Alterações Centrais e Periféricas Após Lesão do Sistema Nervoso Central. Considerações e Implicações para a Prática da Fisioterapia

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1 Rev. Bras. Fisiot. Vol. 2, No. I (1997) Associação Brasileira de Fisioterapia 19 Alterações Centrais e Periféricas Após Lesão do Sistema Nervoso Central. Considerações e Implicações para a Prática da Fisioterapia Fernando A.S. Villar Department of Biokinesiology and Physical Therapy, University of Southern California, 1540 Alcazar CHP 155, Los Angeles - CA, USA Recebimento: ; Aceitação: Resumo. Os neurônios conduzem informações sensoriais da periferia ao sistema nervoso central (SNC), processam-na ao longo do neuroeixo e determinam comandos motores para a musculatura. As células nervosas estabelecem inúmeras conexões entre si e as complexas funções do SNC dependem de seu grande número de neurônios. A lesão do SNC interrompe intrincadas cadeias neuronais, dificulta e/ou altera a transmissão e modulação dos sinais nervosos e, assim, compromete a função integrativa do SNC, causando atividade anormal ou perda em níveis diferentes de sua estrutura e conexões e sua restruturação inicia-se precocemente com o objetivo de restaurar a integridade anatômica e fisiológica do sistema. Processos como o brotamento axonal, ativação de sinapses dormentes e super-sensitividade de desnervação têm papel importante na recuperação funcional do SNC, o qual envolve várias etapas e pode durar meses em seres humanos. Isso não implica o retorno dos mesmos mecanismos perdidos com a lesão, mas uma adaptação de mecanismos residuais denotando a adaptabilidade biológica e comportamental ou plasticidade do SNC. Este processo pode ainda ser uma das causas do aparecimento de eventos motores anormais, tais como as sinergias, as reações de equilíbrio evocadas e mantidas anormalmente e a espasticidade que interferem com a produção de desempenho motor voluntário residual, agravando a disfunção do paciente. Esta revisão terá foco na literatura experimental das alterações centrais e periféricas do SNC após a lesão de sua relação com a literatura clínica de mudanças neuromusculares após o trauma central são discutidas as implicações destes achados no desempenho motor voluntário residual e nas anormalidades motoras. Palavras-chave: plasticidade sináptica, recuperação funcional, lesão do SNC, brotamento axona/, espasticidade Abstract. Neurons conduct sensory information from the periphery to the central nervous system (CNS), process it along the CNS, and send the motor drive for muscle contractions. They establish countless and di verse connections among themselves. The CNS complex activities depend on its great number of cells. CNS damage disrupts the sophisticated neural network hindering and/or altering the transmission and modulation o f neural signals. It compromises the CNS integrative function and generates loss or abnormal activity in different leveis o f its structure and connections. Early restructuring changes aim to restare anatomical and physiological integrity of the system. Processes such as, sprouting, unmasking of Iatent synapses and denervation supersensitivity play an important role in the functional recovery of the CNS, which includes severa! steps and may last months in humans. It does not mean the return of the same motor mechanisms Iost after the lesion, rather it means an adaptation of residual mechanisms. It shows the CNS biological and behavioral adaptability or plasticity. This restructuration could cause appearance of abnormal motor events, such as synergies, abnormal triggered balance reactions and spasticity, that interfere with the generation o f residual voluntary motor performance, aggravating the patient' s disability. This overview will focus on the basic Iiterature of both central and peripheral changes after CNS damage and its relation to the clinicai literature of neuromuscular modification following central trauma. Their implication on residual voluntary motor performance and motor abnormalities will be addressed. Keyword: synaptic plasticity, functional recovery, CNS damage, sprounting, spasticity

2 20 Villar Rev. Bras. Fisiot. Introdução Os neurônios distinguem-se de outras células devido à sua condição de gerar e conduzir impulsos elétricos 1 2. Esta estabilidade proporciona aos neurônios a capacidade de conduzir informação sensorial da periferia até o sistema nervoso central (SNC), de processar a informação ao longo do SNC e de transmitir os impulsos motores para as contrações musculares 2. Os sinais usados pelos neurônios para transmitir informações consistem de alterações de potenciais causadas por correntes elétricas que cruzam as membranas de sua superfície. Dois tipos de sinais são característicos nos neurônios localizados que podem propagar se somente por pequenas distâncias (por exemplo, potenciais de receptores e sinápticos) e potenciais de ação que podem regenerar e percorrem, rapidamente, longas distâncias sem atenuação. Estes dois tipos de sinais são a linguagem universal das células nervosas em todos os animais que foram estudados até o momento 2. O sinais nervosos ou impulsos são virtualmente idênticos em todas as células nervosas, mas o significado e importância de um sinal depende das origens e destinos dos neurônios que os geram ou transportam, isto é, eles dependem das conexões que estes neurônios estão estabelecendo 2. É enorme a diversidade de conexões estabelecidas pelos neurônios. Este fato expõe a atividade complexa do SNC, que é capaz de realizar a sua função devido ao seu grande número de células. Somente no córtex cerebral são estimulados mais de células por mm 3 de volume 2. A lesão do SNC destrói a complexa cadeia de neurônios obstruindo e/ou alterando a transmissão e a modulação dos sinais neurais. Este processo danoso compromete a função integrativa do SNC e causa perdas, ou atividade anormal, em diferentes níveis de sua estrutura e conexões. Ao mesmo tempo acontecem restruturações no sistema, objetivando sua restauração anatômica e integridade fisiológica 3. Esta revisão terá como foco a literatura básica acerca das alterações centrais e periféricas do SNC após a lesão e sua integração com a literatura clínica relacionada a estas modificações patológicas. As implicações destas alterações, observadas e relatadas nestas duas fontes, em relação ao desempenho motor residual voluntário, bem como ao de eventos motores anormais, serão então discutidas. Lesão do Neurônio A resposta dos neurônios do SNC de mamíferos adultos ao insulto, bem como sua capacidade potencial de recuperação constituem, presentemente, problemas neurobiológicos básicos com vastas implicações clínicas e terapêuticas. A partir de resultados das técnicas de lesão e transplante, tomou-se claro que não somente os neurônios em desenvolvimento mas também os neurônios do SNC de mamíferos possuem uma capacidade inata para o restabelecimento funcional após a lesão. Neurônios avariados irreversivelmente não podem ser trocados mas podem ser substituídos funcionalmente por circuitos ou trajetos nervosos alternativos, em decorrência do brotamento massivo e sinaptogênese reativa nos axônios intactos e não lesados que respondem à degeneração axonal e sinápticas adjacentes3. Fatores tróficos são pequenas proteínas que exercem ação poderosa no crescimento, diferenciação e efeitos tróficos em várias células e/ou tecidos por meio de receptores específicos. Exemplo de fatores conhecidos que também têm efeito neurotróficos incluem a insulina e fatores semelhantes à insulina, fatores fibroblásticos de crescimento, interleucinas e fatores de crescimento por transformação. As neurotrofinas são uma família de fatores assemelhados aos fatores de crescimento do nervo (FCNs) que juntamente com os fatores neurotróficos ciliares (FNCs) e os fatores neurotróficos derivados de linhas celulares gliais (FNDGs), recentemente identificados, exercem efeitos tróficos em tipos específicos de neurônios por meio de receptores próprios e de suas vias de intercomunicação 2 5. Tanto no sistema nervoso em desenvolvimento, como também no adulto e no envelhecido, o suporte trófico dos neurônios depende de uma classe especial de fatores de crescimento chamados fatores neurotróficos. Estes fatores são essenciais para a sobrevivência e crescimento dos neurônios cerebrais. Eles parecem ser derivados das células alvo de cada neurônio e nutrem e sustentam o mesmo neurônio. É aparente que a lesão do SNC provoca um aumento da atividade dos fatores neurotróficos em regiões danificadas do SNC 4 5. O aumento da quantidade destes fatores parece regular o "brotamento" e ajudar a manter os neurônios lesionados 5 6. A secção completa de um axônio causa interrupção do transporte axonal, rápido e lento, de substâncias sintetizadas no corpo celular para os terminais do axônio. Privado da interação metabólica com o corpo celular, o axônio e os terminais sinápticos se degeneram. Uma vez que o transporte de substâncias e materiais ocorre também na direção do corpo celular, alterações retrógradas são também observadas depois da axonotomia e podem levar o neurônio à morte 7 8. O local da lesão dos axônios, tanto naqueles localizados dentro do cérebro quanto naqueles que formam o nervo periférico, é denominado zona de trauma, e o segmento que ainda permanece ligado ao corpo celular é o segmento proximal em relação ao segmento distai, que se torna isolado do resto da célula. A membrana do axônio nas extremidades secionadas cicatriza os segmentos através de fusão, detendo a perda de axoplasma 7. Ocorre, então, edema das extremidades axonais retraídas e os materiais transportados pelo axônio e pelas organelas celulares acumulam-se em ambas extremidades cortadas. Na zona de trauma, o axônio e a bainha de mielina passam por degeneração local rápida. Macrófagos presentes na circulação geral e células gliais (astrócitos e microglia) iniciam a fagocitose dos restos do axônio 7 8. A degeneração se espalha em ambas as direções ao longo do axônio a partir da zona de trauma, mas somente por uma pequena distância no segmento, usualmente até o ponto de origem do primeiro colateral do axônio. Após 2-3 dias, uma reação retrógrada é observada no corpo celular. Se este morre, a degeneração se espalha desde a

3 V oi. 2. No. 1, 1997 Plasticidade do sistema nervoso após lesão 21 base da célula, na junção corpo celular-axônio, ao longo do segmento proximal 7 8. A degeneração terminal, ou seja, a completa degeneração das sinapses no segmento distai, acontece em aproximadamente 15 dias. A degeneração Walleriana, a necrose do segmento distai, usualmente ocorre em um período de 1 a 2 meses 7 8. As sinapses mediam não só impulsos elétricos, mas também fatores tróficos entre os neurônios. Estes fatores têm papel importante na manutenção normal dos neurônios Um neurônio pode encolher, atrofiar ou degenerar se for privado de seu terminal sináptico. Se um feixe de axônios é afetado no SNC, a extensão de uma lesão pode atingir vários neurônios em uma cadeia ou circuito. A propagação da lesão por meio das sinapses é chamada transináptica ou transneuronal, e explica os efeitos patológicos de uma lesão em locais distantes da região afetada primariamente O tecido nervoso contém ainda células gliais (oligodendrócitos, astrócitos, células ependimais, células de Schawann e micróglia), que formam a base de suporte para os neurônios. Alguns tipos destas células incorporam os restos da degeneração neuronal através da fagocitose dos produtos tóxicos então formados 7 8. No sistema nervoso periférico, a seqüência de eventos da degeneração do axônio difere daquela que ocorre no SNC, uma vez que a bainha de tecido conjuntivo que envolve o nervo, na qual repousa originalmente o axônio secionado, pode permanecer intacta. Se o segmento proximal do axônio se regenera, a bainha de tecido conjuntivo age como um condutor, dirigindo os axônios em crescimento de volta ao alvo periférico. Por outro lado, os prolongamentos dos axônios separados, localizados centralmente, não conseguem atingir seus alvos centrais por causa da cicatriz glial formada em tomo dos axônios em degeneração Após axonotomia, alguns axônios passam por alterações regenerativas que os tornam capazes de suportar o crescimento de um novo axônio. A cromatólise é o principal componente pericário da reação axonal. Este processo envolve alterações estruturais na glicose, no RNA e na síntese massiva de proteínas, necessária para a regeneração do axônio. Se ocorrem conexões inadequadas entre o novo axônio e seu alvo, a cromatólise não ocorre e, por conseguinte, a célula atrofiará e degenerará totalmente5 7. Muitas células não apresentam cromatólise ou alterações regenerativas depois de dano axonal. Neurônios talâmicos e células de Purkinje do cerebelo, entre outras, são exemplos de células nervosas que não possuem cromatólise 6 7. Em animais jovens, já foi demonstrado que a cromatólise é mais acentuada do que em animais idosos. Também o processo é mais sólido quando a lesão é mais próxima do corpo celular. Conseqüentemente, a idade do animal, o local da lesão e a natureza da mesma são importantes no sentido de entender o potencial para recuperação funcional depois de uma axonotomia Dentro do SNC, entretanto, os neurônios capazes de cromatólise após lesão do axônio podem degenerar ou atrofiar, devido à sua incapacidade de estabelecer conexões apropriadas. Por isso, a prognose de sua recuperação é muito limitada 6 7. O crescimento axonial após lesão do neurônio periférico têm sido atribui do à célula de Schwann e à liberação de um fator de crescimento, provavelmente proteínas associadas a crescimento (PACs). Diferentemente, no SNC as células gliais não possuem esse fator 6 7. Recentemente, porém, foram identificados alguns fatores derivados de linhas de células gliais possuindo efeitos neurotróficos 5. Será preciso, portanto, mais investigação nesta área para que um quadro mais claro seja delineado. Outra possibilidade é que as células de suporte que proliferam poderiam interferir no processo de reparação, bloqueando a restauração das conexões sinápticas danificadas dentro do SNC e da medula espinhai 6 7. Processos de Restauração Após Danificação do Tecido Neural Destruição do cérebro, medula espinhal e nervos periféricos por doenças, trauma ou lesões expansivas são seguidas por sinais e sintomas de alterações na atividade motora, no comportamento e, internamente, na homeostate do sistema, que pode apresentar diferentes graus de severidade. Luria et al. 9 distinguiram dois tipos de alterações funcionais após lesão localizada no cérebro: 1) lesões causadas primariamente pela morte de neurônios, cujas funções são completamente abolidas e 2) disfunções causadas por inibição dos neurônios preservados. Esta inibição, acredita-se, é passageira. Em relação a esta idéia de inibição, um estado também conhecido como diaschisis, significando déficits transitórios após dano cerebral, Goldberg e Muray referiram-se a um estado de excitação diminuída de neurônios pós-sinápticos, que se segue a uma desnervação parcial 10. Explicações possíveis para este estágio de excitação diminuída do tecido neural são os eventos fisiopatológicos imediatos ao trauma do SN. O primeiro sinal de restauração a ser detectado é o retorno dos níveis adequados de oxigenação, que foram perdidos devido à isquemia progressiva causada pelo trauma neural As conseqüências desta isquemia foram um alto grau de hipóxia na área lesionada, perda de K+ pelos neurônios, acumulação de Na+ e Ca 2 + e degeneração dos neurônios. Na proximidade da área danificada, os neurônios que sobrevivem tornaram-se inexcitáveis, provavelmente devido à perturbação iônica. A hipóxia pode causar acumulação massiva de K+ extracelular, condição que mantém o neurônio despolarizado. Portanto, a restauração precoce do oxigênio pode retornar o potencial de repouso a níveis normais e restabelecer a excitabilidade dos neurônios. Este processo ocorre dentro de alguns minutos 1 O, Este meio ambiente interno cria condições para o novo crescimento do axônio. Se o paciente sobrevive, ocorre uma melhora gradual dos sinais. É evidente, então, que algum processo de recuperação está ocorrendo. Era pensamento corrente que, uma vez lesado, o SNC era incapaz de adaptação. A lesão determinava uma perda permanente da função e a regeneração não era possível dentro do SNC. A pesquisa em neurociência tem mudado este conceito. A idéia prevalecente é que a recuperação das lesões do sistema nervoso

4 22 Villar Rev. Bras. Fisiot. é 'um processo que envolve diversos estágios e se inicia imediatamente após a lesão, podendo durar vários meses em seres humanos. A reparação constitui-se, portanto, no retomo gradual de uma função específica, após um déficit inicial, observada subseqüentemente a uma lesão do SNC. Isto, porém, não significa o retomo dos mesmos mecanismos motores que foram perdidos arós a lesão, mas sim uma adaptação dos mecanismos residuais 1 ' 14 Este fato demonstra a adaptabilidade biológica e comportamental ou plasticidade do SNC. Várias teorias têm sido formuladas para explicar a recuperação do SN. O conceito de ação massiva estabelece que, como regiões diferentes do SNC mediam a mesma função motora, se esta função é suprimida, ela poderia ser mediada por um circuito residual equivalente em função àquele danificado. O fator crítico para que isto ocorra é a quantidade de tecido nervoso não afetado pela lesão e não a sua localização específica. A teoria da função vicária sugere que os sistemas preservados têm uma capacidade latente de controlar a função perdida. Após a lesão, a função latente se toma ativa. A reorganização funcional sugere que uma via nervosa pode alterar sua função qualitativamente, assumindo o controle de uma função que ela não controlava originalmente. Finalmente, a teoria da substituição estabelece que a recuperação nervosa pode ser produzida pela substituição de mecanismos normalmente controlados pela via/circuito lesionado, por mecanismos controlados normalmente através de vias/circuitos não danificados. O movimento recuperado ou sua produção pelo SNC seria então diferente do movimento original, embora o mesmo resultado pudesse ser atingido. A substituição é classificada como sensorial, funcional e comportamental Bach-Y -Rita tem declarado que a plasticidade cerebral é a denominação "das capacidades adaptativas do sistema nervoso central - sua habilidade para modificar sua organização estrutural própria e funcionamento (p. 225)" 14. O processo da demanda funcional imposto ao sistema precisa de feedback para ser bem sucedido. A plasticidade também promove alterações funcionais de longa-duração no SNC 14. Bishop também apontou para o fato de que os fenômenos da recuperação não significam restauração da função normal, mas antes implicam numa lesão-reorganização induzidas do SNC. O processo de recuperação é composto de vários mecanismos com a ação integrada do SNC danificado 15. Mecanismos Básicos de Reparação/Recuperação do SNC Brotamento Já está bem estabelecido que no sistema nervoso periférico (SNP) brotos colaterais de fibras motoras intactas reinervam fibras musculares deaferentadas após transecção parcial do nervo motor 15, 16. Várias outras manipulações experimentais, tais como o bloqueio da transmissão sináptica por toxinas ou lesões específicas da fibra muscular, têm sido usadas para estudar o fenômeno do brotamento. Este processo foi também descrito em células ganglionares simpáticas. Brotamento axo- nal tem sido demonstrado também no SNC 6, 17. Este é definido como um novo crescimento de processos a partir de axônios ou terminais, derivados de neurônios não lesionados (Fig. 1). A regeneração refere-se ao novo crescimento de axônios danificados de seus alvos normais. A lesão estimula o brotamento de axônios no cérebro maduro e envelhecido 18. Modificação de sinapses, ou sinaptogênese reativa, é a denominação da perda e substituição de sinapses, que ocorre em resposta a algum estímulo que não é parte do processo normal de desenvolvimento6. O brotamento em axônios pode restaurar parcialmente circuitos danificados e pode participar da recuperação funcional. O processo de regeneração axonal é complexo e envolve a participação de vários fatores celulares e químicos. Três fases principais podem ser identificadas: 1) a resposta do corpo celular e a formação de novos brotos; 2) alongamento dos novos brotos; 3) cessação do alongamento axonal e sinaptogênese 19. A capacidade de regenerar pode ser intrinsecamente pré-programada ou pode depender do ambiente 20. A regeneração envolve alterações na síntese e transporte de macromoléculas específicas, incluindo aquelas especificamente equipadas para reconstruir novos axônios, coletivamente denominadas eventos restaurativos 20. Rotshenker 21 sugeriu que mecanismos para indução do brotamento e formação de sinapses podem ser divididos em dois grupos: periférico e transneuronal. Mecanismos periféricos envolvem a influência direta de um fator promotor do crescimento nas extensões periféricas dos motoneurônios, que respondem com brotamento. O mecanismo transneuronal implica na indução do brotamento axonal de motoneurônios intactos por outras células nervosas dentro da medula espinhal. Os fatores de crescimento do nervo (FCNs) são uma família de proteínas derivadas de tecidos alvos, que agem via receptores em neurônios, para produzir efeitos neurotróficos, depois do transporte retrógrado até o soma neuronal 22. Células de Schwann, tanto durante o desenvolvimento quanto depois de lesão axonal no adulto, produzem FCNs e expressam receptores FCN 23. Os poderosos efeitos de crescimento promovidos pelos FCNs estão envolvidos em processos regenerativos de nervos periféricos simpáticos e neurônios sensitivos após lesão 22. Quando axônios em regeneração, provenientes destes neurônios, entram na porção distai do nervo, eles são guiados ao longo do substrato da superfície da célula de Schwann, através da ligação dos FCNs com seus próprios receptores 22. Diversos tecidos expressam proteínas que podem tomar parte na regeneração axonal. No tecido periférico citam-se a lâmina basal dos músculos e os fibroblastos. O mecanismo da promoção de suporte trófico e direção é provavelmente uma das várias propriedades do nervo periférico, sendo mediado por componentes da superfície ou em parte por produtos do metabolismo das células de Schwann, que tornam o ambiente condutivo para a regeneração dos axônios periféricos ou centrais. A regulação deste mecanismo (i.e. supressão) parece ocorrer devido a contato axonal, uma vez que o crescimento periférico axonal prossegue na direção da célula alvo 22. Uma resposta

5 V oi. 2. No. I, 1997 Plasticidade do sistema nervoso após lesão 23 / similar do tecido glial do SNC, no sentido de induzir receptores FCNs após trauma, não é observada depois de lesões do SNC, mesmo com axônios de células possuidoras de receptores FCN (i. e. lesões de medula espinhal ou fomix-fimbria) 24. Similarmente, astrócitos ou oligodendrócitos cultivados sob condições convencionais não expressam receptores FCN. Portanto, a capacidade das células de Schwann de produzir receptores de fatores tráficos pode se constituir numa das razões pela qual elas representam um substrato supenor para crescimento axona zn vzvo Em alguns casos, entretanto, parece que a recuperação funcional não necessita, aparentemente, de restabelecer com precisão circuitos específicos. Por exemplo, subseqüente a lesões corticais frontais, transplantes de córtex homólogo, astroglia purificada, ou Gelfoam de uma lesão cavitária podem, todos, aumentar a velocidade da recuperação numa tarefa de reforço alternado. Nestes casos, os transplantes provavelmente providenciaram algum grau de suporte tráfico ao cérebro danificado, estabilizando os circuitos neuronais remanescentes 6. O brotamento é mais acentuado também em termos do grau e da extensão após a denervação, bem como em estágio precoce do desenvolvimento. Em contraste, no SNC adulto, o brotamento é restringido ao território do campo dendrítico dos neurônios deaferentados. Embora os mecanismos subjacentes a estas diferenças entre neonatos e adultos não sejam claros, parece que em ambas, a extensão e a velocidade (taxa) de brotamento variam com a idade 17. O brotamento é caracterizado por uma fase inicial rápida, seguida de outra muito mais lenta, que dura meses. Os sinais iniciais do brotamento são observados dentro de duas semanas no giro denteado, por exemplo 26. Outra caraterística do fenômeno é sua seletividade tanto em termos do local, quanto do tipo de fibras que sofrem o processo 17. Brotamentos a partir de axônios preservados aparecem e se propagam sobre os campos vacantes próximos, entre 4 a 5 dias após a lesão. Este processo não substitui o circuito original, mas facilita um aumento em estímulos residuais e pode prevenir atrofia dos dendritos e manter um nível funcional de excitabilidade. A sinaptogênese reativa pode criar também conexões anormais ou interferir com a recuperação, ocupando espaços que são alvos dos brotos em regeneração, nas suas conexões sinápticas normais 27. Sinaptogênese regenerativa acontece a partir dos axônios secionados, próxima do local da lesão, concomitantemente com a sinaptogênese reativa. Estes brotamentos precisam crescer sobre longas distâncias e transpor cicatrizes gliais. Esta obstrução poderia acarretar a deflexão em sua direção, sua morte, ou a formação de novas sinapses com alvos inadequados, que estao em suas 1me 1açoes "-...Ativação de sinapses latentes -. d' - 27 ~:,Nem todas as sinapses exercem controle igual sobre um ~. 0 1J'o}Jgumas podem ser relativamente inefica:es e_m SI- Jilítt Quando um estímulo importante as celu~as ~"'c-..,; 't~napses residuais ou dormentes prevlac\t>t4l!'n_ar eficientes. Desmascaramento P<'b\?rocesso que ocorre quando -.umas não são usados para a função particular que está sendo investigada, são ativados quando o sistema normalmente dominante falha 28. Já foi sugerido que um mecanismo homeostático poderia ser responsável por um aumento de excitabilidade, na presença de uma diminuição na atividade dos estímulos 28. Uma diminuição da estimulação poderia detonar este mecanismo, causando uma compensação, de maneira que a estimulação remanescente teria um maior efeito. O mecanismo de desmascaramento pode envolver a melhoria de acesso sináptico das fibras preservadas aos neurônios, que perderam sua mais importante fonte de estimulação para aquela função específica 29 Suspersensitividade de desnervação Entre os efeitos regulatórios ou tróficos exercidos pelo nervo, uma função básica é o controle da sensitividade da célula pós-sináptica a estímulos químicos. Subseqüentemente à desnervação, este controle é perdido, e a célula pós-sináptica toma se quimicamente supersensível 30. Supersensitividade de desnervação é definida como um aumento de sensitividade dos elementos sinápticos após desnervação parcial ou total (Fig. 2). Este fenômeno foi demonstrado inicialmente em músculos desnervados como um aumento progressivo da resposta à acetilcolina (ACTh). Ela foi também descrita dentro do SNC, no sistema dopaminérgico 31. Dois possíveis mecanismos são responsáveis pelo fenômeno: 1) desvio na supersensitividade (pré-sináptica) que ocorre nos primeiros dias depois da desnervação e é relacionada com a perda do mecanismo de reabsorção da acetilcolina. O nível aumentado de excitabilidade sináptica seria o resultado da acumulação de ACTh na fenda sináptica. 2) Não-desvio da supersensitividade (pós-sináptica) com um tempo maior de desenvolvimento e relacionado ao desuso 32. Já foi sugerido que a membrana pós-sináptica se tomaria supersensitiva após desnervação em virtude do aparecimento de novos receptores, em áreas da membrana previamente destituídas dos mesmos, por conseguinte alargando a superfície receptora. Outra causa apontada seriam as alterações nas propriedades elétricas da membrana, causadas por alterações nas permeabilidades iônicas da mesma. Ambos mecanismos são passíveis de aumentar a resposta celular a diferentes tipos de estímulos 30. A supersensitividade de desnervação teria seu valor em termos de tornar o tecido susceptível à reinervação, ao aumentar a sua sensitividade e excitabilidade geral a um nível onde brotos recém fonnados, não importando seus locais de conexão, teriam a capacidade de formar contatos sinápticos funcionais e de restabelecer o controle neurotrófico 30. Mecanismos de Plasticidade no SNC e SNP 0 SNC e o SNP de vertebrados superiores diferem distintamente em sua capacidade de regeneração de suas conexões neuronms apos uma esao SNC. ' l - 33 A visão de que um novo crescimento celular no cé:ebro de mamíferos estava abolido, uma vez que a capacidade

6 24 Villar Rev. Bras. Fisiot. mitótica dos neurônios estivesse superada, merece ser revista à luz de novos achados de pesquisa. A falta de capacidade de regeneração no SNC não é devida a uma inabilidade dos neurônios do SNC em produzir novos neuritos, capazes de se alongar em distâncias longas, mas é crucialmente dependente no ambiente tissular no qual os novos axônios estão crescendo34_ Neurônios com processos confinados ao SNC podem experimentar cromatólise após axonotomia, ter axônios capazes de brotar novos cones de crescimento com possibilidades de se desenvolverem, mas falham em progredir neste processo. Uma razão presumível é que eles não conseguem estabelecer conexões sinápticas apropriadas. Este insucesso pode também ser explicado pelo fato de que as fibras nervosas do SNC precisam regenerar numa distância muito longa e vencer um ambiente interno desfavorável, com cicatrizes gliais bloqueando o seu caminho 6 7. Não é sabido ainda se axônios centrais em regeneração estabelecem conexões sinápticas funcionais, mas o estudo de enxertos nervosos e das proteínas associadas ao crescimento poderiam no futuro esclarecer estes mecanismos de regeneração no SNC 6 7. Tecidos do sistema nervoso periférico têm sido transplantados para o SNC de animais lesionados e têm demonstrado uma intensificação na regeneração de neuritos centrais, mas o ambiente interno do SNC adulto é ou incapaz de suportar o crescimento ou previne ativamente o acontecimento do fenômeno. Entre as possíveis explicações para isto estão a falta de fatores tróficos, condições desfavoráveis de substratos extracelulares, barreiras mecânicas, por exemplo de cicatrizes gliais densas, ou outros mecanismos inibitórios. A falta da capacidade regenerativa demonstrada por vários neurônios maduros no cérebro e medula espinhal pode refletir a presença de um ou mais fatores desses tipos 35. Mais pesquisas no campo poderão clarificar esta controvérsia. A extensão em que o brotamento axonal e a formação de novas sinapses funcionais são responsáveis pela recuperação da função após dano cerebral, é campo a ser explorado. Rearranjos sinápticos no núcleo vermelho causando recuperação motora já foram demonstrados após inervação cruzada 36. Tem sido especulado também que alguma correlação deve existir entre recuperação comportamental e o aparecimento de brotamentos no SNC. Provavelmente, brotamento axonal e formação de novas sinapses são responsáveis, pelo menos em parte, pela recuperação comportamental que os animais demonstram após procedimentos de inervação cruzada e talvez após lesão cerebral36. Alterações transneuronais pronunciadas podem ocorrer após grandes traumas no SNC, sugerindo que a sinaptogênese reativa pode ajustar a integridade funcional de cadeias de circuitos complexos sem uma lesão primária 6. Vários modelos animais experimentais são usados para estudar a recuperação no SNC. As respostas do SNC à rizotomia37, transecção espinha! 38, hemisecção 13, hemisecção dupla39, uma combinação de rizotomia e transecção espinhal 40 e lesões cerebrais específicas 17 têm sido publicadas na literatura. Após rizotomia unilateral, o animal não usa o membro deafe- rentado ou o usa minimamente. Alguns reflexos retomam rapidamente e os reflexos descendentes são exagerados dentro de 2 semanas. O animal é incapaz de andar, a menos que seja suportado pela cauda e não apresente outros problemas de equilíbrio. Dentro de 7 dias há alguma recuperação da locomoção incontrolada, que melhora progressivamente até três semanas, quando não é observada ainda a recuperação 37. A recuperação da rizotomia dorsal é aceita como induzida por brotamento colateral das raízes dorsais vizinhas 41 e pela ativação de sinapses previamente inativas ou dormentes 42, o que estimula a expansão dos campos receptivos de neurônios de segunda ordem. A transecção da medula espinhal causa efeito imediato, como o choque espinhal, que dura dias ou semanas em seres humanos e primatas, ou horas em gatos e minutos em sapos. Em gatos, dentro de 6 a 8 h após o procedimento experimental a nível de Tl3 ou L5, acontece um aumento da transmissão sináptica após a transecção espinhal 38. Isto poderia ser causado por ativação de sinapses latentes ou ineficientes 42. A reorganização sináptica após transecção medular é considerada como resultado do brotamento colateral de neurônios viáveis e se constitui na mais importante resposta adaptativa à lesão A hemisecção da medula espinhal produz ruptura seletiva dos reflexos segmentares ipsilaterais e reflexos descendentes contralaterais. Em gatos, toda a atividade reflexa é deprimida no período pós-operatório imediato. A atividade reflexa reaparece dentro de 3 dias e os reflexos segmentares ipsilaterais se tomam hiperativos no curso de 2 semanas após o procedimento cirúrgico 13. As raízes dorsais no lado da lemisecção apresentam um alargamento de seus campos receptivos 44. Os achados responsáveis pela recuperação neste procedimento são o brotamento colateral das raízes dorsais (alargamento dos campos receptivos) e a ativação de sinapses ineficientes ou dormentes 44. As áreas motoras do SNC também demonstram os princípios do brotamento e da sinaptogênese reativé. O sistema de projeção cerebelo-telâmico é exemplo de regeneração substancial após lesão traumática 45. O crescimento de neurônios da substância nigra, induzido por transplante cerebral, tem sido demonstrado também no seu território desnervado no estriado, após lesões nigrais O brotamento colateral já foi identificado no núcleo septal, no córtex, no entorhinal, no núcleo vermelho e outras regiões cerebrais, sugerindo que este é um fenômeno generalizado 6. Supersensitividade de desnervação, por outro lado,já foi demonstrada no núcleo caudado, resultante da degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância nigra 31. SNP Respostas precoces à axonotomia de um nervo periférico já foram descritas anteriormente no item Lesão do neurônio. Dependendo do tipo de lesão, tal como a) neuropraxia _,.,P- ~ de condução sem alteração estrutural no axônio~~-'- - perda de continuidade axonate."--'--- Wallerianna do segmentn.d~

7 Vol. 2. No. I, 1997 Plasticidade do sistema nervoso após lesão 25 completa do nervo, incluindo o tecido conjuntivo de suporte, o processo de reparação será mais ou menos completo 47. O sistema motor periférico responde a lesões de dois modos: 1) neurônios axonotomizados regeneram seus axônios e restabelecem conexões sinápticas com fibras musculares e 2) neurônios motores intactos crescem seus axônios (brotamento) e formam conexões sinápticas adicionais. No caso do brotamento, ele ocorre em áreas desnervadas e também em músculos parcialmente inervados. Ele já foi demonstrado após desnervação parcial, onde os axônios intactos remanescentes deram origem a novos processos, que supriram as fibras musculares desnervadas 48. O músculo desnervado por lesão do seu nervo motor sofrerá alterações morfológicas, fisiológicas e bioquímicas. As fibras musculares desnervadas tornam-se flácidas e começam a se retrair em diâmetro e a perder peso. Se não ocorrer reinervação, as alterações degenerativas tornam-se irreversíveis A perda de acetilcolinesterase (AChE), que inativa a acetilcolina e finaliza o potencial da placa motora terminal, é um evento inicial após desnervação 30. O potencial de repouso da membrana muscular decresce cerca de 15 m V, de um potencial de repouso normal em torno de 90 mv 50. Esta alteração é resultante da redução na atividade eletrogênica da bomba de sódio, que mostra uma permeabilidade membranosa reduzida para o potássio e aumentada para o sódio. Devido à atrofia e conseqüente redução no diâmetro da fibra muscular, é também observado um aumento na impedância da fibra aos estímulos. Com os resultados destas trocas nas propriedades elétricas da membrana muscular, menor quantidade de corrente bioelétrica é necessária para despolarizar a célula O sarcolema também desenvolve uma excitabilidade química aumentada para o neurotransmissor, fenômeno já mencionado quando foi discutida a supersensitividade de desnervação 30. Um requisito fundamental para a recuperação neuronal é a reaquisição da excitabilidade pela recém-formada membrana dos neurônios em regeneração, após o dano. A excitabilidade é dependente da presença e da atividade de macromoléculas específicas da membrana, os poros (canais) iônicos, cuja abertura é controlada por despolarização transmembranosa, permitindo um rápido e transitório movimento iônico através da membrana 1 2. Seu aparecimento na membrana recém fabricada marca o desenvolvimento da excitabilidade neuronal As fibras sensoriais mostram degeneração quando são separadas de seus corpos celulares na axonotomia. O campo receptivo proporcionado pelas fibras sensitivas perde toda sensação53. Os aferentes sensoriais de condução rápida dos receptores cutâneos ou musculares, entretanto, degeneram num curso de tempo mais lento do que o dos axônios motores no mesmo nervo periférico. Há diferença também no curso de tempo da degeneração entre as fibras sensoriais de condução rápida e lenta, que mostram uma taxa de degeneração mais demorada 54. O seccionamento de nervos periféricos ou raízes dorsais, ou amputação de segmentos corporais, privam o respectivo setor do córtex somatosensorial de seu padrão normal de ativação nos mamíferos adultos. Se ocorre regeneração, várias fibras sensoriais são capazes de restabelecer novamente contatos funcionais com a periferia Rapidamente, a região cortical afetada torna-se largamente reativada por estímulos provenientes de campos preceptivos da pele, contíguos, adjacentes ou vizinhos Novos padrões de ativação cortical também são formados. Eles já foram registrados na Área 3b e Área I do córtex somatosensório de macacos e na primeira área somatosensorial, S-1, de gatos, gambás e ratos 53. A reorganização cortical toma forma como uma expansão somatotópica de representações de segmentos corporais previamente existentes, como o desenvolvimento de novas representações, como a ativação de grandes regiões corticais a partir de uma região bem limitada do campo receptivo e como uma ativação "não-somatotópica" do córtex, originada de campos receptivos dispersos A evidência de reorganização em estruturas somatosensoriais subcorticais também tem sido demonstrada após deaferentação parcial 5 3. Alterações corticais que se desenvolvem durante curtos períodos de tempo indicam, provavelmente, que conexões previamente não detectadas, de alguma forma tornam-se caminhos efetivos de ativação. Trocas que ocorrem dentro de dias ou em intervalos maiores sugerem que os axônios estão crescendo sobre distâncias para estabelecer novos contatos. A reorganização após lesão ou dano periférico também sugere que o território cortical de uma superfície receptora periférica é, em parte, dependente de uso Achados Clínicos de Modificações Neuromuscular após Lesão ou Trauma Central Para caracterizar uma alteração neuromuscular após lesão central, a descrição clássica da lesão do neurônio motor superior e do inferior será utilizada para simplificar a vasta classe de sinais e sintomas sensório-motores causados por dano no SNC. As alterações neuromusculares periféricas não serão discutidas aqui. A síndrome do neurônio motor superior (NMS) é um termo clínico geral usado para descrever o quadro de pacientes com função motora anormal, secundária a lesões estruturais corticais, subcorticais ou da medula espinhal. As deficiências motoras de pacientes com a síndrome do NMS podem ser divididas em um grupo de sintomas positivos e outro de sintomas negativos. Os sintomas positivos incluem comportamentos anormais como o fenômeno de liberação dos reflexos, a hiperatividade dos reflexos proprioceptivos, o aumento daresistência ao estiramento (alongamento) muscular, o relaxamento dos reflexos cutâneos e a perda do controle de precisão autonômico. Os sintomas negativos envolvem déficits no desempenho como diminuição da dexteridade, paresia e fraqueza muscular e fatigabilidade Desordens da medula espinhal (i.e. trauma medular, esclerose múltipla, mielite transversa) geralmente produzem sintomas como o exagero dos reflexos de flexão, o sinal de Babinski, os espasmos flexores e adutores, o clônus e a perda

8 26 Villar Rev. Bras. Fisiot. do controle de precisão autônomo, assim como graus variáveis de sintomas negativos As características básicas do controle motor no paciente com lesão medular foram investigadas por Dimitrijevic e outros61. Estes autores declararam que estas características podem ser entendidas em termos da interação dos reflexos segmentares com e sob o controle de influências de segmentos distantes, incluindo o tronco cerebral. Eles então classificaram o controle motor do "home espinhal" em três categorias: 1) reflexos simples de retirada e reflexos segmentares de estiramento, 2) movimento reflexo, grosseiro e massivo, plurisegmentar, dos músculos paralisados e 3) mecanismos próprio espinhais com influência cerebral parcial (espasticidade severa e traços de controle postura! e de posição). Existem, porém, exceções a esta classifiéação. Eles também indicaram que no caso da medula espinhal isolada, com sinais clínicos apontado para uma paralisia motora completa e abolição da sensação abaixo do nível da lesão, algumas influências bulbo espinhais preservadas nas respostas reflexas espinhais poderiam ainda ser observadas 61. Pacientes hemiparéticos, tais como os que sofreram acidentes vasculares cerebrais (A V C) ou lesão cerebral traumática, demonstram sintomas negativos com mais freqüência. Tipicamente, os distúrbios motores manifestados por um paciente com seqüela de A VC após alguns meses do dano consistem de espasticidade e sinais associados, alterações dos reflexos cutâneos e dos reflexos associados e hemiplegia ou hemiparesia. Sensação anormal e perda ou redução da sensibilidade podem ser também incluídas no quadro de disfunção do pacienté 2. A espasticidade se desenvolve após um estágio flácido inicial, de duração variável. Clinicamente ela é demonstrada por reflexos tônicos de estiramento hiperativos, reflexos tendinosos exagerados e o reflexo do "canivete" 62. Os sinais clássicos da lesão do neurônio motor inferior (NMI) são paralisia flácida, reflexos tendinosos profundos diminuídos ou ausentes e atrofia muscular. Em alterações dos movimentos envolvendo músculos isolados a destruição do NMI no como anterior da medula espinhal é um achado freqüente. Fasciculações são observadas em músculos envolvidos superficialmente e os músculos em geral mostram uma complacência aumentada ao estiramento passivo. A capacidade da contração muscular isolada (seletiva) é, no entanto, preservada63,64_ Tomando as modificações neuromusculares que ocorrem em decorrência do A VC como representativas da disfunção do NMS, é possível, então, correlacionar os estágios de recuperação com os mecanismos de plasticidade neural que os fundamentam. Twitcheii 65 já descreveu, há mais de 40 anos, o processo de recuperação motora após o derrame. Este seguia um padrão geral, que pode ser descrito da seguinte forma: um estágio inicial, imediato ao ataque de hemiplegia, caracterizado por perda completa do movimento voluntário nas extremidades afetadas e perda ou diminuição dos reflexos tendinosos; as características do segundo estágio foram um aumento na atividade dos reflexos tendinosos no lado lesado, um aumento gradual na resistência aos movimentos passivos no mesmo lado, com os músculos adutores e flexores da extremidade superior e adutores e extensores da extremidade inferior apresentando maior comprometimento. O clônus apareceu com o aumento da espasticidadé 5. Os primeiros movimentos voluntários, flexão do ombro e do quadril, apareceram entre 6 a 38 dias depois da instalação da hemiplegia. Este evento é descrito do terceiro estágio da recuperação motora. Uma sinergia flexora desenvolveu-se na extremidade superior e uma sinergia extensora tomou conta da extremidade inferior afetada. Os movimentos voluntários na extremidade inferior também se iniciaram com as sinergias flexora e extensora. A espasticidade diminuiu com o retomo do movimento voluntário 65. Por outro lado, o modelo clínico de recuperação funcional proposto por Brunnstrom descreve uma seqüência estereotipada e padrões de eventos que se desenvolvem gradualmente durante a recuperação do A VC 66. Listam-se, então: 1) flacidez, presente no período imediatamente após o derrame e ausência de movimentos nas extremidades afetadas, 2) sinergias básicas dos membros ou parte de seus componentes na forma de reações associadas, assim como a espasticidade se inicia neste estágio, 3) o aumento do controle voluntário sobre as sinergias e o concomitante fortalecimento da espasticidade compõem o quadro, 4) ganho de alguma seletividade de movimentos fora das sinergias e diminuição da espasticidade, 5) progresso na aquisição do controle motor sobre mais padrões de movimentos e diminuição maior na espasticidade e 6) desaparecimento da espasticidade e aumento do controle seletivo dos movimentos articulares, assim como o aumento da coordenação motora completam o quadro gerai 66. Um paciente que experimenta os fenômenos da recuperação após lesão cerebral ou medular possui um SNC anormal ou atípico, não só em termos das funções alteradas ou perdidas, mas também em termos de conexões sinápticas, circuitos e vias destruídas ou modificadas, devido à reorganização por que passa o sistema nervoso. Esta reorganização é também responsável pelas modificações que são observadas clinicamente no sistema neuromuscular dos pacientes. No período inicial da recuperação, após a depressão generalizada dos reflexos e ou do choque, como é observado subseqüentemente ao dano cerebral agudo e à lesão da medula espinhal, a destruição de um grupo de terminais induz os terminais preservados a um funcionamento anormal. A disfunção é ainda maior do que aquela devida à perda de uma via de transmissão específica. A transmissão nervosa é prejudicada devido ao alargamento do espaço sináptico e o seu preenchimento por membranas não-neurais. Estes eventos são temporários; porém, após a sua reversão, é provável que a função retome 13. Como uma das principais fontes de estimulação para a célula nervosa é destruída, sinapses dormentes ou ineficazes tomam-se ativadas e podem contribuir para a recuperação após a depressão reflexa inicial que se segue às lesões do SNC, juntamente com outros mecanismos de recuperação 13. Por conseguinte, a ativação de sinapses latentes é um mecanismo importante na fase aguda da lesão do SNC. Este processo é também

9 V oi. 2. No. 1, 1997 Plasticidade do sistema nervoso após lesão 27 uma alteração no padrão de estimulação da sinapse. A tendência em ser mais ativa durante a recuperação e de facilitar uma influência do input aferente, na produção de um resultado motor particular, pode levar estas novas sinapses a contribuir, juntamente com a supersensitividade de desnervação e o bro: tamento axonal, para o comportamento espástico As regiões ou partes danificadas do SNC não se regeneram. Na verdade elas reinervam funcionalmente os neurônios desnervados. Os terminais axonais preservados, próximos ou nas células alvo desnervadas, brotam terminais colaterais substituindo aqueles perdidos. Este fenômeno aumenta a eficiência sináptica do sistema que floresceu, e, portanto, intensifica sua capacidade de substituir o sistema que foi danificado, ao invés de imitar exatamente a função sináptica perdida. O brotamento resultaria, por conseguinte, na recuperação do movimento pela substituição de mecanismos de alguma forma diferentes daqueles tidos como normais As funções do brotamento são divididas em não-específicas (manutenção da integridade de estruturas relacionadas, garantindo a inervação) e específicas (conexões funcionais em termos do resultado motor). O brotamento não específico, ao acaso e sem direção, está ligado ao desenvolvimento da hiperreflexia e a certo grau de recuperação funcional A perda dd recrutamento ordenado e do grau apropriado de modulação dos motoneurônios, dentro de conjuntos funcionais diferentes de neurônios motores, leva à ativação muscular ineficiente, produzindo o desempenho motor residual característico do paciente parético O brotamento axonal e a ativação das sinapses dormentes teriam um papel significativo na produção da ativação alterada destes neurônios motores67,68,70_ O aparecimento e o subseqüente exagero da atividade reflexa flexora de quadris e joelhos, observada em paraplégicos espásticos após o choque espinhal, têm sido atribuídos ao brotamento colateral dentro da medula espinhal A intensificação da transmissão sináptica após a transecção da medula espinhal poderia também ter uma função na gênese da espasticidade medular. O mecanismo mais provável, neste caso, estaria ligado à possível liberação dos terminais aferentes primários do controle da inibição pré-sináptica, realçando portanto a transmissão sináptica do reflexo monossináptico 38. Algumas sinapses do SNC, expostas à atividade repetitiva, mostram uma facilitação pré-sináptica de relativa longa duração. Este fenômeno é denominado potenciação póstetânica (PPT) e é usado em modelos de circuitos neurais, adequados para o estudo do aprendizado e da memória. Uma forma modificada de PPT, a poténciação de longo-termo (PLT), é uma forma de plasticidade sináptica que tem sido considerada como candidata principal para o armazenamento de informações no cérebro de mamíferos 72. O sistema atua como se a atividade repetitiva produzisse uma acentuada melhoria na capacidade do nervo em sintetizar, mobilizar e liberar substâncias neurotransmissoras. A PPT mostra um aumento da amplitude do potencial pós-sináptico excitatório (PPSE), evocado por um impulso nervoso simples, subseqüente à atividade repetitiva neste mesmo nervo. Neurônios motores tônicos demonstram mais PPT do que motoneurônios fásicos. A PPT, por conseguinte, pode ser um fator agravante da espasticidade Outros mecanismos podem também desempenhar um papel no retomo do tônus muscular, no aparecimento de respostas reflexas em massa e na espasticidade. A reorganização sináptica que se segue à lesão do sistema nervoso gera também circuitos neurais segmentados, com propriedades funcionais diferentes daquelas da medula espinhal intacta. Este fenômeno, muito provavelmente, é um fator que contribui para a espasticidade medular A supersensitividade de desnervação tem marcante e provável capacidade de aumentar a atividade reflexa na espasticidade, como resultado da realçada sensitividade a estímulos aferentes, nas porções desnervadas das células alvo 13. A natureza e o tempo de início da recuperação motora precoce, após rizotomia experimental, são consistentes com as alterações morfológicas e transneuronais, que ocorrem nas lesões das raízes dorsais. As alterações plásticas que poderiam ser responsáveis por estes processos são o brotamento colateral nos neurônios preservados, a atrofia dendrítica dos neurônios desnervados e a ativação de sinapses ineficientes 15. Os tratos descendentes também geram brotos colaterais no lado deaferentado e este brotamento correlaciona-se com os sinais comportamentais de reflexos exagerados do trato descendenté Há, então, evidência substantiva que sugere que a deprivação resulta em atrofia e encolhimento dendrítico e que várias atividades funcionais são também conspicuamente alteradas. Uma forma de desuso é a privação sensorial, significando qualquer alteração no ambiente interno ou externo, que prive o organismo de estímulos sensório-motores. Este é o caso de muitas disfunções neuromusculares. A privação sensorial ocorre não somente devido à imobilização ou paralisia de segmentos corporais, mas também devido à falta de estímulos no ambiente físico do paciente 68. Implicações da Literatura Básica no Desempenho Motor Voluntário Residual e Eventos Motores Anormais após Trauma do SNC Desempenho motor voluntário residual Pacientes com disfunção devida a trauma do SNC comumente apresentam desempenho motor voluntário residual, caracterizado por fraqueza muscular e fatigabilidade aumentada A fraqueza muscular é refletida pela incapacidade ou impedimento para gerar tensão muscular em graus normais desejados e esperados, por parte de pacientes que sofrem de algum nível de paresia, por exemplo, paralisia parcial manifestada por força muscular diminuída Deficiências de força muscular causam redução na capacidade do músculo de gerar força ou tensão necessária para manutenção da postura, para iniciar o movimento, ou controlar o movimento durante condições de descarga de peso no sistema músculo-esquelético62,77,78_ A fraqueza muscular pode ser causada por várias reações patológicas do músculo ou doenças neuromusculares, tais como

10 28 Villar Rev. Bras. Fisiot. a perda de mitocondrias e do retículo sarcoplasmático, bem como degeneração focal de miofibrilas em ambos, tipo I e 11 de fibras musculares. A redução no número e tamanho das fibras musculares também ocorre em doenças musculares primárias e secundárias à desnervação parcial 79. A produção de força normal pela contração muscular depende do número e do tipo de unidades motoras recrutadas e das características de descarga destas unidades motoras. A força muscular ou tensão é aumentada quando o número absoluto de unidades motoras ativas (número de fibras musculares), ou quando a freqüência de descarga de impulsos de unidades motoras já ativas, ou ainda ambos os parâmetros são aumentados. Usualmente, ambos os processos ocorrem simultaneamente No movimento, o recrutamento de unidades motoras é organizado para seguir um padrão ordenado, com base em suas características, para gerar tensão. Unidades motoras produtoras de níveis baixos de força são recrutadas em primeiro lugar, e, quando a necessidade por mais tensão aumenta, unidades motoras produtoras de graus mais altos de força são adicionadas ao grupo (pool) já ativo. O desrecrutamento ocorre na ordem inversa Unidades motoras de limiar baixo, também classificadas como lentas (L), desenvolvem menor força ativa e são mais resistentes à fadiga do que aquelas de limiar auto denominadas tipo RF (resistente à fadiga) e FR (de fadiga rápida), capazes de gerar forças ativas maiores, mas menos resistentes à fadiga. O recrutamento ordenado de unidades motoras também é relacionado às suas características anatômicas, fisiológicas e bioquímicas. A sucessão de unidades motoras em uma seqüência de recrutamento do tipo L para RF para FR, proporciona um aumento no desenvolvimento de força que é suave, sem saltos80,81,82_ As alterações ao nível dos neurônios motores, tais como diminuição no número das unidades motoras 69 83, alteração na ordem de recrutamento 84 e variação na taxa de descargas dos impulsos nervosos 85 podem diminuir a capacidade de produzir força do paciente. A velocidade de condução nervosa periférica diminuída pode também ser responsável por alterações na modulação da força muscular. Ao nível do músculo, mudanças nas propriedades contráteis e morfológicas das unidades motoras, bem como alterações nas propriedades mecânicas musculares poderiam também exercer uma função aditiva na redução da tensão de contração, ou fraqueza muscular O número de unidades motoras ativas, participando em movimentos pequenos e controlados, tem sido investigado em pacientes hemiparéticos. Foi descoberto que entre o segundo e o sexto mês após o A VC, o número de unidades motoras em funcionamento estava reduzido praticamente à metade Uma explicação para esta redução foi que a degeneração do trato cortico-espinhal após o dano cerebral resultou em mudanças transinápticas dos neurônios motores 83. Potenciais de desnervação no eletromiograma (EMG), isto é, fibrilações e ondas agudas positivas, foram também registradas em membros hemiparéticos, indicando que algumas fibras musculares ou unidades motoras tinham perdido a conexão com os seus neuromos motores. Um sinal em particular, o potencial de fibrilação, tem uma predileção por músculos distais na hemiplegia Tem sido sugerido que a desnervação do trato corticoespinhal seria, novamente, a responsável, devido às fortes projeções do trato sobre os neurônios motores, que suprem os músculos distais dos membros A atrofia muscular, predominante nas fibras de contração rápida, pertencentes a unidades motoras de limiar alto de excitação, tem sido registrada em pacientes com hemiparesia Em contraste, a hipertrofia de fibras musculares de contração lenta também tem sido demonstrada em lesões do NMS 89, de modo que estas variações das características morfológicas do músculo em geral e das unidades motoras em particular poderiam alterar a capacidade geradora de força das unidades motoras. De uma maneira geral, o tempo de contração prolongado, a diminuição da taxa de descarga de estímulos da unidade motora agonista 85 e a restrição mecânica passiva da ativação do agonista 90 constituem os fatores sugeridos como contribuidores para a fraqueza muscular nos pacientes hemiparéticos. A perda do recrutamento ordenado e do mecanismo de modulação dos motoneurônios, dentro de um conjunto/grupo (pool) de neurônios motores, induzem a ativação ineficiente do músculo, causando perda de força precoce, aumento do esforço e a percepção clínica de fraqueza 83. As unidades motoras de alto limiar de excitação, que possuem altas taxas de adaptação, são evidentemente recrutadas inicialmente, e elas não são apropriadas para a manutenção de uma atividade muscular prolongada91. Contrações musculares ineficazes reduzem a força resultante dos pacientes paréticos, de tal forma que todos os movimentos são afetados e o desempenho funcional é prejudicado. Parece que um SNC em recuperação após lesão não pode proporcionar comandos adequados aos neurônios motores, no intuito de estabelecer a ordem de recrutamento normal, apropriada para os tipos diferentes de atividades motoras. Todos os mecanismos, que agem durante o período de recuperação após o dano neural, poderiam desempenhar um papel nas mudanças possíveis das unidades motoras, alterando o mecanismo de produção normal de força, de modo que o desempenho motor voluntário residual reflete a deficiência em quantidade e qualidade do controle motor nestes pacientes. Os processos de plasticidade, possivelmente envolvidos na fraqueza muscular desta natureza, são ativação de sinapses antes ineficientes, o brotamento axonal e a supersensitividade de desnervação, que interferem com a produção do sinal de comando, a transmissão ao longo dos tratos que estão modificados e o produto (força) final das unidades motoras, necessário para o desenvolvimento do movimento normal 13. A fadiga muscular é a incapacidade de sustentar a força desejada, necessária para atividades físicas comuns, de maneira que as ações motoras dos pacientes são fracas, eles fadigam facilmente e têm prejuízo em sua dexteridade 77. A porcentagem de redução na força máxima durante uma contração voluntária máxima prolongada (CVM) foi medida com um índice de fadiga (IF), ao final de 60 s de uma contração mantida, em pacientes

11 VoL 2. No. 1, 1997 Plasticidade do sistema nervoso após lesão 29 portadores de fraqueza muscular de causa neurogênica. A fadiga mostrou-se significantemente aumentada no grupo de pacientes comparados com um grupo normal, equiparado em idade, durante o teste realizado para dorsiflexores do tornozelo e para extensores do joelho. Esta investigação sugeriu que a fadiga no grupo dos pacientes estava relacionada a vários fatores fisiológicos, de entre outros a redução em fosfatos de alta energia, acumulação de ácido lático e variação de gradientes de K+ IN a++ nas membranas musculares 77. A alteração da função das membranas devido à desnervação é um achado comum no período de recuperação após lesão do SNC Como já foi descrito previamente, há um desequilíbrio iônico profundo localizado na membrana muscular, que tem o potencial da membrana diminuído e, por conseguinte, realça a sensitividade muscular ao estímulo aferente. Entre os desequilíbrios iônicos, uma diminuição na permeabilidade ao potássio na membrana em repouso e um aumento na do sódio foram alterações importantes registradas 50. A atividade alterada da membrana afetará a liberação de Ca 2 ++ do retículo sarcoplasmático e a alteração do ph, que estará diminuído, contribuirá para a necessidade de mais cálcio para produzir um nível de tensão desejado 92. A combinação dos efeitos destas mudanças resultarão em fadiga muscular 77. Estes achados estão em concordância com aqueles divulgados por Bigland-Ritchie e outros, que estudaram a excitação da membrana e observaram que o requisito energético crítico para sustentar o contração muscular poderia estar ao nível da membrana 93. A excitabilidade do sarcolema é dependente do potencial da membrana, que por seu turno depende principalmente do gradiente K+ através da membrana. Durante a contração muscular, K+ é perdido pelas fibras musculares e a bomba NA-K é responsável pelo bombeamento de volta deste K+. Este processo requer energia 94. Sjogaard 94 também publicou que, numa investigação com indivíduos sadios em um protocolo de exercícios isométricos e dinâmicos para o quadríceps, K+ foi perdido no espaço intersticial e foi removido do músculo em atividade pela corrente sangüínea. A fadiga foi observada mesmo em níveis baixos de CVM 94. Outros fatores, que também participam na fadiga do músculo enfraquecido neurogenicamente, são uma diminuição na atividade enzimática oxidativa, um número reduzido de mitocôndrias e também o dano na circulação sangüínea 77, mas parece que a alteração da excitabilidade da membrana tem o papel proeminente na fadiga muscular, observada no desempenho muscular voluntário residual subseqüente ao trauma do SNC. Este é o caso durante a recuperação, sendo que a supersensitividade de desnervação é o mecanismo de plasticidade, central no processo. Eventos motores anormais Eventos motores anormais em pacientes com disfunção sensório-motora após trauma do SNC interferem com a geração do desempenho motor voluntário residual, agravando a deficiência do indivíduo. É possível considerar, nesta classe de fenômenos, o aparecimento de sinergias e as reações de equilíbrio anormalmente estimuladas e mantidas. Uma classe de atividade motora anormal consiste da espasticidade que interfere com os eventos mencionados acima. A espasticidade já foi definida como uma desordem motora caracterizada por um aumento velocidade-dependente dos reflexos de estiramento tônicos (tônus muscular), exibindo um exagero dos reflexos tendiosos, resultado da hiperatividade do reflexo de estiramento Ela pode ser vista ainda como uma componente da síndrome do NMS, que inclui também a liberação dos reflexos flexores, paresia e perda da dexteridade 96. A espasticidade pode ter origem cerebral e espinhal. Ela pode se desenvolver de uma grande variedade de lesões que podem incluir aquelas nas áreas corticais sensoriomotores e seus tratos descendentes, nos centros motores do tronco cerebral e suas descendentes e na medula espinhal 97. Os mecanismos subjacentes à espasticidade são caracterizados por uma exageração do reflexo monosináptico que pode ser resultado de um aumento na excitabilidade do motoneurônio, uma diminuição da inibição pré-sináptica, um aumento da excitabilidade do neurônio motor, um desequilíbrio entre as influências descendentes ex citatórias e inibitórias sobre os circuitos (pool) neuronais espinhais, uma diminuição da inibição recorrente do neurônio motor durante o movimento voluntário, e, finalmente, processos de plasticidade neural ou fenômenos de recuperação após lesão do SNC O curso lento de tempo no desenvolvimento da espasticidade indica o possível papel das alterações plásticas na conectividade sináptica, neste fenômeno motor patológico. É aceito hoje que a conectividade sináptica aumenta em gatos adultos e chimpanzés após lesões experimentais no SNC que causam espasticidade. A evidência para esta possibilidade vem do já mencionado aumento de amplitude dos PEPSs, subseqüente a lesões crônicas da medula espinhal, através da intensificação do estímulo aferente Ia aos neurônicos motores 38. Formas diferentes de plasticidade, entretanto, interagem durante o processo de recuperação funcional. Já foi publicado que em áreas extensamente desnervadas do hipocampo do rato, já num processo de reinervação através de brotamento colateral, havia um processo concomitante de supersensitividade de desnervação A supersensitividade de desnervação tem sido estudada em modelos de animais espinhais. Os sistemas ascendentes e descendentes são interrompidos nestes modelos e um em particular é o sistema neurotransmissor bulbo espinhal, que se origina nos núcleos de raphé. As projeções dos núcleos de rafe são para os cornos ventrais, dorsais e laterais da medula espinhal, via funiculos anterior e lateral 100. A serotonina é o neurotransmissor utilizado neste trato e exerce efeitos modulatórios importantes no produto motor da medula espinhal, i.e., reflexos mono e polissinápticos 101. A transecção da medula espinhal reduz drasticamente os níveis de serotonina abaixo do nível da lesão, observado dentro de poucos no período pós-operatorio. A atividade eletromiográfica, EMG, aumenta nos primeiros 3 dias pós-secção, após a administração de serotonina. O EMG aumenta progressivamente como resposta à serotonina ou à administração de seu precursor, quando a desnervação torna-se crônica, indicando o desenvolvimento de supersensitividade de

12 30 Villar Rev. Bras. Fisiot. desnervação 102. Adicionalmente ao EMG realçado espontaneamente, a serotonina induziu movimentos alternados dos membros abaixo do nível de lesão, nas preparações animais experimentais, além de reflexos tendinosos e nociceptivos hiperativos, aumento da resistência ao movimento passivo dos membros, espasmos e clônus A desordem motora espástica, como a produzida em animais pela supersensitividade de desnervação, já foi sugerida como ocorrendo em seres humanos 104. A contribuição de cada mecanismo de plasticidade é relacionada ao curso de tempo para os períodos de seu desenvolvimento, de tal forma que o curso de tempo para o desenvolvimento da hiperreflexia é relacionado ao brotamento axonai 104. Conclusão O brotamento axonal e a formação de novas conexões sinápticas, a supersensitividade de desnervação, através do aumento anormal da sensitividade da membrana neural à estimulação aferente e a ativação de sinapses dormentes, pela possibilidade real de produzirem uma mudança no padrão normal do uso sináptico, podem oferecer explicações fundamentais e viáveis para o entendimento da patofisiologia dos sinais clínicos das disfunções do movimento e da postura, que acometem grande número de pacientes em processo de Fisioterapia e/ou Reabilitação. Este conhecimento dos mecanismos celulares e funcionais dos fenômenos da plasticidade no sistema nervoso central e periférico, além de contribuir para o esclarecimento das causas e dos desequilíbrios cinesiopatológicos, no diagnóstico das perdas da independência funcional dos pacientes, objetivo fundamental da avaliação fisioterápica, tem função norteadora no programa de intervenção terapêutica a ser estabelecido, contribuindo para o estabelecimento de limites, duração da intervenção ou seleção de métodos e técnicas que sejam mais apropriadas na facilitação ou inibição dos efeitos da recuperação funcional do sistema nervoso após as lesões que o acometem. Agradecimento Ao CNPq, que concedeu bolsa de doutorado para o autor no período de 1989 a 1992, durante o qual este trabalho foi realizado como parte dos requisitos para o "screening examination". Processo no /88.3. Referências 1. ODKIN, A.L. e HUXLEY, A.F. - A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. Journal of Physiology, 117: , NICHOLS, J.G.; MARTIN, A.R.E. W ALLACE, B.G. - From Neuron to Brain. A cellular and molecular approach to the function of the Nervous System. Sunderland, MA, Sinauer Associates Inc. Publishers, 3rd ed., 1992, 807p. 3. COTMAN, C.W.; NIETO-SAMPEDRO, M. e HAR RIS, E.W. - Synapse replacement in the nervous sys- tem of adult vertebrates. Physiological Reviews, 61: , COTMAN, C.W. e NIETO-SAMPEDRO, M. - Cell biology o f synaptic plasticity. Science, 225: , MENDELL, L.M. - Neurotrophic factors and the specification of neural function. The Neuroscientist, 1:26-34, COTMAN, C.W. e ANDERSON, K.J. -Neural plasticity and regeneration. In SIEGEL, G., AGRANOFF, B., ALBERS, RW., MOLINOFF, P. (eds.): Basic Neurochemistry. New York, NY, Raven Press, 4th 1989, pp JESSEL, T.M. - Reactions of neurons to injury. In KANDEL, ER., SCHW ARTZ, J.H., JESSEL, T.M. (eds.): Principies of Neural Science. New York, NY, Elsevier, 3rd ed., 1991, pp PRICE, D.L., et al.,- The response of motor neurons to injury and disease. In DICK, PJ., THOMAS, PK., LAMBERT, EH., BUNGE, R. (eds.): Peripheral neuropathy. Philadelphia, P.N, W.B. Saunders Co., 1984, pp LURIA, A.R., et al., - Restoration of higher cortical function following local brain damage. In VINKEN, RJ. e BRUYN, GW (eds.): Handbook of Clinicai Neurology, 1969, vol. 3, pp GOLDBERGER, M.E., MURRA Y, M.- Recovery of function and anatomical plasticity after damage to the adult and neonatal spinal cord. In COTMAN, CW. (ed.): Synaptic plasticity, New York, NY, Guilford Press, 1985,pp GINSBERG, MD- Neuroprotection in brain ischemia. An update (Part li). The Neuroscientist, 1: , SYKOV A, E. - Extracellular K+ accumulation in the central nervous system. Progress in Biophysics and Molecular Biology, 42: , GOLDBERGER, ME. -Motor recovery after lesions. Trends in Neuroscience, 3: , BACH-Y-RITA, P. - Brain plasticity as a basis for therapeutic procedures. In BACH-Y-RITA, P. )ed.): Recovery of function: Theorical considerations for brain injury rehabilitation. Baltimore, MD, University Park Press, 1980, pp BISHOP. B.- Neural plasticity. Part4. Lesion-induced reorganization of the CNS. Physical Therapy, 62: , EDDS, M.V.- Collateral nerve regeneration. Quartely Reviews ofbiology, 28: , TSUKAHARA, N.- Synaptic plasticity in the mammalian central nervous system. Annual Review of Neuroscience, 4: , COTMAN, C.W., GIBBS, R.B., NIETO-SAMPE DRO, M. - Synapse turnover in the central nervous system. In CHANGEUX, JP e KONISHI, M. (eds.);

13 V oi. 2. No. I, 1997 Plasticidade do sistema nervoso após lesão 31 The neural and molecular basis ofleaming. New York, nigrostriatal system. Acta Physiologica Scandinavica, Wiley, 1987, pp , Suppl. 367:69-93, SCHWARTZ, M., et al., - Signals of externai origin 32. TRENDELENBURG, U.- Mechanisms of supersencan trigger injured adult rabbit optic nerves to express sitivity and subsensitivity to sympathomimetic regeneration-like responses. In GILARD, GM., amines. Pharmacology Reviews, 18: , 1966 GORE, A., KREUTZBERG, GW (eds.): Process of 33. LASEK, R.J., McQUARRIE, IG. e WUJEK, J.R.- The recovery neural trauma. Berlin, Springer-Verlag, central nervous system regeneration problem: neuron 1986, pp and environment. In GORIO, A. (ed.): Posttraumatic 20. DAVID, S., AGUA YO, A.J.- Axonal elongation into peripheral nerve regeneration. New York, Raven peripheral nervous system "bridges" after nervous Press, 1981, p 59. system injury in adult rats. Science, 214: , 34. RICHARDSON, P.M., McGUINESS, U.M. e AGUA YO, A.J. - Axons from CNS neurons regener- 21. ROTSHENKER, S. - Transneuronal and peripheral ate in PNS grafts. Nature, 284: , mechanisms for the induction o f motor neuron sprout- 35. SCWARB, ME. e THOENEN, H. - Factors influencing. Journal ofneuroscience, 2: , ing axonal growth: central vs. peripheral nerve ex- 22. JOHNSON, E.M., TANIUCHI, M. e DISTEFANO, plants as substrates in vitro. In GILARD, GM, P.S. - Expression and possible function of nerve GORIO, A. e KREUTZBERG, G.W. - (eds.): Procgrowth factor receptors on Schwann cells. Trends in esses of recovery from neural trauma. Berlin, Sprin- Neuroscience, 11: , ger-verlag, 1986, pp TANIUCHI, M., CLARK, HB. e JOHNSON, E.M TSUKAHARA, N. et al. - Formation of functional Induction of nerve growth factor receptor in Schwann synapses in adult cat red nucleus from the cerebrum cells after axotomy. Proceeding o f the National Acad- following cross-innervation of forelimb flexor and emy of Sciences, 83: , extensor nerves. I. Appearance of new synaptic poten- 24. TANIUCHI, M. et al. - Expression of nerve growth tials. Experimental Brain Research, 45:1-12, factor receptors by Schwann cells of axotomized pe- 37. GOLDBERGER, M.E. e MURRA Y, M. - Locomoripheral nerves: ultrastructural location, suppression tion recovery after deafferentation of one side of the by axonal contact, and binding properties. Joumal o f cat's trunk. Experimental Neurology, 67:103- Neuroscience, 8: , , DISTEFANO, P.S. ejohnson, E.M.- Nerve growth 38. NELSON, S.G e MENDELL, L.M.- Enhancement in factor receptors on cultured rat Shwann cells. Journal Ia-motoneuron synaptic transmission caudal to ofneuroscience, 8: , chronic cord transaction. Journal ofneurophysiology, 26. WEST, J.R. et al.- Time-dependent changes in com- 42: , missural field potentials in the dentate gyrus following 39. PULLEN, AH. e SEARS, TA. - Modification of "C" lesions of the entorhinal cortex in adult. Brain Re- synapses following partial central deafferentation of thosearch, 97: , racic motoneurons. Brain Research, 145: , NIETO-SAMPEDRO, M. e COTMAN, C.W MURRA Y, M. e GOLDBERGER, ME. - Restitution Growth factor induction and temporal order in central of function and collateral sprouting in the cat spinal nervous system repair. In COTMAN, CW. (ed.): Sy- cord: The partially hemisected animal. Journal of naptic plasticity, New York, NY, Guilford Press, Comparative Neuro1ogy, 158:19-36, , pp GOLDBERGER, ME. e MURRA Y, M. - Restitution 28. W ALL, P.D.- Mechanisms of plasticity of connection of function and collateral sprouting in the cat spinal following damage in adult mammalian nervous sys- cord: The deafferented animal. Journal of Comparatem. In BACH-Y-RITA, P. (ed.): Recovery of func- tive Neurology, 158:37-54, tion. Theorical consideration for brain injury 42. WALL, P.D. - The presence of ineffective synapses rehabilitation. Baltimore, MD, University Park Press, and the circumstances which unmask them. Philo- 1980, pp sophical Transaction of the Royal Society, London, 29. BACH-Y-RITA, P.- Process ofrecovery from stroke. 278: , In BRANDSTATER, M.E e BASMAJIAN, J.V. 43. YEN, L. e KALB, R.G. - Recovery from spinal cord (eds.): Stroke rehabilitation. Baltimore, MD, Williams injury: New approaches. The Neuroscientist, 1:321- & Wilkins, 1987, pp , THESKEFF, S. e SELLIN, L. C.- Denervation supersen- 44. BRENOWITZ, G.L e PUBOLS, L.M. - Increased sitivity. Trends in Neuroscience, 3: , receptive field size of dorsal horn neurons following 31. UNGERSTEDT, U. - Postsynaptic supersensitivity chronic spinal cord hemisection in cats. Brain Reafter 6-hydroxydopamine induced degeneration of the search, 216:45-59, 1981.

14 32 Villar Rev. Bras. Fisiot. 45. MACKEL, R. - Effects of growth, degeneration and 60. KATZ, R.T. e ZEV RYMER, W.- Spastic hypertonia. regeneration on the sensory motor system. Applied Mechanisms and measurement Archives of Physical Neurophysiology, 49: , Medicine and Rehabilitation. 70: , TOMAC, A. et al. - Protection and repair of the 61. DIMITRIJEVIC, M.R. et al. - Motor control in man nigrostriatal dopaminergic system by GDNF in vivo. after partia! or complete spinal cord injury. In DES- Nature, 373: , MEDT, JE. (ed.): Motorcontrol mechanisms in health 47. KIMURA, J. - Eletrodiagnosis in diseases o f nerve and and disease. New York, NY, Raven Press, 1986, pp muscle. Principies and practice. Philadelphia, PN, FA Davis Co., 1983, 672 p. 62. CHAN, C.W.Y- Motor and sensory deficits following 48. BROWN, M.C., HOLLAND, R.L. ehopkins, W.G. a stroke: Relevance to a comprehensive evaluation. -Motor nerve sprouting. Annual Review of Neurosci- Physiotherapy Carrada, 38:29-34, ence, 4:17-42, CRUTCHFIELD, CA. - Neuromuscular causes. In 49. GORDON, T. e MAO, J. - Muscle atrophy and proce- SCULLY, RMeBARNES,MR (eds.): Physical Therdures for training after spinal cord injury. Physical apy. Philadelphia, PN, JB. Lippincott Co., 1989, pp Therapy, 74:50-60, SELLIN, L.C., LIBELIUS, R. e LUNDQVIST, I POIRIER, J., GRA Y, F. e ESCOUROLLE, R. - Man- Membrane and biochemical alterations after denerva- ual of basic neuropathology, 3rd ed., W.B. Saunders tion and during reinnervation of mouse skeletal mus- Company, Philadelphia, PN, 1990, 276 p. ele. Acta Physiologica Scandinavica, 110: , 65. TWITCHELL, TE- The restoration o f motor function following hemiplegia in man. Brain, 74: , 51. SPITZER, N.C. - Ion channels in development. An nual Review of Neuroscience, 2: , BRUNNSTROM, S.- Movement therapy in hemiple- 52. UNWIN, N.- The structure of ion channels in memgia. New York, NY, Harper and Row, 1970,205 p. branes of excitable cells. Neuron, 3: , BACH-Y-RITA, P.- Brain plasticity as a basis ofthe 53. KAAS, J.H., MERZENICH, MM e KILLACKEY, development of rehabilitation procedures for hemiple- H.P. - The reorganization of somatosensory cortex gia. Scandinavian Journal of Rehabilitation Medicine, 13:73-83, following peripheral nerve damage in adult and devei- 68. CRAIK, R.L.- Recovery processes: maximizing funcoping mammals. Annual Review of Neuroscience, tion. In LISTER, MJ. (ed.): Contemporary manage- 6: , ment of motor contrai problems. Proceedings of 54. MILNER, T.E e STEIN, R.B - The effects o f axotomy IISTEP Conference, Foundation for Physical Therapy, on the conduction of action potentials in peripheral Alexandria, VA, pp sensory and motor nerve fibers. Journal ofneurology, 69. BALLANTYNE, B. - Factors contributing to volun- Neurosurgery and Psychiatry, 44: , tary movement deficit and spasticity following cere- 55. SHEA, V.K. e PERL, E.R.- Regeneration of cutanebral vascular accidents. Neurology Report, 15: 15-18, ous afferent unmyelinated (C) fibers after transection Journal ofneurophysiology, 54: , DIETZ, V. et al. - Motor unit involvement in spastic 56. MERZENICH, M.M. et al. - Progression of change paresis: relationship between leg muscle activation following median nerve section in the cortical repreand histochemistry. Journal o f Neurological Science, sentation o f the hand in areas 3b and 1 in adult owl and 75:89-103, squirrel monkeys. Neuroscience, 10: , McCOUCH, G.P., AUSTIN, G.M. e LUI, C.N JENKINS, W.N. et al.- Functional reorganization of Sprouting as a cause of spasticity. Journal of Neuroprimary somatosensory cortex in adult owl monkeys physiology, 21: , after behaviorally controlled tactile stimulation. Jour- 72. MALENKA, R. C. - L TP and L TD: dynamic and inna! ofneurophysiology, 63:82-104, teractive processes of synaptic plasticity. The Neuro- 58. EVARTS, E. V.- Emergentfeatures in motorcortex as scientist, 1 :35-42, keys to negative symptoms following pyramidal tract 73. GUSTAFSSON, B. e WIGSTROM, H.- Physiologilesions. In DELWAIDE, PJ. e YOUNG, RR (eds.): cal mechanisms underlying long-term potentiation. Clinicai Neurophysiology in Spasticity. Contribution Trends in Neuroscience. 11: , to assessment and pathophysiology, Elsevier, New 74. GRANIT, R. - Reflex rebound by post-tetanic poten- York, NY, pp tiation. Temporal summation spasticity. Journal of 59. LANDAU, W.N. - Spasticity: What is it? What is it Physiology, 131 :32-51, not? In FELDMAN, R.G., YOUNG, R.R. e KOELLA, 75. CRAIK, R.L. - Abnormalities of motor behavior. In W.P. (eds.): Spasticity: Disordered motorcontrol. Chi- LISTER, M.J. (ed.): Contemporary management for cago. Year Book Publishers, 1980, pp Physical Therapy. Alexandria, V A., pp

15 Vol. 2. No. 1, 1997 Plasticidade do sistema nervoso após lesão ROSENZWEIG, M.R. - Animal model for effects of brain lesions and for rehabilitation. In BACH-Y RIT A, P. ( ed. ): Recovery o f function. Theoretical considerations for brain injury rehabilitation. Baltimore, MD, University Park Press, 1980, pp MILNER-BROWN,H.S.eMILLER,R.G.-Increased muscular fatigue in patients with neurogenic muscle weakness: Quantification and pathophysiology. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation, 70: , SMIDT, G.L. e ROGERS, M.W.- Factors contributing to the regulation and clinicai assessment of strength. Physical Therapy, 62: , MENDELL, J.R.- Experimental myopathies. Review of experimental models and their relationship to human neuromuscular diseases. In VINKEN, PJ e BRUYN, GW (eds.): Handbook of Clinicai Neurology. Vol. 40, Amsterdam, North Holland, 1979, pp CLAMANN, H.P. - Motor unit recruitment and the gradation of muscle. Physical Therapy, 73: , BURKE, R.E. - Motor units: Anatomy, physiology and functional organization. In BROOKS, VB. (ed.): Handbook of Physiology: The Nervous system. Vol. 2. Motor Control. Bethesda, MD, American Physiological Society, 1981, pp HENNEMAN, E. e MENDELLI, LM.- Functional of motoneuron pool and its inputs. In BROOKS, VB. (ed.): Handbook of Physiology: The Nervous system. Vol. 2. Motor Control. Bethesda, MD, American Physiological Society, 1981, pp CRUZ-MARTINEZ, A. - Electrophysiological study in hemiparetic subjects: Electromyography, motor conduction and response to repetitive nerve stimulation. Electroencephalography and Clinicai Neurophysiology, 23: , GRIMBY, L., HANNERTZ, J. e RANLUND, T. - Disturbances in the voluntary recruitment order of anterior tíbia motor units in spastic paraparesis upon fatigue. Joumal ofneurology, Neurosurgery and Psychiatry, 37:40-46, TANG, A. e RYMER, W.Z.- Abnormal force- EMG relations in paretic limbs of hemiparetic human subjects. Joumal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 44: , SCELSI, R. et al. - Hemiplegic atrophy: Morphological finding in the anterior tíbia muscles of patients with cerebral vascular accidents. Acta Neuropathologica, 62: , McCOMAS, A.J. et al. - Functional changes in motoneurones ofhemiparetic patients. Joumal ofneurology, Neurosurgery and Psychiatry, 36: , SEGURA,.RP. e SAHGAL, V.- Hemiplegic atrophy: Electrophysiological and morphological studies. Muscle and Nerve, 4: , EDSTROM, L. - Selective changes in the sizes of red and white muscle fibers in upper motor lesions and in Parkinsonism. Journal of Neurological Science, 17: , LEE, W.A., BROUGTON, A. e RYMER, W.Z. - Absence of stretch reflex gain enhancement in voluntary activated spastic muscle. Experimental Neurology,98: , PETAJAN, J.H.- Motor unit control in spasticity. In FELDMAN, R.G., YOUNG, R.R. e KOELA, W.P. (eds.): Spasticity: Disordered motor control. Chicago, Year Book Publishers, 1980, pp ROBERTSON, S.P. e KERRICK, W.G.L.- Effects of ph on submaximal and maximal Ca ++ activated tension in skinned frog skeletal fibers (abstract). Biophysics Journal, 16:73A, BIGLAND-RITCHIE, B., JONES, D.A. e WOODS, J.J. - Excitation frequency and muscle fatigue: Electrical responses during human voluntary and stimulated contractions. Experimental Neurology, 64: , SJOGAARD, G.- Muscle fatigue. Medicine and Sport Science, 26:98-109, LANCE, J.W.- Symposium synopsis. In FELDMAN, R.G., YOUNG, R.R. e KOELA, W.P. (eds.): Spasticity: Disordered motor control. Chicago, Year Book Publishers, 1980, pp PIERROT-DESEILLIGNY, E. e MAZIERES, L. - Spinal underlying spasticity. In DELWAIDE, P.J. e YOUNG, R.R. (eds.): Clinicai neurophysiology in spasticity. Amsterdam, Elsevier Science Publishers, 1985, pp WIESENDANGER, M.- Is there an animal model of spasticity? In DELW AIDE, PJ. e YOUNG, RR. (eds.): Clinicai neurophysiology in spasticity. Amsterdam, Elsevier Science Publishers, 1985, pp CHAPMAN, C.E. e WIESENDANGER, M.- The Physiological and anatomical basis of spasticity: a review. Physiotherapy Canada, 34: , GAGE, F.H., BJORKLUN, A. e STENEVI, U.- Local regulation of compensatory noradrenergic hyperactivity in the partially denervated hippocampus. Nature, 303: , DAHLSTROM, A. e FUXE, K. - Evidence for the existence of monoamine containing neurons in the central nervous system. II. Experimentally induced changes in the intraneuronal amine leveis of the bulbospinal neuron system. Acta Physiologica Scandinavica, 64 (Suppl. 247): 1-36, ANDERSON, E.G. e SHIBUYA, T. - The effects of 5-hydroxytryptophan and 1-tryptophan on spinal synaptic activity. Joumal of Pharmacology and Experimental Therapy, 153: , BEDARD, P. et al. - Progressive increase of motor activity induced by 5-HTP in the rat bellow a complete

16 34 Villar Rev. Bras. Fisiot. section of the spinal cord. Brain Research 169: , BARBEAU, H., FILION, M. e BEDARD, P.- Effects of agonists and antagonists of serotonin on spontane- ous hindlimb EMG activity in chronic spinal rats. Neuropharmacology, 20:99-107, STEWARD, O. - Assessing the functional significance of lesion induced neuronal plasticity. Intemational Review ofneurobiology, 23: , 1982.