Vitamina C, vitamina E, selênio e carotenóides e atividade antioxidante

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1 Vitamina C, vitamina E, selênio e carotenóides e atividade antioxidante Os antioxidantes podem ser definidos, de maneira geral, como qualquer composto ou substância química que inibe ou diminui significantemente a oxidação. Esta pode resultar em efeitos danosos às estruturas celulares e ocorre naturalmente no nosso organismo, sendo resultado de reações metabólicas e fisiológicas. Os principais agentes que promovem esta oxidação são os chamados radicais livres. Os radicais livres por sua vez podem ser descritos como qualquer átomo, molécula ou íon que possui um ou mais de um elétron livre na sua órbita mais externa, na forma nãoemparelhado. Este elétron livre lhe confere alta instabilidade, curta meia vida, porém altíssima reatividade, fazendo com que reaja com qualquer molécula, célula ou tecido a fim de ganhar um elétron para este orbital mais externo, tornando-se um composto estável. No entanto, justamente este ganho de um elétron promove a oxidação destes compostos no nosso organismo de forma a criar uma reação em cadeia, já que ao roubar este elétron ele oxida um novo composto formando um novo radical livre e assim por diante. Vemos então que os radicais livres são formados em reações de óxido-redução, o que é extremamente comum num sistema biológico onde substâncias estão constantemente ganhando e outras perdendo elétrons. A maioria das espécies reativas provém do metabolismo do oxigênio, como por exemplo, radical superóxido, radical hidroxila e oxigênio singlet. Mas também existem radicais livres provenientes de íons metálicos ou de carbono. Além disso, metais principalmente como o ferro e em menor escala o cobre, atuam como catalisadores em reações de oxidação como as Reações de Fenton ou Haber- Weiss. Um tecido muito suscetível a ação oxidativa são as membranas celulares por serem compostas de lipídeos. Vale lembrar, no entanto, que a formação de radicais livres no nosso organismo é proveniente do metabolismo normal, sendo necessário no processo de respiração celular a fim de promover energia. São produzidos por neutrófilos e macrófagos sendo usados contra bactérias e fungos invasores formando uma defesa adequada contra infecções. Porém, efeitos prejudiciais ocorrem quando há uma formação exacerbada destes compostos reativos, quantidade que os sistemas de eliminação, os antioxidantes, não conseguem neutralizá-los na sua totalidade. Os antioxidantes então são compostos capazes de combater este efeito oxidante de espécies reativas como os radicais livres atuando em três linhas de defesa básicas: 1) Constituída por substâncias que impedem a geração de espécies reativas, age antes que a lesão seja feita, como enzimas antioxidantes quelantes e proteínas. 2) Formada por substâncias que bloqueiam a etapa de propagação da cadeia radicalar, seqüestrando radicais intermediários. 3) Sistemas de reparo de DNA, proteases e fosfolipases, que removem as lesões oxidativas de DNA, proteínas e lipídeos. Outra forma de classificar os antioxidantes seria separá-los como: - Enzimáticos (produção endógena): incluem-se aqui enzimas como glutationaperoxidase (GSH-Px), glutationa redutase (GSH), catalase, metionina-redutase e superóxido dismutase (SOD). - Não-enzimáticos (maioria exógeno): vitaminas lipossolúveis como vitamina A, E e carotenóides, principalmente o beta-caroteno; vitaminas hidrossolúveis como a vitamina C

2 e as vitaminas do complexo B; e oligoelementes como o selênio, zinco, magnésio, entre outros. Nesta abordagem veremos os aspectos mais significativos das vitaminas E e C, dos carotenóides e do selênio em relação à atividade antioxidante no organismo e suas diferentes inter-relações e com o sistema enzimático de proteção. Consideraremos também possíveis ações adversas, ou seja, pró-oxidantes, que podem ocorrer em um desequilíbrio destes tanto pela ingestão dietética ou de suplementos. VITAMINA C A vitamina C exerce papel tanto direto como indireto contra radicais livres. Age em fase aquosa, por ser hidrossolúvel, freando a seqüência de oxidações promovidas por estes radicais reativos. Por sua capacidade de doar elétrons facilmente para o meio, a vitamina C torna estes compostos novamente estáveis. A grande vantagem dessa vitamina é que ela pode ser regenerada por doadores de elétrons presentes em abundância no organismo, como NADPH ou a glutationa. Esta última vale destacar, pois é uma enzima antioxidante produzida pelo próprio organismo, mas que precisa do elemento selênio na sua constituição para ficar ativa, e este é obtido primordialmente pela dieta. Além dessa ação direta, a vitamina C também age de forma extremamente importante ao regenerar a vitamina E. Esta outra vitamina também exerce função antioxidante agindo da mesma maneira que o ácido ascórbico, mas em fase lipídica, por ser lipossolúvel. De fato, esta é a principal função da vitamina E em seres humanos até hoje descritas, logo é de extrema importância para o organismo manter esta sua atividade. Ao reagir com o radical livre, a vitamina E se converte num radical tocoferoxila inativo como antioxidante e a vitamina C atua justamente convertendo este radical novamente em vitamina E, antioxidante ativo. Indiretamente, o ácido ascórbico ainda interage com a enzima antioxidante catalase. Isso porque na constituição desta enzima há um íon ferro que precisa estar no seu estado ferroso para garantir o estado desta. Esta vitamina em particular tem a propriedade de manter os íons metálicos, como o cobre e o ferro, no seu estado ferroso, além de ter em especial uma relação com a absorção intestinal de ferro, como será discutido mais adiante. No entanto, devemos lembrar que o equilíbrio é fundamental na homeostase do organismo. Da mesma forma que o mal dos radicais livres não está na existência destes, mas sim no fato de estarem em excesso, o mesmo pode ocorrer com a vitamina C. Neste caso a ingestão de uma quantidade muito elevada de ácido ascórbico poderia trazer malefícios num indivíduo normal, sem nenhuma condição fisiológica ou patológica. Este prejuízo não se dá pelas altas doses de vitamina C em si, pois seu próprio metabolismo não permite que possam ocorrer quadros de toxicidade, pois a absorção sofre saturação e o excesso não utilizado é facilmente excretado na urina ainda na forma inalterada. O lado negativo vem da interação desta vitamina com a absorção do ferro, pois esta aumenta a eficiência e a capacidade do organismo de absorver este mineral. Ao ser absorvido em quantidades maiores que as normais pode sobrecarregar sua proteína transportadora, a transferrina, e passar a circular na forma livre pelo plasma. Assim, o excesso de vitamina C em si não traz nenhum dano, mas junto de uma dieta também rica em ferro pode levar a um aumento dos níveis circulantes deste mineral na sua forma livre, o que é danoso por então participar de reações oxidativas: Reação de Fenton, Haber-Weiss e na formação de mais radicais livres a partir do peróxido de hidrogênio. A sobrecarga de ferro, assim, pode

3 induzir uma situação pró-oxidante que os outros componentes antioxidantes, endógenos ou exógenos, podem não ser capaz de neutralizar., além de diminuir a atividade de outros como é o caso da vitamina E. Esta situação é considerada para um indivíduo normal, sem nenhuma patologia ou deficiência que requeira doses elevadas de vitamina C ou de ferro. Cada patologia poderia significar alterações nos padrões biológicos do indivíduo onde não ocorra esta ação oxidante tão acentuada. Além disso, é importante ressaltar que não há dados epidemiológicos que mostrem a ocorrência deste quadro oxidante com uma dieta balanceada onde estes nutrientes são ingeridos através dos alimentos nas quantidades recomendadas fisiologicamente. Assim, seriam as suplementações, em quantidades acima das recomendadas, que poderiam não trazer os benefícios de antioxidante ou mesmo promover ações pró-oxidantes. Treze estudos foram realizados entre 1990 e 1998, observando os efeitos da suplementação de vitamina C na oxidação lipídica em humanos, como mostra a tabela 1. Ao analisarmos os dados vemos que dos treze estudos sete mostraram haver redução de produtos que demonstram oxidação lipídica no plasma, LDL e urina, mostrando o efeito realmente antioxidante desta vitamina, quando administradas doses entre 500 e 2000mg/dia. Vemos também no estudo de Anderson et al., 1997 que usou suplementação de 60mg/dia e 6000mg/dia que não houve diferença significativa nos resultados obtidos conforme o aumento da dose. Assim, podemos ver que a função antioxidante da vitamina C realmente pode ser alcançada com as doses recomendadas, não havendo ainda base científica que comprove um maior benefício desta a medida que a dose diária aumenta, seguindo com o questionamento de quando, como e para quem a suplementação de ácido ascórbico seria recomendada. SELÊNIO O selênio é um mineral com diferentes funções, sendo a principal delas a defesa contra o stress oxidativo (propriedade antioxidante). Este papel é realizado de duas formas: 1) síntese da enzima Glutationa-Peroxidase; 2) aumento da efetividade da vitamina E (vitamina antioxidante). 1) O selênio protege os órgãos contra a oxidação por radicais livres dos ácidos graxos poliinsaturados, e a conseqüente lesão tecidual. Isto porque é um elemento indispensável para o funcionamento da enzima glutationa-peroxidase, já que o selênio forma o centro ativo desta enzima antioxidante ao se unir ao aminoácido cisteína. Além disso, atua indiretamente uma vez que a glutationa-peroxidase regenera o ácido ascórbico pelos seus metabólitos oxidados. 2) A ação mútua do selênio com a vitamina E no efeito terapêutico protege as células e as organelas da membrana contra danos oxidativos, facilita a união de oxigênio e hidrogênio no fim da cadeia metabólica, transfere íons através da membrana celular, ajuda na síntese imunoglobulinas e ubiquinonas. O selênio exerce outras funções muito importantes para o organismo. Em relação ao câncer, a proteção se dá devido ao aumento da eficiência do mecanismo de reparo do DNA como resultado do dano cancerígeno e também porque o selênio afeta processos enzimáticos que podem inibir a ativação de agentes cancerígenos. É também considerado um antídoto com relação aos metais pesados tóxicos, como mercúrio, chumbo, arsênico e

4 cádmio: o selênio se liga ao metal formando selênio inerte ou inofensivo (composto biologicamente inativo). Assim, ele é capaz de proteger fumantes impedindo a transformação de certos produtos cancerígenos. Beneficia a firmeza dos tecidos ajudando a manter a elasticidade natural dos tecidos. O selênio está associado com doenças cardiovasculares, sendo propostos três mecanismos que associam a deficiência do selênio com o aumento do risco de aterosclerose e outras formas de doença cardiovascular, baseados no papel desempenhado pelos radicais livres (RL), peroxidação lipídica e alterações oxidativos das lipoproteínas LDL; indução de alterações no metabolismo de prostaglandinas e redução da proteção contra metais pesados cardiotóxicos. Doenças cardiovasculares estão relacionadas com a baixa concentração sérica de selênio já que este fator está associado com o aumento da agregação plaquetária, baixo HDL colesterol e pressão arterial elevada. As RDAs do selênio são baseadas na quantidade necessária para maximizar a síntese da enzima Glutation Peroxidase. Para homens e mulheres, a recomendação é de 55mcg/dia. O nível de selênio acima do necessário tolerado, o qual não causa efeitos adversos à saúde dos indivíduos, é de 400 mcg/dia. A biodisponibilidade do selênio pode ser aumentada pela presença de antioxidantes (vitamina C e E), níveis adequados de metionina, proteína total e ingestão de alimentos restrita (afeta absorção intestinal). VITAMINA E A vitamina E atua in vivo como antioxidante interruptor de cadeia que previne a propagação dos danos causados por radicais livres nas membranas biológicas. Na deficiência de vitamina E ocorre anemia em consequência das alterações causadas por radicais livres. Da mesma forma, neuropatia periférica ocorre provavelmente devido a danos causados por radicais livres nos nervos A vitamina E constitui um potente sequestrador do radical peroxila e protege especialmente os ácidos graxos de cadeia poliinsaturada no interior de fosfolipídeos de membranas biológicas e nas lipoproteínas plasmáticas. Quando hidroperóxidos lipídicos são oxidados a radicais peroxila ( ROO ), eles reagem 1000 vezes mais rapidamente com a vitamina E ( vit E-OH) que com ácidos graxos de cadeia poliinsaturada ( RH). O grupamento hidroxila fenólico do tocoferol reage com um radical orgânico peroxila para formar o hidrooeróxido orgânico correspondente e o radical tocoferoxila ( vite-o ). Na presença de vitamina E: ROO + vit E-OH ROOH + vit E-O Na ausência de vitamina E: ROO + RH ROOH + R R + O2 ROO A destruição que se segue na ausência de vitamina E, leva ao desenvolvimento anormalda estrutura celular e ao comprometimento da função celular. A habilidade da vitamina E de evitar tal destruição levou a sugestões de que ela pode eventualmente ser útil em prevenir condições associadas com a destruição de radicais livres, tais como o envelhecimento, o efeito de toxinas ambientais e o desencadeamento de algumas formas de carcinogênese Desta forma, a vitamina E atua como um antioxidante interruptor de cadeia, prevenindo a auto- oxidação subsequente de lipídios. O radical tocoferoxila ( vite-o ) formado em membranas emerge da dupla camada lipídica para o interior do domínio aquoso. Aqui, ele reage com a vitemina C ( ou outros

5 redutores servindo como doadores de hidrogênio, AH ), desse modo oxidando a última e retornando a vitamina E para seu estado reduzido. Vit E-O + AH vit E- OH + A Doadores de hidrogênio biologicamente importantes, que têm-se demonstrados in vitro capazes de regenerar o tocoferol do radical tocoferoxila, incluem o ascorbato ( vitamina C) e tióis, especialmente a glutationa. Subsequentemente, a vitamina C e radicais tiil podem ser reduzidos via processos metabólicos. Esse fenômeno resultou no conceito de reciclegem da vitamina E, em função antioxidante da vitamina E oxidada é continuamente restaurada por outros antioxidantes. Essa rede antioxidante depende da oferta de antioxidante aquosos e da atividade matabólica das células. A inter- relação longamente conhecida entre a vitamina E e o selênio parece refletir a presença de outros sistemas antioxidantes, um dos quais contém uma selenoenzima, glutationa peroxidase. Ao nível do intestino, acentua a atividade da vitamina A prevenindo sua oxidação no trato intestinal. CAROTENÓIDES Carotenóides, também chamados de nutrientes antioxidantes, previnem a oxidação de importantes estruturas celulares, apresentando atividades antioxidantes diretamente. Entre eles estão o beta-caroteno, o licopeno e outros oxicarotenóides (zeaxantina, luteína), que são capazes de eliminar radicais livres em membranas. Em níveis fisiológicos de pressão parcial de oxigênio, os carotenóides xantofílicos (luteína, licopeno e betacriptoxantina) parecem ser mais eficazes do que o beta-caroteno. Os carotenóides tendem a ser menos abundantes do que os tocoferóis nos tecidos, portanto, a sua contribuição na proteção antioxidante fisiológica é provavelmente menos importante do que a fornecida pela vitamina E. Os carotenóides reduzem o risco de desenvolvimento de algumas doenças crônicas geralmente por serem preferencialmente oxidados, isso é, fornecendo um ou dois elétrons a algum oxidante celular ativo. Devido ao seu alto grau de insaturação, os carotenóides podem doar ou extrair elétrons, dando lugar a radicais aniônicos e catiônicos que podem reagir com moléculas de oxigênio ou outras moléculas, tendo função tanto antioxidante, quanto pró-oxidante em diversas condições. Se irão servir como antioxidantes ou pró-oxidantes em uma dada reação depende de seu estado redox inicial e da natureza química de outras moléculas com que estão interagindo. Assim, uma ênfase somente na capacidade dessas moléculas de servirem como antioxidantes é unilateral. Além disso, os carotenóides, podem bem atuar de modo a envolverem oxidação/redução. As ações dos carotenóides, por exemplo, na comunicação célula-a-célula e na resposta imune não envolvem, aparentemente, reações redox. Além disso, as interações de carotenóides com membranas, que podem influenciar a estrutura e potencialmente a função das mesmas, não envolvem propriamente reações redox. Assim, carotenóides, bem como muitos outros assim chamados antioxidantes, poderiam melhor ser denominados de moduladores nutricionais. Esta terminologia não implica num mecanismo de ação, e não se presume que as ações por si própria, podem ser tanto benéficas como adversas, sejam a priori favoráveis.

6 O beta-caroteno é um dos muitos carotenóides precursores da vitamina A e, por isso, designado pró-vitamina A, transportado no sangue primariamente pelas LDL. Antioxidante lipossolúvel é um potente seqüestrador do oxigênio singlet, principalmente em baixas pressões de oxigênio 43, ou seja, é um antioxidante de membrana, pois reduz radicais nas membranas, bloqueando portanto o início e a propagação da peroxi-dação dos lipídios. Ainda assim, alguns estudos mostram que a atividade antioxidante dos carotenóides, principalmente do beta-caroteno não é tão grande e deve ser discutida. Pesquisadores do Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center da Tufts University recentemente completaram um estudo que pode explicar o motivo pelo qual as altas doses de betacaroteno parecem aumentar as taxas de câncer de pulmão entre fumantes de estudos realizados entre 1994 e O estudo foi conduzido em furões, que metabolizam o betacaroteno de uma maneira muito semelhante aos humanos. Os pesquisadores encontraram que quantidades excessivas acumuladas nos pulmões oxidaram-se em substâncias que diminuíram um supressor tumoral e aumentaram um promotor tumoral nos pulmões dos animais. Os furões foram divididos em quatro grupos. Um recebeu beta-caroteno e foi exposto a fumaça de cigarro equivalente a um humano fumando 1,5 carteira por dia. Outros dois grupos receberam ou suplementos ou exposição ao fumo, e um grupo controle não recebeu nada. O primeiro grupo teve as maiores mudanças pré-cancerosas.

7 RELAÇÕES ENTRE ANTIOXIDANTES ENDÓGENOS E EXÓGENOS: A defesa contra radicais oxidantes conta então com uma gama de agentes protetores. Sendo endógenos ou exógenos, enzimas ou micronutrientes, todos tem como objetivo a proteção das membranas e tecidos biológicos contra oxidação. Mas deve ser perceptível que apesar de cada micronutriente enfocado ter uma ação específica e individual, eles não funcionam isoladamente, e sim se complementando. Como vimos, a vitamina C atua diretamente em fase aquosa impedindo a propagação da reação em cadeia. Mas além desta função age também mantendo o íon ferro reduzido na catalase, tornando esta enzima antioxidante ativa. Atua regenerando o radical tocoferoxila, formando a vitamina E ativa novamente como antioxidante. A vitamina E, por sua vez, micronutriente protetor adquirido pela dieta, atua em fase lipídica, por sua natureza lipossolúvel, impedindo a peroxidação de membranas. Como citado, é regenerada pela vitamina C, mas também ocorre pela doação de elétrons feita pela glutationa, outra enzima antioxidante. Esta, além de atuar diretamente como um mecanismo endógeno de proteção, se insere nesta complexa trama de agentes protetores, pois na sua composição existe o selênio que se liga à cisteína e dando-lhe atividade. O selênio participa então na manutenção das funções antioxidantes do organismo por formar a glutationa, que age diretamente como antioxidante e pode regenerar antioxidantes exógenos como as vitaminas C e E. De forma isolada o selênio possui ainda a propriedade de aumentar a atividade da vitamina E. A atividade antioxidante das vitaminas C e E, dos carotenóides e do selênio se complementam e se integram numa verdadeira rede de proteção. Em geral fica fácil evidenciar que o organismo não conta apenas com defesas próprias (enzimas endógenas) ou externas (micronutrientes dietéticos) e sim com uma combinação destas. O equilíbrio seria então chave para levar o organismo à proteção mais efetiva, sem deficiência ou exagero de nenhum nutriente, garantindo a proteção antioxidante sem promover excessos que podem vir a ser justamente o oposto, oxidantes. Uma dieta balanceada, contendo todos os grupos de alimentos, já seria uma maneira segura de garantir o aporte adequado destes nutrientes. Inclusive pelo fato de que os últimos estudos realizados com estas vitaminas e minerais terem mostrado que a sua ação antioxidante já ocorre com a ingestão em níveis fisiológicos, ou seja, nos níveis recomendados na DRI. Além de que, como acabamos de ilustrar, a função antioxidante não se dá pela ação isolada de um ou outro nutriente apenas, mas sim na inter-relação entre eles, um colaborando com o outro para promover máxima proteção. Ao ingerir alimentos, através da dieta balanceada, conseguimos promover o aporte de todos estes nutrientes de uma só vez e nas recomendações diárias propostas. Pode-se considerar assim que para haver uma proteção contra radicais livres é mais vantajoso uma suplementação com multivitamíncos ao invés de uma suplementação pontual, com um nutriente em específico. Mesmo assim, ao se considerar um indivíduo normal, sem nenhuma patologia ou condição fisiológica especial, apenas a dieta equilibrada já iria prover os antioxidantes dietéticos nas quantidades recomendadas para exercerem tal função. A suplementação seria então seria indicada para casos específicos, até para evitar casos adversos que podem ocorrer com o excesso de alguns nutrientes como o que ocorre com a vitamina C e a sobrecarga de ferro ou o selênio que pode ser tóxico em grandes quantidades. Dessa forma, para prover o organismo com antioxidantes exógenos, as evidências nos levam a crer que a melhor forma seria através da dieta balanceada, que proveria todos

8 os nutrientes que participam da rede antioxidante de uma só vez além de manter certa regulagem nas suas absorções, mantendo-os em níveis ideais evitando casos de toxicidade ou reações adversas.

9 QUESTÕES DO SEMINÁRIO DE ANTIOXIDANTES: 1) Quais os principais antioxidantes de origem exógena? Explique como estes atuam sozinhos e em conjunto? 2) Quais os mecanismos do organismo para combater os radicais livres. Como os antioxidantes exógenos influenciam neste mecanismo de defesa? 3) Qual a relação entre os antioxidantes e o câncer?