Existem evidências clínicas quanto à eficácia da braquiterapia no tratamento do câncer de próstata, com sementes de I 125?

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1 Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 11/6 Tema: Braquiterapia com Sementes de I 12 no Câncer de Próstata

2 I Data: 22/2/26 II Grupo de Estudo: Dr. Lucas Barbosa da Silva Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Dra. Célia Maria da Silva Bibliotecária Mariza Cristina Torres Talim III Tema: Braquiterapia com sementes de I 12 no tratamento do câncer de próstata. IV Especialidade(s) envolvida(s): Radioterapia V Questão Clínica / Mérito: Existem evidências clínicas quanto à eficácia da braquiterapia no tratamento do câncer de próstata, com sementes de I 12? VI Enfoque: Tratamento VII Introdução:

3 A radioterapia utiliza raios de alta energia (raios-x, por exemplo) e partículas (elétrons ou prótons) para destruir as células neoplásicas. No câncer de próstata, a radiação é geralmente eficaz quando o tumor está confinado à glândula ou invade tecidos circunvizinhos. Em casos de doença avançada, a radiação pode ser utilizada para diminuição do tamanho do tumor ou controle da dor, como ocorre nos pacientes com metástases ósseas. Existem dois tipos principais de radioterapia: a radioterapia externa (ou teleterapia) e a radioterapia interna (ou braquiterapia). No câncer de próstata, a braquiterapia pode ser administrada por duas técnicas principais: a braquiterapia intersticial de alta taxa de dose (High dose rate-hdr) e a de baixa taxa de dose (low dose rate-ldr). Na braquiterapia de baixa taxa de dose, sementes com Iodo 12 são depositadas na glândula e lá permanecem definitivamente liberando a dose de radiação necessária ao controle tumoral. Cerca de 8 a 1 sementes de Iodo 12 são necessárias neste procedimento, o procedimento não requerer internação do paciente, que permanece no hospital cerca de 1 horas. Na braquiterapia de alta taxa de dose as agulhas são conectadas a um equipamento que contém uma micro-fonte radioativa de Irídio 192 que, comandada por computador, entra e sai de cada uma delas, numa aplicação que dura cerca de 1 minutos. O uso de ultra-som transretal permite a visualização e o acompanhamento da introdução das agulhas na próstata. São necessárias quatro aplicações, uma pela manhã e uma à tarde, durante dois dias consecutivos para atingir a dose necessária para o controle tumoral. Neste caso são necessários dois dias de internação hospitalar. A Braquiterapia Transperineal com Isótopo A braquiterapia utiliza pequenas esferas radioativas (cada uma do tamanho de um grão de arroz), que são implantadas (de forma temporária ou permanente) por meio de agulhas introduzidas na próstata. Métodos de imagem como o ultra-som transretal, tomografia computadorizada ou ressonância magnética são usados para guiar o posicionamento preciso do material radioativo dentro do tumor. Esse material radioativo (isótopos como o Iodo I 12 ou o Paládio

4 Pd 13 ) é inserido em finas agulhas e introduzido na glândula através da pele do períneo. As esferas de uso permanente, denominadas sementes, liberam radiação por semanas ou meses. Devido a seu pequeno volume, elas causam pouco desconforto para o paciente e não precisam ser retiradas após o esgotamento da carga radioativa. A técnica moderna de braquiterapia surgiu na década de 8 com o desenvolvimento do ultra-som transretal por Holm et al, na Dinamarca. Existem várias técnicas disponíveis que, quando realizadas por mãos experientes, promovem uma liberação reprodutível de alta taxa de radiação na próstata (mínimo de 14 Grays (Gy) com implantes de I 12 com aproximadamente % da glândula recebendo 1% da dose, ou seja, 217 Gy). O procedimento de implante das sementes, popularizado em Seattle, é uma técnica em dois estágios. Inicialmente é necessário o mapeamento da próstata pelo ultra-som transretal. As imagens geradas são gravadas e digitalizadas para produzir um modelo computadorizado tridimensional da próstata, uretra e reto. A partir desse modelo é feito o cálculo e planejamento do número e posicionamento das sementes necessário para abranger a próstata com uma cobertura adequada. No segundo estágio da técnica é realizada a implantação das fontes radioativas na glândula, geralmente 2 a 4 semanas após o planejamento. Esse procedimento é feito sob anestesia geral ou espinhal, com o paciente em posição litotômica, sendo o ultra-som transretal usado para guiar as agulhas, pré-carregadas com as sementes radioativas para as posições prédeterminadas dentro da glândula. O procedimento dura, geralmente, de 3 a 4 minutos, sendo necessária a cateterização vesical do paciente. Após a retirada do cateter vesical e micção espontânea, o paciente pode receber alta, o que ocorre no mesmo dia ou no dia subseqüente. Uma tomografia computadorizada da pelve é realizada no primeiro mês após o implante das sementes para avaliar a qualidade de cada implante. Os implantes são planejados com uma margem mínima de mm ao redor da

5 próstata, estendendo-se para 1 mm da base até o ápice da glândula numa tentativa de tratar qualquer disseminação extracapsular da doença. Nos casos em que existe maior chance de extensão local do câncer, a radioterapia externa da pelve, com 4 Gy, liberadas em frações de 1,8 Gy, é associada ao tratamento braquiterápico (1). A braquiterapia transperineal prostática permanente não deve ser realizada em homens que foram submetidos à ressecção transuretral (RTU) da próstata pelos seguintes motivos: As sementes não são implantadas adequadamente devido à distorção arquitetural da próstata. Aumento na taxa de retenção urinária (24% nos pacientes submetidos a RTU de próstata em comparação a 3% nos pacientes não submetidos ao procedimento). VIII Metodologia: 1. Bases de dados pesquisadas: Bireme (Lilacs, Medline e Biblioteca Cochrane), PubMed, MD Consult,OVID. 2. Descritores (DeSC) utilizados: Neoplasias Prostáticas/Prostatic Neoplasms, braquiterapia/brachytherapy, prostate seed implants 3. Desenhos dos estudos procurados: Meta-análise. Revisão Sistemática. Ensaio clínico controlado e randomizado. Estudo experimental. 4. População incluída: pacientes portadores de câncer de próstata submetidos a tratamento radioterápico com sementes de I 12.. Período da pesquisa: 199 a 2

6 6. Resultados: 3 guidelines, 2 artigos de revisão, estudos de séries de casos. IX Revisão Bibliográfica: Evidências Não há estudos randomizados controlados ou meta-análises que comprovem algum benefício da braquiterapia em relação aos tratamentos correntes convencionais (cirurgia, radioterapia externa) do câncer de próstata localizado. Em séries de casos e estudos de coorte, os resultados da braquiterapia variam consideravelmente e dependem do estadio e grau do tumor e dos níveis séricos de antígeno específico prostático antes do tratamento. Os resultados são similares aos resultados da prostatectomia radical em séries de casos de pacientes com tumores confinados à próstata, com escore de Gleason menor ou igual a 6 e concentração sérica de antígeno específico prostático menor ou igual a 1 ng/dl. Entretanto, nos homens com doença de risco intermediário ou elevado (escore de Gleason maior que 6 e concentração de antígeno específico prostático maior que 1 ng/ml), os resultados de seguimento após anos de braquiterapia em comparação com prostatectomia radical revelam níveis mais elevados de antígeno específico prostático(2). A tabela 1 descreve os resultados de controle bioquímico de pacientes com câncer de próstata inicial, submetidos a prostatectomia radical, radioterapia externa e braquiterapia (com ou sem radioterapia externa) em grandes séries de casos. As diferenças de sobrevida devem ser interpretadas com cautela, uma vez que elas podem ser mais um reflexo da seleção dos pacientes do que da eficácia do tratamento. Geralmente os pacientes submetidos a radioterapia externa são mais idosos, com risco cirúrgico mais elevado e apresentam doença mais avançada do que os pacientes submetidos a prostatectomia radical. Já os pacientes submetidos a braquiterapia tendem a ter tumores menores, confinados à próstata e de melhor prognóstico(3).

7 Tabela1- Resultados do tratamento do câncer de próstata inicial! " # $ % & ' # ( )! *+ ( 2 3 1! # 4 < # = >? 9, : 9>:, -,,,, -, ; 1. $ *. $ *. $ *. $ *.,$ * * 7 A A / / / / / / 96 : -/ 96 : 6/, / / 9 : 6/ 9- : 6/ # 3 aumentos consecutivos no PSA após nadir; *2 aumentos consecutivos no PSA após nadir Classificação do câncer de próstata em grupos de risco A classificação do câncer de próstata em grupos de risco é melhor preditor do prognóstico e dos resultados do tratamento do que somente o estadiamento TNM (tabela2). Os pacientes com doença de risco intermediário ou alto risco são considerados como portadores de câncer de próstata localmente avançado e de pior prognóstico. Tabela2- Classificação por grupos de risco de pacientes com câncer de próstata Grupos de risco Seattle Anticorpo prostático específico (PSA) Estádio* Escore de Gleason Baixo Intermediário:1 fator Alto:2 ou mais fatores 1 >1 >1 T1a-T2b T2c T2c * Estadio é baseado no AJCCstaging 1992 onde T2b envolve mais de % de um lado da glândula e T2c envolve ambos os lados avaliados pelo exame retal digital. Indicações da Braquiterapia: A braquiterapia, como monoterapia, está indicada para pacientes com câncer de baixo risco (PSA 1ng/ml, estadio T1-2a, Gleason de 2 a 6). Para

8 pacientes com câncer de risco intermediário (estadio T2b-T2c, Gleason 8-1, PSA>2) deve ser considerada a associação da braquiterapia com a radioterapia externa (4- Gy) e ablação androgênica neoadjuvante (4). Contra-indicações da Braquiterapia: Pacientes com expectativa de vida < anos, com câncer de alto risco, próstata de volume aumentado (>6 ml), sintomas de obstrução vesical (escore IPSS>1), risco operatório inaceitável, metástase à distância ou já submetidos a ressecção transuretral de próstata (RTU) não são candidatos ideais para braquiterapia devido ao risco aumentado de morbidade urinária e controle inadequado da neoplasia (4). Reprodutibilidade dos resultados da Braquiterapia no câncer de próstata: Vários centros na América e Europa têm publicado resultados similares com o tratamento com braquiterapia, quando aplicada em pacientes com câncer de baixo risco, com sobrevida livre de progressão do anticorpo prostático específico (PSA) acima de 8% (tabela 3). Tabela 3- Sobrevida livre de progressão do PSA,em pacientes com câncer de próstata de baixo risco (PSA 1, Gleason 6, estádio T2b) demonstrando a reprodutibilidade dos resultados inicialmente publicados pelo grupo de Seattle. Séries Ano N Potters L Zeleksky* MJ LedermanGS Peschel R Stone N Borchers H Definição de falha, PSA >1, e 3 elevações >1, e 3 elevações >1, >1, e 2 elevações >1, e 2 elevações >1, e 3 elevações *Braquiterapia com I 12 guiado por Tomografia Computadorizada Seguimento (anos) 8 2, Sobrevida livre de progressão do PSA Quando aplicada a pacientes de risco intermediário, a braquiterapia revela resultados variáveis que dependem dos critérios de seleção dos pacientes e da experiência do serviço (Tabela 4). É necessário um follow-up mais longo dos 6

9 pacientes submetidos a braquiterapia com sementes de I 12 para se estabelecer a real eficácia e os efeitos adversos dessa modalidade terapêutica. Tabela 4- Sobrevida livre de progressão do PSA em pacientes com câncer de próstata de risco intermediário de acordo com as diferentes definições Séries Definição de grupo intermediário Seguimento (anos) D'Amico AV, 1998 Radge H, 1998 Kwok Y, 22 Brachman DG, 2 Merrick GS, 22 Potters L, 1999 Zelefsky, 2 PSA=1-2 e/ou Gleason7 e/ou estádio T2b PSA1 ou Gleason7 ou estádio T2c PSA1 ou Gleason7 ou estádio T2c PSA=1-2 e/ou Gleason7 e/ou estádiot2 Gleason7, estádio T3a PSA1 ou Gleason7 ou estádio T2c PSA1 ou Gleason7 ou estádio T2c Efeitos adversos da Braquiterapia: 1 Sobrevida livre de progressão do PSA A taxa de retenção urinária aguda descrita na literatura é de 1 a 14%. Sintomas crônicos de incontinência urinária ( a 6%, até 13% se submetido previamente a RTU de próstata), proctite ou cistite severa persistente (1 a 3%) também podem ocorrer. Até 12% dos pacientes necessitam de dilatação uretral devido à estenose uretral. Uma série de casos revelou uma taxa de complicação genito-urinária de 1% e de ulceração retal de 12% em 2 anos. A RTU de próstata aumenta o risco de incontinência ou estenose uretral quando realizada previamente ou pós-implante das sementes. A potência sexual é preservada em 86 a 92% dos pacientes após 2 a 3 anos pós-implantação das sementes, enquanto na radioterapia externa, de 4 a 6%. A prostatectomia radical apresenta uma grande variação (de 1 a 9%- média de 3%) na manutenção da função sexual. Essa grande variação relaciona-se com a experiência do cirurgião, técnica cirúrgica utilizada (com a preservação do feixe neurovascular há menores taxas de impotência) e critérios diagnósticos de impotência utilizados.os efeitos adversos da braquiterapia são mais freqüentes quando se associa à radioterapia externa do que quando essas modalidades terapêuticas são aplicadas isoladamente (-8)

10 As tabelas e 6 mostram as taxas de complicações genito-urinárias e gastrointestinais relatadas por diversos autores, respectivamente (9). Tabela - Complicações genito-urinárias crônicas com a braquiterapia Referências Nº pacientes Beyer and Priestley Blasko et al Zelefsky et al Zelefsky et al Wallner et al Grills et al Follow-up meses Estenose uretral (%) não relatado 3 Grau 2 (%) Tabela 6- Complicações gastrointestinais crônicas com a braquiterapia Grau 4 (%),4 Impotência (%) Referências Nº pacientes Follow-up meses Sangr. retal (%) Grau 2 (%) Grau 4 (%) Blasko et al Zelefsky et al Zelefsky et al Kang et al Gelbaum and Potters Merrick et al Wallner at al Grills et al , , 9 1 1,4 Braquiterapia da próstata com sementes de iodo: uma alternativa de primeira-linha de escolha para o câncer de próstata inicial (1). Este artigo de revisão discute as técnicas, os resultados e a seleção dos pacientes com câncer de próstata inicial submetidos a braquiterapia prostática permanente com sementes de I 12. São descritos os resultados a longo prazo (1 anos) de Seattle e sua reprodutibilidade em outros centros nos Estados Unidos e Reino Unido. O uso da hormonioterapia na braquiterapia e o valor da combinação da radioterapia externa com a braquiterapia são discutidos. Dados comparativos revisados mostram similaridade da sobrevida em pacientes tratados com braquiterapia, prostatectomia radical e radioterapia externa. O papel da braquiterapia como opção terapêutica de primeira linha para pacientes com câncer de próstata é demonstrado.,

11 Braquiterapia permanente com sementes de I 12 ou prostatectomia radical: uma comparação prospectiva considerando os resultados oncológicos e qualidade de vida (9). Este estudo prospectivo avaliou a qualidade de vida em pacientes com câncer de próstata submetidos a braquiterapia permanente (BT) ou prostatectomia radical (PR). A Sociedade Americana de Braquiterapia recomenda a implantação permanente de sementes radioativas como monoterapia para pacientes com câncer de próstata T1-2a NM, níveis de antígeno prostático específico (PSA) 1 ng/ml, escore de Gleason<7 e volume prostático menor que 6 ml. Utilizando desses critérios, 132 pacientes foram selecionados: 2 receberam braquiterapia com sementes de I 12 (BT), 38 foram submetidos a prostatectomia radical com preservação nervosa unilateral, nerve-sparing (PR- NS) e 42 foram submetidos a prostatectomia radical ampliada (PR). Somente foram incluídos pacientes com tumor unilateral à biópsia. Os pacientes receberam um questionário sobre a percepção sobre a saúde e atividades. Os critérios para o diagnóstico de recidiva foram o aumento no PSA sérico para um nível maior que,1 ng/ml para pacientes do grupo PR, e três aumentos consecutivos no intervalo de 3 meses do PSA sérico no grupo BT(critério da American Society for Therapeutic and Radiology and Oncology- ASTRO). O estudo revelou a presença de tumor extraprostático em 18% dos pacientes submetidos a PR e tumor bilateral em 63%. Após um seguimento médio de 27 meses, houve recidiva do PSA em 2 dos 8 pacientes dos grupos PR e PR-NS e em 6 dos 2 pacientes do grupo BT, uma diferença estatisticamente significativa, com uma taxa de risco de,2. A morbidade aguda foi baixa em todos os grupos. Após 1 ano, 1% dos pacientes do grupo PR e 13% do grupo BT apresentavam incontinência urinária e 4% do grupo PR e 11% do grupo BT apresentavam incontinência fecal. A duração e a rigidez da ereção foi avaliada após 1 ano e mostrou estar preservada ou ligeiramente diminuída em um terço dos pacientes do grupo PR-NS e 1% no grupo BT. O impacto no prazer sexual foi menor que na qualidade da ereção em ambos os grupos. A função sexual foi prejudicada significativamente mais no grupo PR-NS em relação ao

12 grupo BT. Esse estudo apresentou a limitação de um pequeno número de pacientes e um curto follow-up médio. X Análise de Impacto Financeiro: - Nº de casos de implante de sementes de I 12 em 2= 6 pacientes Preço unitário da semente radioativa= R$97,16 Nº sementes implantadas= 8 a 1 unidades Honorários do radioterapêuta= 4 x 4167 UT= R$432, Custo médio total do tratamento= R$177,66 - Nº de prostatectomias radicais em 2= 436 cirurgias Item avaliado Valor tabela Valor em R$ Valor em R$ em Uts enfermaria apto Honorários do cirurgião , 1188, Honorários de toda equipe 121, 243, Pacote Prostatectomia radical 1494, ,29 Custo médio total do tratamento 279, ,29 XI Parecer do GTAS: Até o presente momento, faltam estudos randomizados controlados que comparem a eficácia da braquiterapia com sementes de I 12 com os tratamentos convencionais correntes (prostatectomia radical, radioterapia externa). Evidências de estudos não randomizados sugerem que esse procedimento apresenta resultados promissores de controle do câncer de próstata em estágios iniciais a curto e médio prazo. O GTAS não encontrou evidencias claras sobre a efetividade da braquiterapia com sementes de I 12 no tratamento do câncer de próstata.

13 XII Referências Bibliográficas: 1- Langley SEM, Laing RW. Iodine seed prostate brachyterapy: an alternative first-line choice for early prostate cancer. Prostate Cancer and Prostatic Diseases 24; 7: Kirby Mike. Prostate cancer: treatment. Acesso em:2 mar. 26 Disponível em: 3- Jani AB, Hellman S. Early prostate cancer: clinical decision-making. The Lancet March 23, Vol 361: Nag S, Beyer D, Friedland J, et al. American Brachytherapy Society (ABS) Recommendations for Transperineal Permanent Brachytherapy of Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44(4): Crook J, Lukka H, Klotz L, Bestic N, Johnston M, and the members of the Genitourinary Cancer Disease Site Group. The use of Brachytherapy in T1 or T2 Prostate Cancer. Acesso em: 2 mar. 26 Disponível em: Wallner K, Roy J, Harrison L: Tumor control and morbidity following transperineal iodine 12 implantation for stage T1/T2 prostatic carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14(2): D'Amico AV, Coleman CN: Role of interstitial radiotherapy in the management of clinically organ-confined prostate cancer: the jury is still out. J Clin Oncol 1996; 14(1): 34-1.

14 8- Ragde H, Blasko JC, Grimm PD, et al. Interstitial iodine-12 radiation without adjuvant therapy in the treatment of clinically localized prostate carcinoma. Cancer 1997; 8(3): Borchers H, Kirschner-Hermanns R, Brehmer B et al. Permanent 12 I-seed brachytherapy or radical prostatectomy: a prospective comparison considering oncological and quality of life results. BJU International June 24; 94: Grills IS, Martinez AA, Hollander M et al. High dose brachyterapy as prostate cancer monotherapy reduces toxicity compared to low dose rate palladium seeds. The Journal of Urology March 24, Vol 171: