mamografia anual, a partir dos 35 anos (MS/INCA, 2003; MS/INCA, 2004; MS/INCA, 2007). O rastreamento pode ser implementado de duas formas: oportunístico e organizado. O rastreamento oportunístico busca captar mulheres através da realização de uma consulta, que muitas vezes é feito na consulta ginecológica. O modelo de rastreamento organizado é caracterizado pela busca ativa da populaçãoalvo, através de

22 12 programas que apresentam o monitoramento de indicadores de processos e resultados (Silva & Hortale, 2012; World Health Organization, 2007). De acordo com o estudo de Silva & Hortale (2012) no Brasil o rastreamento oportunístico ainda é o predominante, até o momento, apenas um município implantou rastreamento organizado para o câncer de mama (Curitiba em novembro de 2009). Os programas de rastreamento e controle do câncer de mama são divergentes entre os países. O início, a periodicidade e o término do rastreamento não são consensuais. Além disso, as recomendações podem variar dentro do mesmo país, nos Estados Unidos, sete municípios emitiram recomendações diferentes da idade e freqüência do rastreamento (USPSTF, 2009). A mamografia é considerada o padrão ouro para o rastreamento da população em risco, sua acurácia depende de vários fatores, desde fatores intrínsecos à mulher como a densidade das mamas, idade, utilização de terapia de reposição hormonal; até fatores extrínsecos como à variabilidade técnica do exame (Silva & Hortale, 2012; MS/INCA, 2009). De acordo com a atualização dos Serviços Preventivos dos EUA (USPSTF, 2009) a realização de mamografia em mulheres com idade entre 40 a 49 anos não é preconizada. Para essa faixa etária os resultados falsopositivos são mais comuns, a indicação deve ser individual e levar em consideração o contexto do paciente. É recomendado a mamografia com intervalo de dois anos para mulheres entre 50 e 74 anos. Em mulheres de 75 anos ou mais os benefícios da mamografia não são evidentes para ser preconizado, sem falar que o sobrediagnóstico é uma preocupação maior para as mulheres nos grupos etários mais velhos. O Exame Clínico das Mamas (ECM) deve ser realizado por profissional capacitado, consiste na inspeção visual e palpação das mamas. Sua eficácia é inferior a da mamografia. Em muitos países não é mais preconizado o ECM como exame de rastreamento. O autoexame das mamas é uma estratégia de rastreamento que é realizado pela própria mulher que inspeciona e palpa suas mamas a procura de alterações. Muitos estudos mostram que sua prática não se mostrou eficaz em reduzir a mortalidade por câncer de mama e aos poucos vem sendo abandonada (Silva & Hortale, 2012; MS/INCA, 2009). Segundo a USPSTF (2009) para o ECM não há evidências suficientes para avaliar os benefícios e danos adicionais em mulheres com 40 anos ou

23 13 mais e o autoexame não deve ser recomendado por médicos e profissionais de saúde. Em relação as novas modalidades de mamografia para o rastreamento do câncer de mama (mamografia digital ou ressonância magnética) o USPSTF (2009) concluiu que as evidências atuais são insuficientes para avaliar os benefícios e danos adicionais. A queda na incidência vem sendo observada desde 2000 em determinados países que registram estabilidade no diagnóstico precoce desde meados de Taxas de utilização da mamografia foram mais baixas entre os grupos mais desfavorecidos, o que contribui para taxas mais elevadas de fase tardia do diagnóstico e menor sobrevida (Harper et al, 2009). Estudos que buscam relacionar os fatores associados às características das mulheres quanto à utilização da mamografia mostram que o uso está muito relacionado ao acesso aos serviçoes de saúde, seguro de saúde privado, acompanhamento médico regular, faixa etária e pricipalmente condição socioeconomica (O Malley et al, 2001; Schootman et al, 2006; Kothari & Birch, 2004; Siahpush & Singh, 2002). Alguns estudos mostram que as diferenças raciais e étnicas na prevalência do uso de mamografia desaparecem ao serem controladas por outros fatores que são, de fato, determinantes como escolaridade e renda (O Malley et al, 2001; Schootman et al, 2006). No Brasil, os estudos mostram que a realização do exame é maior entre as mulheres na faixa etária preconizada para o rastreamento (50 a 69 anos), também aumenta com a renda familiar, escolaridade e para quem têm plano de saúde. Contudo identificam que entre as mulheres brancas, casadas e que residem em área metropolitana a chance de realizar mamografia é três vezes maior (Amorin et al, 2008; Oliveira et al, 2011; Novaes & Mattos, 2009; LimaCosta & Matos, 2003). A estimativa do número de mamógrafos recomendados em uma região deve considerar: a população feminina na faixa etária preconizada, a área geográfica em que as distâncias podem levar à instalação de mais mamógrafos para facilitar o acesso ao rastreamento e o número de radiologistas disponíveis e experientes na interpretação da mamografia para atingir a sensibilidade e especificidade ideal (Autier & Ouakrim, 2008; Elkin et al, 2010). Estudo de Autier e Ouakrim (2008) sobre os determinantes do número de mamógrafos em 31 países mostra uma variação considerável na distribuição do número de mamógrafos. Em alguns locais o número de mamógrafos em serviço encontravase

24 14 bem acima do necessário de acordo com as recomendações. A concentração desigual de mamógrafos em alguns países podem ter conseqüências indesejáveis, tais como rastreamento desnecessário, fora da faixa etária preconizada e intervalo menor entre os exames levando ao aumento da exposição a radiação. Esforços para aumentar o número de mamógrafos em áreas de baixa capacidade podem melhorar as taxas de utilização de mamografia e reduzir as disparidades geográficas no rastreamento do câncer de mama. Mulheres que vivem em municípios com capacidade inadequada têm chances menores de ter tido uma mamografia comparando com mulheres em municípios com capacidade adequada (O`Malley et al, 2001; Autier & Ouakrim, 2008; Elkin et al, 2010). Segundo Elting e colaboradores (2009) e Harper e colaboradores (2009) locais com capacidade inadequada de rastreamento estão associados com diagnóstico tardio da doença e estadiamento mais avançado. De acordo com Silva & Hortale (2012) todos os prejuízos e problemas em relação à mamografia podem ser reduzidos por meio da seleção adequada do públicoalvo, a garantia da qualidade dos processos, qualificação dos profissionais que atuam no rastreamento e implantação de avaliação de resultado e impacto dos programas de rastreamento. Programas de rastreamento são mais custoefetivo, produzem menos malefícios e produzem maior equidade no acesso do que o rastreamento oportunístico. Em relação ao tratamento do câncer de mama temos as seguintes abordagens: cirúrgica, radioterápica, quimioterápica e hormonioterápica. A escolha da terapia depende não só do estádio da doença, mas também de outros fatores que interferem no prognóstico como: idade, estado menopausal, estadiamento, grau histológico, hormônios receptores e do estado de saúde geral do paciente (Nogueira et al, 2010). A cirurgia e a hormonioterapia são terapias consideradas adjuvantes tem como objetivo diminuir a chance de recidiva local e sistêmica. A radioterapia diminui a chance de recidiva local e a quimioterapia a recidiva sistêmica (Brito et al, 2005; MS/INCA, 2004; Sampaio et al, 2012). O tratamento primário do câncer de mama é a cirurgia. Seja uma cirurgia radical ou um dos procedimentos conservadores, essa pode ser considerada a principal abordagem terapêutica para o câncer de mama (Tiezzi, 2010). O tratamento cirúrgico pode ser dividido em conservador e não conservador. A mastectomia parcial consiste na

25 15 cirurgia conservadora é indicada para tumores com extensões menores. A mastectomia total é chamada cirurgia não conservadora é indicada quando não é possível assegurar a obtenção de margens livres, em função da extensão ou multicentricidade do tumor (MS/INCA, 2004; Sampaio et al, 2012). O tratamento radioterápico utiliza radiações para destruir um tumor ou impedir o aumento das células tumorais. Este método pode ser utilizado antes da cirurgia para reduzir o tamanho do tumor. E quando usado após a cirurgia tem o objetivo de destruir as células remanescentes. Pode ser associado à quimioterapia ou outros tipos de tratamentos e também de forma isolada (MS/INCA, 2004; Sampaio et al, 2012). A quimioterapia é um tratamento para neoplasias a base de compostos químicos. No tratamento de câncer é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica, mas pode ser utilizada em tratamento de outras doenças. A quimioterapia antineoplásica, ou seja, a utilização de agentes químicos, isolados ou em combinação, com o objetivo de tratar os tumores malignos, temse tornado uma das mais importantes e promissoras maneiras de combater o câncer (Fonseca & Machado, 2000; Silva et al, 2010). A hormonioterapia ou terapia endócrina adjuvante consiste no uso de substâncias semelhantes ou inibidoras de hormônios para tratar as neoplasias que são dependentes desses hormônios (Brito et al, 2005; MS/INCA, 2004; Sampaio et al, 2012). Todos os tipos de tratamento variam de acordo com sua relevância e a ordem de indicação. Geralmente, os tratamentos propostos associam duas ou mais abordagens, levando em consideração, além do estadiamento da doença, as características individuais, tanto clínicas como psicológicas, visando a obter melhor qualidade de vida para a paciente após o tratamento (Nogueira et al, 2010). Normas de utilização são encontradas em protocolos amplamente disponíveis no Brasil como o de Bases Técnicas para Autorização para Procedimentos de Alta Complexidade APAC em Oncologia (Tabela 1).

26 16 Tabela 1 Tratamento segundo normas e bases da APAC ONCO. Estádio do câncer Tratamento sugerido por estádio Estádio 0 Cirurgia (CIR) Estádio I Estádio II Estádio III Estádio IV e Recidiva CIR ou não (1); Radioterapia (RT) ou não (1); Quimioterapia (QT) adjuvante ou não (1); QT curativa (2) CIR; RT; QT adjuvante; QT prévia ou não (1); QT curativa (2) CIR; RT; QT prévia; QT adjuvante; QT curativa (2); QT de controle ou não (1) CIR ou não (1); RT ou não (1); QT paliativa; QT curativa ou não (1 e 2); QT de controle ou não (1) Fonte: Autorização para Procedimentos de Alta Complexidade APAC em Oncologia (2003). (1) Ver a descrição do procedimento ou consultar o SIA/CGSIAH/DECAS/SAS/MS (2) Tumores curáveis pela QT Segundo estudo de sobrevivência relizado no Canadá (Ugna et al., 2004), a mastectomia preventiva é uma opção considerada para as mulheres que fazem parte do grupo de risco, ou seja, mulheres com um forte histórico familiar de câncer de mama e aqueles que têm uma mutação nos genes p53, BRCA1 ou BRCA2. A quimioterapia pode ser considerada para pacientes com hormônio receptornegativo da doença ou câncer avançado. Terapia hormonal com ou sem quimioterapia é geralmente atribuída para receptor positivo de câncer. Uma combinação das três modalidades (cirurgia, radioterapia e quimioterapia) seria recomendada, em geral, para pacientes de maior risco (com quatro ou mais linfonodos axilares positivos, grandes tumores primários, recepstor de estrógeno ou receptro de progesterona negativos, grau 23, 35 anos de idade e mais jovens). De acordo com estudo sobre a assistência oncológica no Estado do Rio de Janeiro (Brito et al, 2005) a utilização da hormonioterapia para o tratamento das pacientes é muito grande, fato relacionado à maior prevalência de receptores hormonais positivos na população feminina e à eficácia dessa terapêutica na diminuição de ocorrência de micro metástase nas pacientes com câncer de mama. No mesmo estudo identificouse que algumas intervenções recomendadas e com eficácia documentada

27 17 foram subutilizadas (radioterapia, hormonioterapia, cirurgia para estadiamentos recomendados) e outras terapêuticas desaconselhadas (hormonioterapia para pacientes com receptores hormonais negativos) foram utilizadas, contradizendo os protocolos nacionais e internacionais (Brito et al, 2005). Em estudo sobre tipos de tratamento realizados em países europes, para detectar diferenças no estágio e terapia empregada no tratamento do câncer de mama (Eurocare Working Group, 2001), o tratamento mais comum foi o cirúrgico, sendo que a cirurgia conservadora mais linfadenectomia axilar e radioterapia foi a mais utilizada, (31% dos pacientes). O segundo tratamento mais comum foi a mastectomia (com ou sem linfadenectomia axilar), esta modalidade foi mais utilizada em países onde cirurgia conservadora era menos frequente. A combinação da cirurgia com a radioterapia é mais utilizada para o câncer local ou regional, e pode curar o câncer em estádios iniciais. Tradicionalmente o tratamento local, com cirurgia e radioterapia pósoperatória, tem sido realizado antes da quimioterapia (Faria et al, 2001). A omissão do tratamento radioterápico está associada à diminuição da sobrevivência pela doença (Hooning et al, 2006; Joslyn, 2006). Em ambos os estudos a maior probabilidade de sobrevivência foi encontrada em pacientes no estádio I ou II de câncer de mama que foram tratadas com cirurgia e radioterapia. Para pacientes com estádio III ou IV da doença a melhor probabilidade de sobrevivência foi observada entre as mulheres que receberam cirurgia e quimioterapia (Eurocare Working Group, 2001; Ugna et al, 2004). Para definir se o procedimento cirúrgico poderá ou não ser conservador é preciso considerar a relação volume da mama/tamanho do tumor. A maioria das pacientes com câncer de mama em estádio I e II são candidatas à cirurgia conservadora. Além do tamanho do tumor a relação do volume da mama com o tamanho do tumor é o fator anatômico mais limitante. Assim, a cirurgia conservadora estará indicada, caso a relação volume da mama/tamanho do tumor permita uma ressecção cirúrgica com resultado cosmético satisfatório (TIEZZI, 2010). A cirurgia conservadora tem necessidade de radioterapia adjuvante no parênquima residual, por isso, mulheres com contraindicação para radioterapia não podem ser submetidas ao tratamento conservador. As contraindicações relativas são o tamanho do tumor, mamas de grande volume, localização do tumor (proximidade do

28 18 complexo aréolomamilar) e doenças do colágeno. A quimioterapia neoadjuvante é uma alternativa atual para aumentar as taxas de cirurgia conservadora em pacientes não candidatas ao procedimento por relação volume da mama/tamanho do tumor imprópria (Tiezzi, 2010). De acordo com Trufelli (2008) o atraso no tratamento do câncer de mama pode ser dividido em três fases. A primeira ocorre a partir do primeiro sintoma até a consulta médica. A segunda ocorre da primeira consulta até o acesso ao serviço de referência especializado em seu tratamento, e a terceira, da primeira avaliação neste serviço até o início do tratamento específico. Portanto, o câncer de mama deve ser abordado por equipe multidisciplinar visando o tratamento integral da paciente. O tratamento deve considerar o tamanho do tumor, estágio, outras características clínicas e a preferência do paciente. 1.4 Fatores prognósticos para o câncer de mama Os fatores prognósticos determinantes para o câncer de mama podem ser definidos como uma situação ou condição possível de ser mensurada no momento do diagnóstico. Estes fatores são utilizado para traduzir a sobrevivência ou o tempo livre de doença (Abreu & Koifman, 2002). Os fatores prognósticos que influenciam a recorrência local e a sobrevivência de mulheres com câncer de mama podem ser divididos em fatores intrínsecos e extrínsecos ao tumor. Estes fatores têm sido associados com doença avançada e um pior prognóstico (Abreu & Koifman, 2002). A classificação das neoplasias malignas desenvolvida pela União Internacional Contra o Câncer (UICC) é denominada no Brasil, de estadiamento consiste no Sistema TNM de classificação de Tumores Malignos. A dimensão do tumor primário é representada pela letra T, a extensão da disseminação para os linfonodos regionais é representada pela letra N e a presença, ou não, de metástase à distância é representada pela letra M (Ministério Da Saúde/INCA APAC, 2003). A combinação das diversas subcategorias do TNM determinam os estádios clínicos, que variam de 0 a IV. O estadiamento é um dos principais fatores utilizados para determinar a variação na sobrevivência. Contudo muitos estudos identificam a existência de variação na sobrevivência de pacientes com o mesmo estadiamento sugerindo que outros fatores