NEOPLASIAS HEPÁTICAS DE MAIOR OCORRÊNCIA EM CÃES _ REVISÃO DE LITERATURA

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL RURAL DO SEMI-ÁRIDO TACIANNA CAVALCANTI DE GODOY NEOPLASIAS HEPÁTICAS DE MAIOR OCORRÊNCIA EM CÃES _ REVISÃO DE LITERATURA RECIFE-PE 2009

2 TACIANNA CAVALCANTI DE GODOY NEOPLASIAS HEPÁTICAS DE MAIOR OCORRÊNCIA EM CÃES_REVISÃO DE LITERATURA Monografia apresentada a Universidade Federal Rural do Semi-Árido - UFERSA, como requisito para a obtenção do título de Especialização em Clínica Médica de Pequenos Animais. Orientador: Msc. Rômulo Diniz Sobreira Filho UFRPE. RECIFE-PE 2009

3 Falta: XEROX DA ATA DA DEFESA DA MONOGRAFIA FICHA CATALOGRÁFICA AJEITAR MARGEM DO RESUMO ATA

4 AGRADECIMENTOS A Deus; À minha família que tanto amo; Aos meus cães; Aos meus amigos; Ao meu amigo Rômulo, obrigada pela ajuda e força.

5 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO REVISÃO DE LITERATURA NEOPLASIAS PRIMÁRIAS Adenoma hepatocelular Carcinoma hepatocelular Hemangiossarcoma hepático Colangiocarcinoma hepatocelular NEOPLASIAS SECUNDÁRIAS (Metástase) DIAGNÓSTICO Testes de função hepática Ultra-sonografia Doppler TRATAMENTO CONSIDERAÇÕES FINAIS REFERÊNCIAS... 18

6 RESUMO O fígado é o maior órgão parenquimatoso da cavidade abdominal do cão e pode ser acometido por neoplasias primárias ou secundárias (metástases). Os sinais clínicos destas neoplasias são inespecíficos e vagos, sendo assim, a ultrasonografia é um dos meios diagnósticos de extrema importância para detecção e monitoramento da lesão hepática. O tratamento pode ser a ressecção cirúrgica do lobo afetado e, o prognóstico para neoplasia hepática maligna é desfavorável. Palavras-chave: Neoplasias. Hepáticas. Cães. Carcinoma.

7 1 INTRODUÇÃO Por conseqüência do desenvolvimento de técnicas diagnósticas de doenças na medicina veterinária, animais começam a atingir idades avançadas, aumentando assim a probabilidade de desenvolvimento de câncer. Investigações relacionadas ao diagnóstico destas patologias cresceram consideravelmente nas últimas décadas (FROES, 2004) Técnicas de diagnóstico por imagem, como a radiologia, ultra-sonografia e Doppler colorido, tomografia computadorizada e a ressonância magnética são subsídios propedêuticos que auxiliam no diagnóstico de tumores abdominais (BLEVINS, 2002). A incidência de neoplasias do sistema digestório é baixa, entretanto, os tumores hepáticos, pancreáticos e intestinais têm grande impacto nos cães, pois, na maioria das vezes o diagnóstico somente é elucidado nos estágios avançados da doença e na presença de metástases (HAMMER; SILKEMMA, 1995; MAGNE, 2000). Os tumores hepáticos constituem uma importante porção das hepatopatias crônicas de cães, sendo assim seu estudo é de fundamental importância dentro da oncologia veterinária (NELSON; COUTO, 2001). O fígado está localizado na superfície abdominal do diafragma e é mantido em sua posição pela íntima inserção e aplicação no diafragma e pela pressão exercida pelos outros órgãos (ELLENPORT, 1981). É limitado cranialmente pelo diafragma, caudalmente pelo rim direito, centralmente pelo estômago, à esquerda pelo baço e pela gordura falciforme ventralmente. Esse órgão é dividido em lobos, os quais são: esquerdo (lateral e medial), direito (lateral e medial), quadrado e caudado (processo papilar e caudado) (NYLAND et al., 2002). O lobo lateral esquerdo apresenta contorno oval e é o maior dos lobos, sendo o medial esquerdo é menor. O segundo lobo em tamanho é o medial direito, o terceiro maior lobo é o lateral direito, tendo este um contorno oval e em sua face visceral encontra-se o lobo caudado. O lobo caudado consiste em duas partes: o processo caudado à direita e o papilar à esquerda (ELLENPORT, 1981). No centro dos lobos existe uma veia central e na periferia, quatro a cinco tríades portais sendo compostas pela veia porta, ramos terminais da artéria hepática e ducto biliar comum. Cerca de 40% do sangue fornecido aos lobos é proveniente da veia porta e o restante da artéria hepática (JONES et al., 2000). Os hepatócitos estão dispostos radialmente em fileiras circundando uma veia central e representam cerca de 60% da massa celular do fígado (TOSTES; BANDARRA, 2000).

8 Os tumores hepáticos primários são raros em cães (NELSON; COUTO, 2001) e podem originar-se de qualquer dos elementos celulares do fígado com predomínio de neoplasia dos hepatócitos, endotélio e epitélio biliar. A causa dessas neoplasias é desconhecida (JONES et al., 2000). O tipo mais comum de tumor hepático primário em cães é o carcinoma hepatocelular. Colangiocarcinoma intra-hepático e adenoma hepatocelular são observados com menos frequência (NELSON; COUTO, 2001). Metástases neoplásicas são comuns de ocorrerem no fígado (JONES et al., 2000). Segundo Nyland et al (2002) a ultra-sonografia se tornou uma ferramenta de imagem essencial para identificar anormalidades no parênquima do fígado, trato biliar e sistema vascular. Por conta da dificuldade em se detectar as formas difusas da doença e pelo aspecto da neoplasia ser variável, a aspiração guiada por ultra-som é indicada para se obter o tipo de célula presente na lesão hepática (NYLAND; PARK, 1983). A ultra-sonografia Doppler é importante no diagnóstico da neoplasia por acrescentar informações sobre a hemodinâmica do fluxo sanguíneo dentro do fígado, podendo também auxiliar, através dos padrões vasculares, na diferenciação de uma doença maligna de uma benigna (NYLAND et al., 2002).

9 2 REVISÃO DE LITERATURA No fígado de cães, os tumores primários não são comuns, podendo ser benignos ou malignos (HAMMER; SIKKEMA, 1995), ocorrendo, em média, por volta dos 10 anos de idade (PATNAIK, 1980). Adenoma e carcinoma hepatocelulares, adenoma e carcinoma colangiocelulares e, os de origem mesenquimal (vasos sanguíneos, tecido conjuntivo e estruturas linfóides) são tumores primários do fígado (NYLAND et al, 2002). As neoplasias secundárias do fígado (metástases) são as mais comuns (NELSON; COUTO, 2001) e podem se espalhar pelo fígado através de vasos sanguíneos e linfáticos ou estenderem-se diretamente de órgãos adjacentes (NYLAND et al, 2002). A maioria das neoplasias hepáticas ocorre em animais idosos de qualquer raça (NELSON; COUTO, 2001). Em cães machos há um risco maior de desenvolvimento do carcinoma hepatocelular, e, em fêmeas, o colangiocarcinoma (HAMMER; SIKKEMA, 1995). Em ambos os sexos o adenoma hepatocelular é o que ocorre em menor freqüência (NELSON; COUTO, 2001). Os testes de função hepática são realizados para auxiliar o médico veterinário no diagnóstico de pacientes que sofrem de doenças hepáticas. Entre os mais importantes estão: fosfatase alcalina, ALT (Alanina Transaminase), AST (Aspartato Transaminase), GGT (Gamaglutamil Transpeptidase), Alfafetoproteína, Albumina e Bilirrubina. As causas do desenvolvimento de tumores hepáticos não são conhecidas, mas a aflatoxina já foi relatada como uma das causas potenciais, além de parasitas hepáticos e nitrosaminas. Na medicina veterinária, diferentemente da humana, não há associação de tumores e afecções virais nem o seu desenvolvimento em fígados cirróticos. (JOHNSON, 2000). Os sinais clínicos das neoplasias hepáticas normalmente são inespecíficos, com exceção da hepatomegalia nodular ou difusa, podendo não haver alterações em cães que estejam intensamente acometidos (NELSON; COUTO, 2001). A ultra-sonografia é uma maneira não invasiva de detectar e caracterizar as afecções do fígado. Além disso, serve para obtenção de amostras histológicas ou citológicas através de biópsia aspirativa guiada por ultra-som e, é utilizada também para o monitoramento do curso da doença quando iniciado um tratamento (NYLAND et al., 2002). Para auxiliar na identificação e caracterização dos tumores hepáticos pode ser utilizado o método Doppler que detecta o fluxo de padrão anormal nos vasos tumorais neoformados, além de detectar em vasos já existentes. A neovascularização ocorre em tumores sólidos que

10 apresentam angiogênese (formação de novos vasos) (MACHADO et al., 2004), sendo este fator essencial para o crescimento e metástases dos tumores (CONTE, 2000) NEOPLASIAS PRIMÁRIAS Adenoma hepatocelular Entre os tumores benignos o adenoma hepatocelular (A.H.) é o mais comum e apresenta uma semelhança com uma alteração não neoplásica comum no fígado de cães velhos que é a hiperplasia nodular focal (TOSTES; BANDARRA, 2000). O A.H. é um tumor circunscrito, que comprime, mas não invade o tecido hepático adjacente, geralmente solitário e não desenvolve metástases, podendo atingir grandes dimensões. Esse tipo de tumor não possui tríades portais, ficando assim, mais fácil a diferenciação com um fígado normal. (JONES et al., 2000). É um tumor benigno que ocorre mais freqüentemente como massa única, podendo ser multifocal. As características histológicas deste tumor são semelhantes às da hiperplasia celular, mas a característica distintiva do A.H. é uma borda adjacente ao rim de hepatócitos comprimidos (NELSON; COUTO, 2001). A hiperplasia nodular hepática pode ocorrer em cerca de 70% dos cães idosos, mas as lesões nem sempre são identificadas durante o exame ultra-sonográfico e usualmente não estão relacionadas à sinais clínicos podendo ocorrer leve a moderada alteração das enzimas hepáticas ao exame laboratorial (JOHNSON, 2000). A experiência clínica indica que a hiperplasia nodular pode parecer similar a abscessos, hematomas, necrose e neoplasia hepática primária ou secundária. Uma biópsia do fígado serve principalmente para a exclusão de neoplasias e outras doenças e não para confirmar a hiperplasia nodular (NYLAND et al., 2002) Habitualmente essas estruturas são nódulos múltiplos e em expansão que comprimem o tecido adjacente (JONES et al, 2000). A principal característica desta enfermidade é a possibilidade de confundir o diagnóstico de neoplasia hepática quando os nódulos são identificados (JOHNSON, 2000).

11 2.1.2 Carcinoma hepatocelular O carcinoma hepatocelular (C.H.) é a mais comum neoplasia primária maligna em cães (HAMMER; SIKKEMA, 1995). É o tipo mais comum de tumor hepático primário relatado em cães machos e acomete principalmente os lobos esquerdos do fígado (NELSON; COUTO, 2001). Há casos em que os hepatócitos se apresentam sem alteração, não havendo nenhum indício de malignidade, porém não possuem tríades portais. O tumor pode comprimir e invadir o fígado adjacente e a identificação do tumor como maligno pode ser feita pela invasão dos vasos portais. Alguns tumores são tão indiferenciados que se torna difícil a identificação de células tumorais como provenientes de células hepáticas (JONES et. al., 2000). Geralmente quando diagnosticados, não se encontram em condições de cirurgia (SCHUCH, 2006). Ao exame físico é comum detectar uma massa abdominal cranial ou uma acentuada hepatomegalia. Normalmente, os animais apresentam sinais inespecíficos de distúrbio hepático (ETTINGER; FELDMAN, 2004). O C.H. pode ocorrer como massa solitária (50%), lesões multifocais nodulares ou infiltrações difusas em grandes porções do parênquima. Metástases extra-hepáticas são freqüentes e os locais normalmente envolvidos são: linfonodos hepáticos, cavidade peritoneal e pulmões, mas outros sítios de metástases podem ocorrer (JOHNSON, 2000) Hemangiossarcoma hepático O hemangiossarcoma hepático (H.H.) é um tumor vascular maligno no qual as células endoteliais deste formam espaços vasculares ocupados por sangue ou massas celulares sólidas. Frequentemente ocorrem hemorragias dentro desses tumores e é possível também a ocorrência de necrose isquêmica (JONES et al., 2000) e ruptura de tumor (HAMMER; SIKKEMA, 1995). Se ocorrer a ruptura para o saco peritoneal pode resultar em implantações do tumor na superfície peritoneal (JONES et al., 2000). Os H.H. são invasivos e tendem a fazer metástases para os pulmões (JONES et al., 2000). Podem ser classificados no cão como primário (somente no fígado) e multicêntrico (WHITELEY et al., 1989).

12 2.1.4 Colangiocarcinoma hepatocelular O colangiocarcinoma hepatocelular é um tumor maligno oriundo dos ductos biliares, podendo ser da vesícula biliar, extra e intra-hepático. (JOHNSON, 2000). Este tipo de tumor ocorre mais frequentemente em fêmeas e pode ocorrer em qualquer parte do fígado (NELSON; COUTO, 2001). Ocorre sob a forma de massas solitárias (aproximadamente 33% dos casos), lesões multifocais nodulares ou infiltração difusa em grandes porções do parênquima (JOHNSON, 2000). É comum ocorrer o alastramento do colangiocarcinoma ao longo do trato biliar, às vezes até a cápsula hepática. A disseminação via linfática vai até os pulmões (JONES et. al., 2000). Em alguns casos, a desmoplasia (concomitante proliferação de tecido conjuntivo) dá a esse tipo de tumor uma consistência fibrosa, branca e densa, visível a olho nu (JONES et al, 2000). 2.2 NEOPLASIAS SECUNDÁRIAS (METÁSTASE) A maior evidência de malignidade é a metástase que significa o alastramento de partes de uma neoplasia maligna para locais fora do tumor primário, e, seu crescimento em um novo local (JONES et al, 2000). As neoplasias secundárias do fígado de cães são, em geral, mais freqüentes que as neoplasias primárias (JONES et al., 2000). Podem se espalhar pelo fígado através da artéria hepática, veia porta e vasos linfáticos ou se estender diretamente do estômago e pâncreas que são órgãos adjacentes (NYLAND et al, 2002). Tumores malignos do pâncreas e do intestino fazem metástases no fígado através da veia porta (JONES et al, 2000). Adenocarcinoma mamário, hemangiossarcoma e linfoma também podem fazer metástase no fígado (NELSON; COUTO, 2001). A aparência das metástases por meio de imagens vai depender da vascularização, do tamanho e do tipo do tumor primário (BEZERRA et al, 2003). A angiogênese é necessária para que ocorra a progressão e metástase dos tumores (CONTE, 2000).

13 2.3 DIAGNÓSTICO O diagnóstico da neoplasia hepática envolve uma combinação de anamnese, exames físicos e laboratoriais, recursos de imagem e histopatologia (TOSTES; BANDARRA, 2000). Geralmente os sinais mais consistentes são: letargia, anorexia, perda de peso, polidipsia, poliúria, vômitos e distensão abdominal. Quando o tumor já está num estágio avançado é que geralmente ocorrem os sinais de disfunção hepática. Achados laboratoriais podem indicar presença de afecção hepática, mas são pouco específicos. A ruptura do tumor ou a doença crônica hepática podem levar à anemia e mucosas pálidas. É incomum ocorrer icterícia, só em casos de compressão das vias biliares. (HAMMER; SIKKEMA, 1995). Radiografias abdominais devem ser utilizadas para avaliar o tamanho do fígado em casos questionáveis (NYLAND et al., 2002) Testes de função hepática Os exames laboratoriais indicativos de alterações hepáticas incluem a mensuração sérica das transaminases Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST), da Fosfatase Alcalina, da Gama-Glutamiltranspeptidase, das Bilirrubinas, albumina e protrombina após verificação do valor de vitamina K (TOSTES; BANDARRA, 2000). A mensuração da alfafetoproteína sérica em cães tem sido feita para o diagnóstico de carcinoma hepatocelular e também para saber o estágio da deficiência hepática. O valor sérico normal em cães clinicamente saudáveis é de 70 ng/ml. Em casos de cães com carcinoma hepatocelular este valor, geralmente, está bem acima do normal (YAMADA et al, 1999). Essa determinação estabelece um perfil, na maioria das vezes confiável, da condição da função hepática. Contudo, algumas vezes, este perfil enzimático não atende às necessidades do clínico sobre a realidade da hepatopatia (TOSTES; BANDARRA, 2000). Os achados laboratoriais são pouco específicos e podem indicar a presença da doença hepática e as suas complicações (JOHNSON, 2000) Testes de função hepática, em humanos, mais importantes para diagnóstico de hepatopatias:

14 Teste Fosfatase Alcalina Função Produzida pelo fígado, pelos ossos e pela placenta esta enzima é liberada na corrente sangüínea durante uma lesão ou atividades normais como crescimento ósseo ou gravidez. Tem como objetivo avaliar se existe alguma obstrução do ducto biliar, danos no fígado e até mesmo suspeita de câncer. ALT AST Transaminase mais específica para medir a produção de enzimas no fígado e liberada na corrente sangüínea quando ocorre lesão nas células hepáticas Enzima produzida por outros órgãos além do fígado e é liberada no sangue quando ocorre lesão cardíaca, hepática, muscular ou cerebral. GGT Enzima produzida pelo fígado, pâncreas e rins e liberada na corrente sangüínea quando esses órgãos estão sendo danificados. Serve para detectar se existe alguma lesão orgânica, intoxicação por drogas e/ou medicamentos ou doenças do pâncreas. Albumina Proteína produzida pelo fígado e normalmente liberada no sangue. Serve para avaliar a existência de lesões hepáticas. Tempo de protrombina Tempo necessário para que o sangue coagule indicando lesões hepáticas ou

15 deficiência da absorção de vitamina K causada por uma carência de bile. Alfafetoproteína Exame indicado para detectar hepatite grave ou tumor no fígado ou nos testículos. Fonte: Hepato.com, Ultra-sonografia A ultra-sonografia é o método de eleição para diagnóstico de lesões no parênquima hepático, trato biliar e sistema vascular (CONTE, 2000). É recomendado um exame completo no abdome do animal e que a interpretação ultra-sonográfica esteja sempre correlacionada aos sinais clínicos e exames laboratoriais. A detecção, no parênquima hepático, de lesões compatíveis a neoplasias é a aplicação mais importante da ultra-sonografia do fígado. É recomendado que a mesma seja realizada em cães idosos com hepatomegalia para descartar ou confirmar a hipótese de neoplasia (NYLAND et al., 2002). As finalidades da ultra-sonografia como meio diagnóstico são: detectar lesões hepáticas, citologia e/ou histologia além de monitorar o curso da doença quando se dá início a terapia (NYLAND et al., 2002) A homogeneidade do tipo celular, a quantidade de vascularização, extensão da hemorragia ou necrose, presença de tecido fibroso e deposição de minerais é que vão dar a aparência sonográfica da neoplasia (SAUNDERS, 1998). Não se pode confirmar o tipo de tumor só pelo aspecto da ultra-sonografia já que este é variável e as formas difusas da doença são difíceis de detectar. Para confirmação do tipo neoplásico é necessário fazer uma biópsia guiada por ultra-som ou biópsia Trucut para se obter o tipo de célula presente na lesão, podendo assim diferenciar o tumor (maligno ou benigno), tipo de tecido e se a neoplasia é primária ou secundária, pois diferentes tipos de tumores podem parecer muito semelhantes na ultra-sonografia (NYLAND et al., 2002). A biópsia guiada por ultra-som pode caracterizar o sucesso e segurança de diagnóstico através da citologia (NYLAND; PARK, 1983).

16 2.3.3 Doppler Segundo Nyland et al.(2002), o diagnóstico através da ultra-sonografia Doppler acrescenta informações importantes sobre a hemodinâmica do fluxo sanguíneo dentro do fígado (velocidade e direção) e, através da observação dos padrões vasculares, pode auxiliar na diferenciação entre maligno e benigno. No caso de carcinomas hepatocelulares e alguns tumores metastásicos altamente vascularizados observam-se mudanças de alta freqüência, compatíveis com neovascularização, além de desvios arteriovenosos de alta velocidade (MACHADO; ROSA; CERRI, 2002). Esses tipos de sinais não são observados em doenças benignas e não se encontram em todas as neoplasias malignas (NYLAND et al., 2002). Mesmo nos carcinomas o padrão pode variar, pois algumas lesões mostram-se bem mais vascularizadas que outras, apresentando infiltração gordurosa e necrose. O Power Doppler apresenta alta sensibilidade para detecção de fluxos independentes da direção e velocidade (MACHADO;ROSA;CERRI, 2002) O uso de contraste endovenoso para ultra-sonografia mostra evidente vascularização intra e perilesional, já que o doppler colorido demonstra fluxo perilesional predominantemente (MACHADO; ROSA; CERRI, 2002). 2.4 TRATAMENTO Nas neoplasias hepáticas primárias o tratamento de escolha é a ressecção cirúrgica. Outros tratamentos são experimentais atualmente (NELSON; COUTO, 2001). Em cães que foram removidas as massas de carcinoma hepatocelular o nível de alfafetoproteína diminuiu rapidamente após a remoção (YAMADA, 1999). Liptak et al. (2004), dividiu 48 cães em dois grupos no qual, no primeiro grupo estariam os que se submeteriam a cirurgia (ressecção do lobo afetado) e no outro grupo os que não se submeteriam. A data da ressecção cirúrgica foi analisada através do prognóstico e determinação da velocidade de controle do tempo de sobrevivência. Ele chegou à conclusão de que a velocidade da mortalidade no grupo que não se submeteu a cirurgia foi 15,4 vezes maior do que os cães que fizeram cirurgia. O controle do tumor foi ótimo depois da ressecção,

17 pois não houve recorrência e a velocidade de metástase foi lenta. A efeito de prognóstico, a relevância clínica foi incerta, pois 9,5% dos cães do grupo da cirurgia morreram por conta da doença. Em humanos, o transplante hepático é uma excelente alternativa para pacientes cirróticos com carcinoma hepatocelular em fase precoce, alcançando elevados índices de sobrevida livre de recorrência tumoral (PAROLIN et al., 2006). O prognóstico para cães com carcinoma hepático é desfavorável, enquanto que em cães com adenoma hepatocelular, o prognóstico é comprovadamente favorável (NELSON;COUTO, 2001).

18 3 CONSIDERAÇÕES FINAIS Neoplasias hepáticas ocorrem em cães idosos e estes, geralmente, não apresentam sinais clínicos da doença. Tumores hepáticos metastásicos são mais comuns que tumores primários. A neoplasia deve ser altamente considerada em diagnósticos diferenciais em cães idosos com lesões hepáticas focais ou multifocais. A ultra-sonografia é um dos mais importantes usos diagnósticos e prognósticos em detecção de lesões compatíveis com neoplasias hepáticas. Apesar da sobreposição de achados e, embora a biópsia seja imprescindível para o diagnóstico definitivo do tipo de neoplasia, a ultra-sonografia pode sugerir linhas gerais de orientações das lesões tumorais, monitoramento do curso da doença, amostras citológicas e histológicas para detectar o tipo de tumor. A ultra-sonografia Doppler acrescenta informações importantes para diagnóstico da neoplasia hepática.

19 REFERÊNCIAS BEZERRA, A.S.; D IPPOLITO, G.; MARTELLI, P.; Calcificações hepáticas: freqüência e significado. Radiologia Brasileira, v.36, n. 4, São Paulo, jul./ago BLEVINS, W.E. Ultrasonography for cancer diagnosis and monitoring. In: MORRISON, W. B., Cancer in dogs and cats: medical and surgical management. 2 ed., Baltimore: Teton New Media, p , CENTER, S.A., Interpretation of Liver Enzymes. Veterinary Clinics of North América: Small Animal Practice, Philadelphia, v. 37, n. 2, p , mar CONTE, V. P., Carcinoma hepatocelular, parte 1. Considerações gerais e diagnóstico. Arquivo de Gastroenterologia, v. 37, n.1, São Paulo, jan./mar CONTE, V. P., Carcinoma hepatocelular, parte 2. Tratamento. Arquivo de Gastroenterologia, v. 37, n.2, São Paulo, abr./jun ELLENPORT, C. R., Sistema digestivo dos carnívoros. In: GETTY, R. Anatomia dos Animais Domésticos. 5 ed, v.2, Rio de Janeiro, ETTINGER, S.J.; FELDMAN, E.C. Tratado de medicina interna veterinária- doenças do cão e do gato. 5 ed., v.2, EVANS, S. M., The Radiographic appearance of primary liver neoplasia in dogs. Veterinary Radiology & Ultrasound, v.28, n.6, p , nov FROES, T. R., Utilização da ultra-sonografia em cães com suspeita de neoplasias do sistema digestório, São Paulo, 155f, HAMMER, A.S.; SIKKEMA, D.A. Hepatic neoplasia in the dog and cat. The Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, Philadelphia, v. 25, n. 2, p , JOHNSON, S.E. Chronic hepatic disorders. In: ETTINGER, S. J., FELDMAN, E.C., Textbook of veterinary internal medicine diseases. 5 ed. Philadelphia: W.B. Saunders, p , 2000.

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