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1 Que implicações tem a resposta à radioquimioterapia neoadjuvante nos tumores do recto? What are the implications of tumor response to neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer? A. Fonseca, A. Folgado, J. Gíria RESUMO Introdução e objectivos: A terapêutica dos tumores do recto permanece uma área controversa dada a frequência de respostas completas à radioquimioterapia neoadjuvante. São objectivos deste trabalho a caracterização da amostra, a avaliação da resposta tumoral e a avaliação da ocorrência de complicações cirúrgicas. Foi ainda estudada a influência do intervalo para a cirurgia na resposta tumoral e nas complicações. Material e métodos: Foram incluídos na análise estatística 76 doentes. Procedeu-se à caracterização e à determinação da frequência de respostas patológicas completas, downstaging e ausência de resposta. Avaliou-se a ocorrência de complicações cirúrgicas nos doentes com resposta completa. Estudou-se a existência de associação entre a duração do intervalo para a cirurgia e a frequência de respostas completas, downstaging e complicações cirúrgicas. Resultados: Houve downstaging tumoral em 61.8% dos doentes, os restantes não responderam à terapêutica. 21.1% dos doentes tiveram uma resposta patológica completa e 31.3% destes indivíduos tiveram complicações. Não se encontrou qualquer associação entre um maior intervalo para a cirurgia e as variáveis: resposta completa, downstaging e complicações cirúrgicas. Conclusões: Para que se possa alterar a abordagem terapêutica destes doentes são necessários mais estudos que nos permitam determinar com segurança quais os indivíduos que potencialmente responderão à radioquimioterapia neoadjuvante. ABSTRACT Background and aims: Rectal cancer treatment is still controversial due to the occurrence of complete responses to neoadjuvant chemoradiotherapy. The aims of this study were to describe patients characteristics and assess tumor response and incidence of surgical complications. Furthermore, the influence of time to surgery on tumor response and surgical complications were also evaluated. Material and methods: 76 patients were included in the statistical analysis. The patients characteristics were described. The rate of pathological complete responses, downstaging and lack of response were determined. The incidence of surgical complications on patients who showed complete response was evaluated. The association between time to surgery and the occurrence of complete responses, downstaging and surgical complications was studied as well. Results: 61.8% patients showed tumor downstaging, the remaining patients did not respond to chemoradiotherapy. 21.1% had pathological complete responses and 31.3% of these patients had at least one surgical complication. Interval to surgery was not associated with pathological complete response, downstaging or surgical complications. Conclusions: More studies are required in order to identify clearly which patients are more likely to respond to neoadjuvant therapy. Only then rectal cancer treatment might be altered. Introdução O cancro colo-rectal é a neoplasia com maior incidência a nível europeu, verificando-se ter havido novos casos em É também a segunda causa de morte por cancro na Europa, com um total de casos fatais nesse ano, o que corresponde a 12,3% de todas as mortes. Em Portugal, a incidência estimada em 2008 foi de 66.1/ para o sexo masculino e 34.4 para o sexo feminino. Nesse mesmo ano, a mortalidade foi de 30.6/ no caso do sexo masculino e 16.6 no sexo feminino. No que se refere apenas aos tumores do recto, que são o verdadeiro objecto deste trabalho, estima-se que a sua incidência abranja um total de 35% da incidência global de cancro colo-rectal na União Europeia. A mortalidade associada a esta neoplasia é superior no sexo masculino e ronda os 4-10/ por ano. 1,2 A abordagem terapêutica actual dos doentes com tumores do recto é multimodal, sobretudo quando são localmente avançados e permanece uma área de alguma discussão e controvérsia. A polémica prende-se particularmente com a utilização da radioquimioterapia neoadjuvante e Serviço de Cirurgia, Hospital Garcia de Orta Correspondência: Andreia Fonseca/António Folgado Serviço de Cirurgia Piso 4, Hospital Garcia de Orta, EPE, Av. Torrado da Silva, Almada Telefone: Fax: andreiafonseca4@gmail.com /a_folgado35@hotmail.com REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA JAN/ABR

2 com o facto de esta ser potencialmente curativa em alguns casos. 3,4 Importa recordar que a radioquimioterapia neoadjuvante nem sempre integrou a terapêutica destas neoplasias, tendo sido os avanços, na tentativa de reduzir o importante e significativo risco de recorrência, que levaram à sua introdução. 5 A terapêutica dos tumores do recto consistia apenas na ressecção cirúrgica, tendo-se verificado na década de 80 que, embora sem alterar a sobrevida global, a radioquimioterapia adjuvante contribuía para menores taxas de recorrência. 6 Foi também nesta década que Heald e Husband introduziram o conceito da excisão total do mesorecto, no pressuposto de que o tecido do mesorecto, que permanecia na cavidade pélvica após a cirurgia, seria o foco de origem da recorrência local. 7 Na década seguinte, esta técnica cirúrgica foi definida como o gold standard, após se ter verificado que aumentava a sobrevida e diminuía a recorrência local. 8,9 Verificou-se ainda que a sua associação com esquemas de radioterapia pré-operatória permitia melhorar o controlo local e aumentar o seu benefício. 10 A combinação de radioterapia neoadjuvante com quimioterapia, essencialmente radiossensibilizante, está associada aos efeitos de downsizing e downstaging. 11 Por ser introduzida numa fase em que há uma melhor oxigenação tumoral, que permite uma maior radiossensibilidade, a radioquimioterapia neoadjuvante é mais eficaz e tem mais efeitos positivos Torna a ressecção cirúrgica mais fácil e está também associada a melhores resultados funcionais, uma vez que não há irradiação do neorecto, mas sim de tecidos que serão excisados. 12,14 É também mais bem tolerada, pelo que há uma melhor adesão à terapêutica De facto, a radioquimioterapia neoadjuvante é muito vantajosa, sendo que alguns estudos verificaram que os doentes que são submetidos a terapêutica pré-operatória têm uma taxa de recorrência significativamente inferior aos doentes que fazem terapêutica pós-operatória. 11,14,15,17 Contudo, os seus efeitos positivos não parecem estender-se directamente à sobrevida livre de doença nem à sobrevida global. 11,15,17 Existem vários esquemas de radioquimioterapia neoadjuvante, mas a European Society for Medical Oncology (ESMO) recomenda que os doentes sejam irradiados com 46 a 50.4Gy e façam quimioterapia com umas das seguintes três opções: 5-fluorouracilo (5-FU) e leucovorina ou capecitabina ou uracilo-tegafur. O intervalo proposto para a cirurgia é de 6 a 8 semanas. 2 Na literatura encontram-se muitas referências à ocorrência de respostas completas associadas à radioquimioterapia neoadjuvante, o que podemos considerar como o expoente máximo do downstaging, sendo este um aspecto que põe em questão muitas das recomendações propostas para a terapêutica dos tumores do recto e leva a tentar esclarecer quais as implicações da sua ocorrência. Descrevem-se duas formas distintas de resposta completa que são designadas de acordo com o método de avaliação utilizado. Assim, uma resposta completa determinada pelo exame objectivo e exames complementares de diagnóstico é uma resposta clínica completa, que apresenta algumas limitações e nem sempre significa que haja uma verdadeira regressão tumoral completa. 12 Uma resposta completa evidenciada pelo exame anatomo-patológico da peça operatória é uma resposta patológica completa, verificando-se a ausência de células tumorais viáveis na peça operatória. 18 Esta última é a que tem um maior impacto na sobrevida dos doentes e no controlo local da doença, sendo considerada um factor preditivo clínico importante. 19 Uma meta-análise de 2010, englobando 3105 doentes, relevou taxas de resposta patológica completa à radioquimioterapia neoadjuvante de 8 a 24% nos estudos individuais e uma prevalência acumulada de 16% de respostas patológicas completas. 18 Contudo, alguns estudos referem valores superiores de regressão tumoral completa. Quanto às respostas clínicas completas, estas apresentam taxas mais elevadas, encontrando-se valores da ordem dos 47%. 20 Esta meta-análise permitiu verificar que a sobrevida livre de doença é superior nos casos de resposta patológica completa, assim como a sobrevida livre de metástases à distância e a sobrevida global aos 5 anos. 18 Observou-se ainda que o risco de recorrência aos 5 anos é inferior nos doentes com resposta patológica completa. 18 Deste modo, concluiu-se que estes doentes têm um melhor outcome a longo prazo. 18 Assim, uma resposta patológica completa após radioquimio- 6 REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA JAN/ABR 2012

3 terapia neoadjuvante será um melhor indicador de um perfil biológico tumoral menos agressivo e é considerada um factor de prognóstico favorável. 3,18,21 Existem, porém, estudos que referem a ausência de diferenças estatisticamente significativas na sobrevida livre de doença e sobrevida global entre os doentes com e sem resposta completa, valorizando mais a ocorrência de resposta do que o grau de resposta. 12,13,16,23,23 Ainda neste âmbito, é de referir os conhecidos e controversos estudos realizados por Habr-Gama et al. em que os doentes em que se evidenciou uma resposta completa não foram operados, tendo-se optado por realizar apenas follow-up. 3,4 Um destes estudos incluiu doentes com tumores do recto inferior em vários estadios, que foram submetidos a radioquimioterapia neoadjuvante com resposta completa em 30.5%, definida por critérios clínicos, imagiológicos e anatomo- -patológicos. 3 Estes doentes foram então apenas vigiados, intervindo-se cirurgicamente só perante evidência de doença durante o follow-up. Esta estratégia permitiu evitar a cirurgia em 26.2% dos doentes. No outro estudo, bastante idêntico, a taxa de resposta clínica completa foi de 26.8%, sendo que ainda 8.3% dos doentes operados com respostas clínicas incompletas tinham também, na verdade, uma resposta patológica completa. 4 Dos doentes com resposta clínica completa, apenas 2.8% tiveram recorrência e 4.2% apresentaram no follow-up doença metastática. Perante estes estudos, surgem algumas questões em relação à terapêutica que é actualmente recomendada. Será de facto vantajosa a realização de procedimentos cirúrgicos associados a uma diminuição da qualidade de vida e com risco de complicações, quando é possível que se trate de uma regressão tumoral completa? Quantos serão os doentes que apresentam downstaging e são submetidos a procedimentos agressivos quando, em alguns casos, talvez se pudesse optar pela excisão local? E quantos serão os que não respondem à radioquimioterapia neoadjuvante, verificando-se mesmo uma progressão da doença? E qual será o impacto do intervalo para a cirurgia na resposta tumoral? Assim, pretende-se com este trabalho caracterizar uma amostra seleccionada e nela avaliar a resposta tumoral e a ausência de resposta à radioquimioterapia neoadjuvante, bem como a ocorrência de complicações cirúrgicas, particularmente nos doentes com resposta patológica completa. Será ainda avaliado o impacto de um intervalo para a cirurgia mais longo na resposta tumoral e na ocorrência de complicações cirúrgicas. Material e métodos Entre 2007 e 2009, 98 doentes com tumores do recto foram observados em consultas de Cirurgia Geral e Oncologia Médica no Hospital Garcia de Orta (HGO) e ali submetidos a quimioterapia. A radioterapia foi efectuada no Hospital de Nossa Senhora do Rosário no Barreiro (HNSR), realizando assim uma terapêutica pré-operatória combinada. Foram excluídos (Figura 1) todos os doentes que não cumpriram este programa de radioquimioterapia neoadjuvante, os que foram submetidos a cirurgias exclusivamente derivativas, isto é a colostomia, os que foram operados noutros centros hospitalares e aqueles que, por diversos motivos, não foram operados. Assim, 76 doentes foram incluídos na análise estatística deste estudo retrospectivo. A terapêutica neoadjuvante incluiu 28 dias consecutivos de radioterapia, excluindo os fins- -de-semana, com uma dose diária de 1.8Gy e uma dose total de 50.4Gy. A quimioterapia radiossensibilizante foi realizada com capecitabina nos dias da radioterapia, portanto 5 dias por semana, numa dose de 825mg/m 2 de superfície corporal, repartida por duas tomas. Caracterização da amostra Foram recolhidas e inseridas numa base de dados informações relativas à idade aquando do diagnóstico, sexo, localização do tumor, grau de diferenciação, estadio clínico, intervalo para a cirurgia, procedimento cirúrgico realizado, existência de complicações cirúrgicas, estadio anatomo-patológico, estado das margens de ressecção e grau de regressão. Estes dados foram obtidos entre Novembro de 2010 e Fevereiro de 2011 nos processos clínicos de consulta e de internamento e nos relatórios de exames complementares de diagnóstico e anatomo-patológicos. A localização do tumor foi avaliada em função da distância do limite inferior do tumor à margem anal e da possibilidade de avaliação da mesma. Os REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA JAN/ABR

4 Radioquimioterapia e acompanhamento no HGO e HNSR entre 2007 e 2009 (n=98) Faleceram durante a terapêutica neoadjuvante (n=5) Apenas quimioterapia por comorbilidades (n=3) Interrupção e realização de esquema diferente por intolerância (n=1) Apenas terapêutica adjuvante erro de inclusão (n=1) Esquema de radioquimioterapia proposto cumprido na íntegra (n=88) Não operado por metástases cerebrais (n=1) Cirurgia noutros hospitais (n=2) Não operados por comorbilidades (n=3) Colostomia de urgência (n=3) Respostas clínicas completas com recusa da cirurgia (n=3) Falecido aos 86 anos por causa não relacionada, 3 anos após o diagnóstico (n=1) Clinicamente bem e livres de doença após quase 3 anos de follow-up (n=2) Procedimentos não exclusivamente derivativos (n=76) Figura 1. Doentes excluídos do estudo. dados foram obtidos por ecografia endocavitária, sendo que todos estes exames foram realizados pelo mesmo observador, diminuindo assim o grau de subjectividade. Os tumores localizados abaixo dos 5cm, inclusive, foram considerados como estando localizados no terço inferior, os tumores entre os 6 e os 10cm no terço médio e entre os 11 e os 15cm no terço superior. Em casos pontuais não foi realizada ecografia ou o exame foi inconclusivo. O grau de diferenciação correspondeu ao grau histológico avaliado na biopsia. A classificação utilizada tem cinco graus e é a recomendada pelo American Joint Committee on Cancer. Nas situações em 8 REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA JAN/ABR 2012

5 n QUADRO 1 Classificação de Dworak Grau Avaliação histológica 0 Ausência de regressão 1 Massa tumoral dominante com fibrose evidente e/ou vasculopatia 2 Alterações fibróticas dominantes com algumas células tumorais ou grupos (fáceis de localizar) 3 Tecido fibrótico com ou sem substância mucosa, com muito poucas células tumorais (difíceis de localizar) 4 Ausência de células tumorais, visualizando-se apenas uma massa fibrótica (regressão ou resposta total) Adaptado de Dworak O., Keilholz L. and Hoffmann A. (1997) Pathological features of rectal cancer after preoperative radiochemotherapy. International Journal of Colorectal Disease 12: que não havia registo do grau histológico do tumor foi atribuído o grau correspondente a GX, ou seja, não se conseguiu avaliar o grau de diferenciação. O estadio clínico foi avaliado de acordo com o estadio loco-regional (ctn) por ecografia endocavitária, uma vez que o observador foi sempre o mesmo. Importa ressalvar algumas excepções, como os casos em que a ecografia não permitiu estadiar o tumor ou em que o estadio era claramente inferior ao identificado na ressonância magnética nuclear (RMN). Nestas situações foi dado privilégio ao estadio da RMN, após discussão em reunião multidisciplinar. A avaliação de metástases à distância baseou-se em outros exames complementares. O intervalo para a cirurgia foi calculado em dias, de acordo com a data em que cada doente terminou a radioquimioterapia neoadjuvante e a data em que foi submetido à cirurgia. Quanto ao procedimento cirúrgico e à ocorrência de complicações cirúrgicas, registou-se o procedimento realizado e a existência de complicações, classificando a sua ocorrência consoante se tratasse de deiscência, abcesso ou outra. Os registos da avaliação anatomo-patológica da peça operatória incluíram o estadiamento (yptn), a avaliação das margens em positivas ou negativas e a avaliação do grau de regressão de acordo com a classificação de Dworak (Quadro 1). 24 Avaliação da resposta tumoral A resposta tumoral foi avaliada pela ocorrência n QUADRO 2 Caracterização demográfica Média (mínimo-máximo) ou frequência absoluta (frequência relativa, %) Idade (anos) 66.7 (42 83) Sexo Masculino 56 (73.7%) Feminino 20 (26.3%) de resposta patológica completa e de downstaging tumoral. Considerou-se que uma resposta patológica completa correspondia a um grau 4 na classificação de Dworak. Foram considerados casos de downstaging, todas as situações em que o estadio anatomo-patológico T era inferior ao estadio clínico. Os casos em que o T se manteve ou foi superior no exame anatomo-patológico da peça tumoral foram considerados como ausência de downstaging. Terapêutica cirúrgica e resposta completa Para avaliar as consequências da terapêutica cirúrgica, nos doentes com resposta completa, determinou-se a frequência de complicações cirúrgicas nestes indivíduos. Impacto do intervalo para a cirurgia De modo a estabelecer a importância do intervalo para a cirurgia na terapêutica estudou-se a possível existência de uma associação estatisticamente significativa entre um intervalo para a cirurgia mais longo e uma melhor resposta tumoral. Avaliou-se ainda se um intervalo para a cirurgia mais extenso se associava a uma maior ocorrência de complicações cirúrgicas. Análise estatística Após a construção de uma base de dados em Microsoft Office Excel 2007, procedeu-se à análise estatística, que foi em parte realizada com o auxílio deste programa. A avaliação da influência do intervalo para a cirurgia na resposta tumoral e na ocorrência de complicações foi realizada utilizando o SPSS. Para estudar a eventual associação entre as variáveis foram aplicados o teste do Qui- -quadrado (Χ 2 ), o coeficiente de associação Fi (Φ) e o coeficiente bisserial-pontual de Pearson (R bp ). REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA JAN/ABR

6 n QUADRO 3 Caracterização com base na avaliação clínica Frequência absoluta (frequência relativa, %) Localização Terço inferior 20 (26.3%) Terço médio 51 (67.1%) Terço superior 1 (1.3%) Não avaliada (N/A) 4 (5.3%) Grau de diferenciação Bem diferenciado 30 (39.5%) Moderadamente diferenciado 26 (34.2%) Pouco diferenciado 2 (2.6%) Indiferenciado 0 (0%) Impossível de avaliar ou N/A 18 (23.7%) Estadio clínico loco-regional a T2N1 6 (7.9%) T2N2 1 (1.3%) T3Nx 3 (3.9%) T3N0 6 (7.9%) T3N1 31 (40.8%) T3N2 16 (21.1%) T4Nx 1 (1.3%) T4N0 1 (1.3%) T4N1 5 (6.6%) T4N2 6 (7.9%) Metástases à distância Mx 1 (1.3%) M0 74 (97.4%) M1 1 (1.3%) a Não se referem os estadios com frequência absoluta 0. n QUADRO 4 Intervalo para a cirurgia Intervalo (em dias) Média (desvio-padrão) 62.4 (23.5) Mínimo 36 Máximo 220 Mediana 60 n QUADRO 5 Caracterização quanto ao procedimento cirúrgico e às complicações cirúrgicas Frequência absoluta (frequência relativa, %) Cirurgia Ressecção local 1 (1.3%) RAR sem ileostomia de protecção 18 (23.7%) RAR com ileostomia de protecção 37 (48.7%) AAP 17 (22.4%) Operação de Hartmann 3 (3.9%) Complicações a Nenhuma complicação 58 (76.3%) Pelo menos uma complicação b 18 (23.7%) Só deiscência 10 (55.6%) Só abcesso 1 (5.6%) Outra 3 (16.7%) Deiscência e abcesso 2 (11.1%) Deiscência e outra 2 (11.1%) Abcesso e outra 0 (0%) Deiscência, abcesso e outra 0 (0%) a por questões de arredondamento, o total não é 100%. b as frequências relativas das diferentes complicações foram calculadas tendo como total apenas os doentes que tiveram pelo menos uma complicação. Resultados Demograficamente (Quadro 2), 73.7% dos doentes eram do sexo masculino e a idade média aquando do diagnóstico era de 66.7 anos. O doente mais novo tinha 42 anos e o mais velho 83. A caracterização tumoral com base na avaliação clínica (Quadro 3) revelou que a maioria dos tumores se localizava no terço médio (67.1%) e no terço inferior (26.3%), 39.5% dos tumores eram bem diferenciados e 34.2% moderadamente diferenciados. Em 18 casos, não foi possível avaliar o grau histológico ou o mesmo não estava especificado no relatório. A maior parte dos doentes (40.8%) apresentavam tumores estadiados como T3N1. Os doentes com estadio mais baixo apresentavam tumores T2N1 (7.9%) e o estadio mais alto identificado foi T4N2 (7.9%). A avaliação das metástases à distância revelou que houve apenas um caso de secundarização tumoral, confirmada após a terapêutica neoadjuvante, tendo-se verificado metastização pulmonar, hepática e óssea, no esfenóide. Quanto ao intervalo para a cirurgia (Quadro 4), a média foi de 62.4 dias, isto é, cerca de 9 10 REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA JAN/ABR 2012

7 n QUADRO 6 Caracterização tumoral anatomo-patológica Frequência absoluta (frequência relativa, %) Estadio anatomo-patológicoa,b TxN0 2 (2.6%) T0N0 14 (18.4%) TisN0 1 (1.3%) T1Nx 1 (1.3%) T1N0 5 (6.6%) T1N1 1 (1.3%) T2Nx 3 (3.9%) T2N0 12 (15.8%) T2N1 4 (5.3%) T2N2 2 (2.6%) T3Nx 3 (3.9%) T3N0 15 (19.7%) T3N1 10 (13.2%) T3N2 2 (2.6%) T4N0 1 (1.3%) Margens de ressecção Negativas 72 (94.7%) Positivas 4 (5.3%) Classificação de Dworakb Grau 0 1 (1.3%) Grau 1 6 (7.9%) Grau 2 13 (17.1%) Grau 3 4 (5.3%) Grau 4 16 (21.1%) N/A 36 (47.4%) a Não se referem os estadios com frequência absoluta 0. b Por questões de arredondamento, o total não é 100%. semanas, com um mínimo de 36 dias (5 semanas e 1 dia) e um máximo de 220 (31 semanas e 3 dias). Esta situação, em que o tempo de intervalo foi superior, corresponde ao caso supracitado em que foi aplicado um esquema de radioterapia para a metástase esfenoidal. O procedimento cirúrgico (Quadro 5) mais frequentemente realizado foi a ressecção anterior do recto (RAR) com ileostomia de protecção (48.7%), seguido da RAR sem ileostomia (23.7%) e da amputação abdomino-perineal (AAP) (22.4%). Apenas um doente foi submetido a ressecção local. n QUADRO 7 Avaliação da resposta tumoral e da ocorrência de complicações nos doentes com resposta completa Frequência absoluta (frequência relativa, %) Casos de downstaging 47 (61.8%) Respostas patológicas completas/ 16 (21.1%) Grau 4 na classificação de Dworak Complicações cirúrgicas 5 (31.3%) Casos sem downstaging 29 (38.2%) Com progressão 2 (2.6%) Houve pelo menos uma complicação cirúrgica (Quadro 5) em 23.7% dos casos, sendo que, dos doentes afectados, quatro tiveram mais do que uma complicação. No total, 55.6% das complicações corresponderam a deiscência isolada, a complicação mais frequente. A avaliação pós-operatória (Quadro 6) revelou que o estadio loco-regional anatomo-patológico mais elevado foi T4N0. As margens de ressecção foram positivas em 5.3% dos doentes, sendo que os restantes tiveram ressecções R0. A regressão tumoral, avaliada de acordo com a classificação de Dworak, foi considerada como equivalente a resposta patológica completa nos casos de grau 4, ou seja, em 21.1% dos doentes. Contudo, apenas 40 peças operatória foram classificadas, pelo que importa destacar que foram avaliadas quanto à regressão todas as situações em que uma resposta completa parecia evidente (T0, Tis ou Tx). Deste modo, é seguro afirmar que não houve mais casos de resposta completa que os referidos. A avaliação da resposta tumoral (Quadro 7) revelou um total de respostas patológicas completas de 21.1%, verificando-se que 31.3% destes doentes tiveram pelo menos uma complicação cirúrgica. De um modo geral, em 61.8% dos casos (47 doentes) houve algum grau de resposta à radioquimioterapia pré-operatória, verificando- -se downstaging tumoral. Os restantes 38.2% não apresentaram qualquer resposta, sendo que em 2 deles houve mesmo progressão da doença sob terapêutica neoadjuvante. Para estudar a possível associação entre um intervalo mais longo para a cirurgia e uma melhor resposta tumoral, os doentes foram divididos em REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA JAN/ABR

8 n QUADRO 8 Tabela de contingência para avaliação da associação entre o intervalo para a cirurgia e a ocorrência de downstaging Downstaging Intervalo (em dias) Sim Não Total > Total n QUADRO 9 Tabela de contingência para avaliação da associação entre o intervalo para a cirurgia e a ocorrência de resposta completa Resposta patológica completa Intervalo (em dias) Sim Não Total > Total dois grupos, de acordo com a mediana do tempo de intervalo. Para cada doente foi avaliada a ocorrência, ou não, de downstaging e de resposta patológica completa. Construíram-se tabelas de contingência (Quadros 8 e 9) e foram aplicados o teste do Qui-quadrado e o coeficiente Fi (Quadro 11). A avaliação da existência de correlação entre o intervalo para a cirurgia e a ocorrência de complicações cirúrgicas foi realizada de forma idêntica (Quadros 10 e 11). A análise estatística revelou que não se comprovou associação entre o tempo de intervalo para a cirurgia e a ocorrência de downstaging, de resposta completa ou de complicações cirúrgicas (Quadro 11). Para sustentar os resultados do teste do Qui-quadrado e Fi, foi aplicado o coeficiente bisserial-pontual de Pearson (Quadro 11), em que se avaliou a correlação entre a duração do intervalo em dias e a ocorrência de downstaging, resposta completa e complicações. Os valores obtidos foram muito baixos e permitiram confirmar que não há evidência estatística de que a duração do intervalo contribua para mais casos de downstaging, resposta completa ou complicações. Posteriormente repetiu-se a análise, excluindo o outlier com intervalo de 220 dias, tendo-se obtido os mesmos resultados, pelo que estes dados não são apresentados. Discussão Actualmente, a radioquimioterapia neoadjuvante é um componente muito importante da abordagem terapêutica multimodal dos doentes com neoplasias do recto. Contudo, a sua verdadeira importância e utilidade poderão não estar ainda completamente estabelecidas. De facto, a radioquimioterapia encontra-se positivamente associada ao downstaging e ao downsizing tumoral e com alguma frequência surgem casos de resposta completa com regressão tumoral total. Assim, sendo esta terapêutica pré-operatória potencialmente curativa em alguns doentes, é questionável se o tratamento das neoplasias do recto não deverá nestes casos ficar apenas pela radioquimioterapia, perante a evidência de uma resposta completa. Os doentes incluídos neste estudo retrospectivo foram submetidos a um protocolo de radioquimioterapia que se enquadra no que é recomendado pela ESMO. 2 O fármaco utilizado foi a capecitabina e ocorreram 21.1% respostas patológicas completas, sem contar com os casos de resposta clínica completa, que foram excluídos. O valor obtido é bastante aceitável e pode ser justificado, pelo menos parcialmente, pela associação, verificada noutros trabalhos, entre uma maior ocorrência de respostas completas e a administração de capecitabina e a irradiação com uma dose superior a 45Gy Outros factores que se associam a taxas superiores de regressão tumoral total são a utilização de mais de um fármaco, embora até hoje não se tenha identificado a combinação mais eficaz, e a perfusão contínua de 5-FU, que parece ser equivalente à capecitabina Têm sido avaliados outros esquemas de quimioterapia, utilizando anticorpos monoclonais, como o cetuximab, ou combinando oxaliplatina com capecitabina Embora promissores, serão necessários mais estudos. A resposta tumoral pode ser avaliada em função da ocorrência de downstaging tumoral ou da ocorrência de resposta completa, o expoente máximo do downstaging. Esta avaliação deverá ser feita utilizando uma classificação de regressão 12 REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA JAN/ABR 2012

9 n QUADRO 10 Tabela de contingência para avaliação da associação entre o intervalo para a cirurgia e a ocorrência de complicações Complicações Intervalo (em dias) Sim Não Total > Total n QUADRO 11 Resultados da análise de associação entre o tempo de intervalo e as variáveis downstaging, resposta patológica completa e complicações Variável Χ 2 Φ a p b a R bp Downstaging Resposta patológica completa Complicações a 0< Φ<1 e 0<R bp <1, em que 0 representa ausência de associação e 1 associação perfeita. b Significância estatística se p <0.05. tumoral como a classificação de Dworak utilizada neste trabalho, já que um tumor sem downstaging pode apresentar uma regressão bastante razoável. De um modo geral, a regressão tumoral completa está associada a um melhor outcome. 14,21,31,32 Assim, a importância destas escalas advém da correlação já identificada entre o grau de regressão tumoral e a sobrevida livre de doença, o que é evidente para as várias classificações. 33,34 Em casos de regressão ou resposta completa, o que sucedeu em 21.1% dos casos neste estudo, é de 100% aos 3 anos. 33 Existe mesmo um trabalho em que todos os doentes com resposta completa permaneceram livres de doença ao fim de um período médio de 6 anos de follow-up. 14 Contudo, é um aspecto ainda controverso. Alguns autores atribuem maior importância à ocorrência de downstaging e outros defendem que, mais importante que o grau de resposta, será a ocorrência de resposta, mesmo que parcial, como o que se verificou em 61.8% dos doentes. 13,22,23,35 De facto, quer a regressão tumoral completa quer a ocorrência de downstaging melhoram a sobrevida. Assim, será ausência de resposta à terapêutica neoadjuvante que parece condicionar o prognóstico. Neste sentido, no presente trabalho verificou- -se que em 38.2% dos doentes não houve diminuição do estadio do tumor, pelo que se considerou que não houve resposta à terapêutica neoadjuvante. Em dois doentes houve mesmo progressão, o que reforça que seria importante identificar marcadores que nos permitam prever quais os doentes que não responderão à terapêutica para evitar protelar a cirurgia nestas situações. São vários os marcadores em estudo, como a timidilato sintase e o p53, que têm apresentado resultados contraditórios. 19,36,37 Uma boa resposta à terapêutica neoadjuvante associa-se a uma expressão inferior do transportador de glicose GLUT-1, de VEGF, HIF-1 e EGFR e a valores baixos de antigénio carcinoembrionário. 23,38-40 Contudo, alguns destes possíveis marcadores são difíceis de avaliar e dispendiosos. Assim, um estudo demonstrou que a percentagem de linfócitos era significativamente maior nos casos de resposta completa, o que parece sugerir que a regressão tumoral é mediada por uma resposta imunitária linfocítica. 41 A questão principal que se pretende discutir com este trabalho está relacionada com uma possível mudança de abordagem nos doentes com neoplasias do recto. Neste estudo, dos 21.1% doentes que apresentaram respostas completas e foram operados, verificou-se que 31.3% tiveram pelo menos uma complicação cirúrgica. Do ponto de vista oncológico, os doentes com resposta completa submetidos a cirurgia radical não parecem ter benefícios, tal como os que apresentam downstaging significativo e gânglios negativos poderiam ser submetidos a excisão local, o que só aconteceu num caso, no presente trabalho. 32,42 Curiosamente, um estudo brasileiro revelou que, entre oncologistas e cirurgiões, 72% consideravam que a decisão final sobre a terapêutica cirúrgica só deveria ser tomada após o final da radioquimioterapia neoadjuvante e na sequência de re-estadiamento. 43 Em situações de resposta clínica completa, 46% dos inquiridos optaria por um procedimento alternativo, como a excisão local, ou pela observação e follow-up apertado. Esta estratégia de watch and wait, tem sido utilizada apenas em doentes mais idosos, que afinal não REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA JAN/ABR

10 têm um prognóstico significativamente diferente dos doentes mais jovens, é a base dos estudos de Habr-Gama et al., em que os doentes com resposta completa são acompanhados com regularidade e operados apenas perante a evidência de persistência tumoral. 3,44 Assim, os doentes que evidenciassem uma boa resposta poderiam ser submetidos a procedimentos menos agressivos e com menor morbilidade, ou, em casos de resposta completa, poder-se-ia optar apenas pelo follow-up apertado. Contudo, a ausência de marcadores seguros de boa resposta tumoral e de exames de re-estadiamento que permitam a distinção correcta entre tumor residual e fibrose, dificulta a adopção deste tipo de estratégias. Os exames complementares de diagnóstico mais estudados com este propósito, a ecoendoscopia, a RMN e a tomografia por emissão de positrões utilizando 18 F-fluorodesoxiglicose (PET), apresentam resultados semelhantes, na ordem dos 60% a 75% de re-estadiamentos correctos [45,46]. A PET identificou, num estudo, três das quatro respostas patológicas completas. 45 No entanto, não existem ainda estudos comparativos entre estes três exames que permitam saber qual deles é o melhor. Outro aspecto discutível na terapêutica dos tumores do recto é o intervalo ideal entre o fim da radioquimioterapia e a cirurgia. Ainda não foi estabelecido e é condicionado por vários factores. Neste trabalho, o intervalo mínimo e o máximo foram de 36 dias (5 semanas e 1 dia) e de 220 dias (31 semanas e 3 dias), respectivamente. O tempo médio para a cirurgia rondou as 9 semanas. Importa destacar que o intervalo máximo verificado foi uma situação isolada e pontual, uma vez que o doente em questão teve que fazer radioterapia por uma metástase esfenoidal identificada no período de intervalo. Tem sido proposto que um dos factores que influencia a resposta tumoral e, em particular, o grau de resposta é, precisamente, o timing da cirurgia. Vários trabalhos têm demonstrado uma associação entre o tempo de intervalo e a ocorrência de resposta completa e de downstaging e, em alguns casos, de downsizing e de taxas de recorrência local inferiores. 42,47-50 Um destes trabalhos em que havia apenas uma associação com o downstaging permitiu concluir que por cada semana adicional de intervalo, a probabilidade de downstaging aumentava 23%. 50 Outro estudo determinou que o tempo médio de redução do volume tumoral para metade é de cerca de 14 dias, o que significa que seriam necessárias 20 semanas para atingir uma resposta completa nos doentes incluídos. 51 Considerando que a necrose tumoral é tempo-dependente, a realização precoce da cirurgia interrompe a resposta tumoral e poderá, portanto, condicionar uma menor ocorrência de boas respostas à terapêutica neoadjuvante. 42 Como o intervalo não parece afectar a sobrevida global nem a sobrevida livre de doença, atrasar a cirurgia de modo a permitir uma reavaliação tumoral parece seguro e não afectar o outcome. 42,49 Por um lado, é necessário algum tempo para que se dê a resolução do processo inflamatório agudo associado à radioterapia. 52,53 Por outro, prolongar excessivamente o intervalo para a cirurgia pode comprometer o outcome caso o doente não responda à radioquimioterapia e levar a fibrose excessiva como consequência da irradiação, com risco de dificultar a dissecção dos tecidos. 14,42,52 Ainda assim, não existe associação entre o tempo de intervalo e a ocorrência de complicações cirúrgicas, como se verificou no presente trabalho, o que implica que este não é um factor limitante do timing da cirurgia. 48,49,54 No entanto, neste estudo não se verificou a existência de correlação entre o intervalo para a cirurgia e a ocorrência de downstaging e de respostas completas. De facto, são vários os estudos em que se não encontraram associações estatisticamente significativas, o que sugere que a resposta tumoral poderá depender apenas em parte do timing da cirurgia. 49,52-55 E assim será fundamental perceber quais os restantes factores implicados na resposta tumoral, para que se possa decidir o melhor intervalo para a cirurgia, em função da probabilidade de resposta ao longo do tempo. Embora este estudo permita chamar a atenção para vários aspectos que carecem de mais investigação, apresenta várias limitações que podem ter comprometido os resultados. Em primeiro lugar, trata-se de um estudo retrospectivo e apresenta todas as limitações inerentes a este tipo de trabalho, embora seja razoável a amostra seleccionada. Após a caracterização da amostra foram seleccionadas apenas algumas variáveis para estudo e não foi 14 REVISTA PORTUGUESA DE COLOPROCTOLOGIA JAN/ABR 2012

11 avaliado o impacto de outros factores na resposta tumoral, que poderão ter condicionado a ausência de associação com o intervalo para a cirurgia. À semelhança deste, muitos dos estudos avaliam a resposta tumoral ou, mais precisamente, o downstaging, em função da diminuição do estadio tumoral e não do ganglionar. Existem evidências de que o estadio ganglionar é muito importante, sendo que um N positivo se associa a uma sobrevida livre de doença e um tempo para a recorrência local significativamente inferiores, bem como a um maior risco de recorrência. 18,56,57 Desta forma, alguns autores defendem que o estadio N tem mais importância prognóstica que o T e é o factor preditivo mais importante na avaliação da resposta tumoral. 16,19 Por outro lado, perante uma resposta tumoral completa, estima-se que o risco de metastização ganglionar seja inferior a 5%, pelo que a avaliação tumoral T exclusiva não parece ser intrinsecamente errada, mas serão necessários mais estudos para esclarecer este aspecto. 32 Actualmente, a recorrência local já não é a principal causa de insucesso terapêutico nestes doentes. A preocupação central é a doença à distância, possivelmente condicionada por esquemas neoadjuvantes essencialmente radiossensibilizantes e com menos efeitos quimioterapêuticos, que melhoram o controlo local e a sobrevida, mas poderão contribuir para o desenvolvimento de fenótipos mais agressivos. 31,58 Concluindo, o futuro deverá focar-se no desenvolvimento de esquemas terapêuticos que permitam uma boa resposta e minimizem a persistência de células tumorais. Serão de considerar outros esquemas quimioterapêuticos ou a administração de citotóxicos no intervalo para a cirurgia, para evitar casos de resistência adaptativa. 58,59 É fundamental não esquecer que mesmo doentes com resposta completa podem apresentar persistência de células tumorais. Deste modo, é necessário ponderar bem as alternativas ao tratamento cirúrgico de ressecção, isto é, a opção pela excisão local ou pelo follow-up sem terapêutica cirúrgica. 12 n Agradecimentos Os autores agradecem a contribuição do Serviço de Cirurgia do Hospital Garcia de Orta, em particular do Dr. Nuno Carvalho, da Dra. Sandra Carlos e dos elementos do secretariado, Sr. Arnaldo Tojinha e D. Paula Martins. Agradecem também ao Serviço de Anatomia Patológica, destacando a Dra. Maria José Brito (Directora de Serviço) e a Dra. Raquel Ilgenfritz, e ao Serviço de Oncologia Médica do mesmo hospital, na pessoa do Dr. José Alberto Teixeira (Director de Serviço), bem como ao Serviço de Radioterapia do Hospital de Nossa Senhora do Rosário, mais propriamente ao Dr. Paulo Costa (Director de Serviço). Os autores gostariam ainda de agradecer ao Prof. Dr. Seok-Byung Lim, Department of Colon and Rectal Surgery, University of Ulsan, College of Medicine & Asan Medical Center de Seoul. Agradecem também a colaboração do Prof. José Augusto, UEP, S.A. Bibliografia 1. Ferlay J., Parkin D. M. and Steliarova-Foucher E. (2010) Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in European Journal of Cancer 46: Glimelius B., Påhlman L. and Cervantes A. (2010) Rectal cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 21(5): Habr-Gama A. et al. (1998) Low rectal cancer: impact of radiation and chemotherapy on surgical treatment. Diseases of the Colon & Rectum 41(9): Habr-Gama A. et al. (2004) Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy long-term results. Annals of Surgery 240: Czito B. G. and Willett C. G. (2007) Commentary: rectal cancer an evolution of treatment. The Oncologist 12: Gastrointestinal Tumor Study Group. (1985) Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. New England Journal of Medicine 312: Heald R. 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