Evolução e aplicabilidade das células-tronco em odontologia. uma revisão da literatura

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1 Revisões de Literatura / Bibliography Review Evolução e aplicabilidade das células-tronco em odontologia. uma revisão da literatura Evolution and applicability of stem cells in dentistry. A review of the literature. Mauricio Fabiano Pereira Mestrando em Odontologia pela Faculdade de Odontologia de Araçatuba- UNESP Neliana Salomão Rodrigues Mestranda em Odontologia pela Faculdade de Odontologia de Araçatuba-UNESP Eduardo Piza Pellizzer PhD. em Materiais Dentários- Faculdade de Odontologia de Araçatuba- UNESP Resumo Introdução: Atualmente inúmeros estudos focaram no desenvolvimento de novas técnicas para a manipulação de células-tronco, visando o desenvolvimento de tratamentos restauradores de tecidos e órgãos do organismo humano. Após alguns estudos, tem sido proposta a utilização de células-tronco adultas em diversas áreas da odontologia. As pesquisas em bioengenharia tem se focado na diferenciação de células osteoprogenitoras, para formação de tecido ósseo, e na formação de tecidos semelhantes ao ligamento periodontal, dentina e polpa, gerando um grande avanço nos experimentos com estas células provenientes de tecidos bucais devido ao seu fácil acesso e o fato de não serem órgãos vitais constituindo uma vantagem para testes de praticidade e viabilidade de técnicas da bioengenharia. Objetivo: Este estudo visou, através de um levantamento bibliográfico, analisar a evolução e atuais tendências das pesquisas com células-tronco na odontologia, discorrendo sobre os fatores implicados para o sucesso na utilização prática dessas células. Metodologia: O presente trabalho baseou-se em uma revisão de literatura, através dos bancos de dados: BIREME, LILACS, PERIODICOS CAPES e PUBMED, a partir deste levantamento foram selecionados e analisados 32 artigos. Conclusão: De acordo com os dados obtidos neste trabalho, verificou-se que há a possibilidade, no futuro, do uso da bioengenharia tecidual em terapias odontológicas e da melhoria em quadros graves de saúde, porém a complexidade que envolve a formação dentária ainda distancia a ciência de desenvolver órgãos dentários completos a partir de células-tronco. Palavras-chave: Células-Tronco; Odontologia; Bioengenharia. Abstract Introduction: Currently numerous studies have focused on developing new techniques for manipulating stem cells for the development of restorative treatments of tissues and organs of the human body. After some studies has been proposed the use of adult stem cells in several areas of dentistry. The bioengineering research has focused on the differentiation of osteoprogenitor cells for bone tissue formation, and the formation of tissue similar to the periodontal ligament, dentin and pulp, generating a breakthrough in experiments with adult stem cells from oral tissues due to its easy access and the fact that they are vital organs constituting an advantage for tests of practicality and feasibility of bioengineering techniques. Objective: This study aimed to conduct a literature review of current developments and trends in stem cell research in dentistry, discussing the factors involved in the success in the practical use of these cells. Methodology: This study was based on a literature review, through the databases: BIREME, LILACS, Periodicals CAPES and PubMed from this survey were selected and analyzed 32 articles. Conclusion: According to the data obtained in this study, it was found that there is a possibility in the future, the use of tissue engineering for dental therapies and improvement in severe disease, but the complexity involved in tooth formation still distances to science to develop complete dental organs from stem cells. Keywords: Stem Cells; Dentistry; Bioengineering. FOL Faculdade de Odontologia de Lins/Unimep 24(2) jul.-dez

2 Maurício Fabiano Pereira, Neliana Salomão Rodrigues, Eduardo Piza Pellizzer Introdução Até alguns anos atrás, a pesquisa em engenharia tecidual na área de odontologia foi principalmente limitada a alguns materiais, tais como os polímeros biodegradáveis e materiais inorgânicos e sua combinação com moléculas de sinalização, tais como fatores tróficos solúveis, os quais podem induzir a regeneração dos tecidos¹. Com o desenvolvimento de técnicas novas e com um número cada vez maior de pessoas e empresas interessadas em patrocinar estas pesquisas, o avanço com a manipulação de tecidos é bastante significativo². Neste novo cenário aparece, sem dúvida, a mais estudada fonte de progressos no ramo da bioengenharia tecidual, as células-tronco. Estas células podem ser induzidas a se transformarem em células necessárias para diferentes tipos de tratamentos, através da obtenção de células do próprio paciente, sendo que já se encontram no organismo desde o desenvolvimento até a vida adulta, mantendose responsáveis por funções importantes no organismo, como: manutenção da integridade dos tecidos adultos, pelo reparo de tecidos lesados e pela remodelação dos tecidos e órgãos. Atualmente estudos provaram a capacidade de cura com a utilização destas células, o que as evidencia ainda mais no mundo moderno¹. Porém, o avanço nas pesquisas com células-tronco está muito além do que funções naturais no organismo, elas estão sendo usadas em vários ramos da área da saúde como verdadeiros coringas no tratamento e desenvolvimento de pacientes com certas doenças ou problemas antes não tratáveis como lesões na medula e lúpus eritematoso²,3. Estudos recentes mostram que a polpa de dentes decíduos são fontes enriquecidas de células-tronco, tornando-se assim uma alternativa para a obtenção das mesmas 4. As células obtidas a partir da polpa dentária demonstraram grande eficácia e eficiência, pois não necessitam de 100% de compatibilidade, além de apresentarem ampla diversidade no potencial de diferenciação celular e influenciarem a cura de doenças oftálmicas 5,6. Nos dias de hoje, tem-se descoberto terapias para tentar substituir o órgão dentário, utilizando técnicas não-biológicas e que estão sujeitas a falhas 7. Apesar de esta condição ser comum e não ameaçar a vida do paciente, muito se tem feito para o desenvolvimento de novas técnicas para a utilização de célulastronco na reconstrução dos tecidos bucais 8. Estudos realizados em ratos mostraram que as células-tronco são capazes de regenerar defeitos mandibulares, defeitos ósseos provenientes de exodontias ou traumas, formação de estrutura condilar, acelerar o processo de neoformação óssea 9,10 e, estudos mais avançados, mostram que pode haver uma neoformação dentária, criando-se assim a possibilidade de reparar a perda dental não somente proteticamente, mas também através da estimulação de uma terceira dentição, sendo que ainda se faz necessário maior conhecimento de alguns fatores que interferem na diferenciação destas células De acordo com a revisão de literatura, este estudo visou analisar as tendências de pesquisas com células-tronco na odontologia, avaliar a evolução das pesquisas com as células-tronco, além de observar as técnicas e fatores que contribuem para o sucesso na utilização prática destas células. Metodologia Este estudo foi baseado em uma revisão de literatura os bancos de dados: BIREME, LILACS, PERIODICOS CAPES e PUBMED. Como critérios de inclusão foram usados à língua inglesa e francesa e artigos que fundamentassem o assunto correlacionando células-tronco e odontologia. Como critérios de exclusão utilizou-se qualquer outra língua 18 FOL Faculdade de Odontologia de Lins/Unimep 24(2) jul.-dez. 2014

3 Evolução e aplicabilidade das células-tronco em odontologia. uma revisão da literatura que não a inglesa e francesa e artigos que não fossem relacionados ao tema. Os artigos foram selecionados e analisados por dois pesquisadores. Segundo os critérios de inclusão e exclusão, realizou-se então a seleção de 70 trabalhos, que após análise dos mesmos, 38 foram excluídos, restando 32 artigos para o presente estudo (figura 1). Resultados Os diferentes órgãos nos seres vivos são constituídos por tecidos diferenciados que exercem atividades especializadas. Mesmo sendo encontrada uma grande diversidade de células em um indivíduo adulto, todas se originaram de uma única célula-ovo no momento da fecundação. Essa única célula tem a propriedade e a função de originar todos os tecidos do indivíduo adulto 13. Esta célula totipotente divide-se formando células idênticas, que irão adquirindo características especializadas e, ao mesmo tempo, vão restringindo sua capacidade de diferenciação. A maioria dos tecidos adultos possuem reservas de células com capacidade de se multiplicarem e se diferenciarem naquele tipo de tecido a que pertencem. De acordo com Panepucci et al., (2004), as células-tronco, também conhecidas como células progenitoras, são capazes de se multiplicarem e permanecerem indiferenciadas por longos períodos (tanto in vitro, como, in vivo), estando presentes em praticamente todos os tecidos humanos normais 3. Segundo Cooper e Hausman, (2009) 13, as células-tronco podem ser divididas em embrionárias (com capacidade de se transformar em praticamente qualquer célula do corpo, com exceção de células da placenta, encontradas somente nos embriões) e células precursoras do organismo já desenvolvido, chamadas células-tronco adultas, (com capacidade de diferenciação limitada, em geral restrita ao tecido de onde derivam) podendo ser encontradas, ao menos na teoria, em qualquer fase da vida 3. O sítio doador mais usado clinicamente para a obtenção dessas células é a medula 70 estudos dentro dos critérios de inclusão 38 artigos excluídos 32 artigos incluídos nos resultados Figura 1: Fluxograma com a estratégia de busca da revisão. FOL Faculdade de Odontologia de Lins/Unimep 24(2) jul.-dez

4 Maurício Fabiano Pereira, Neliana Salomão Rodrigues, Eduardo Piza Pellizzer óssea, órgão composto por dois sistemas principais que originam linhagens celulares distintas: o sistema hematopoiético propriamente dito, que dão origem às células sanguíneas e às do sistema imune, e o seu estroma de suporte, que podem formar osso, cartilagem, gordura e tecido muscular 14,15. As células-tronco mesenquimais foram originalmente identificadas a partir de células mononucleares da medula óssea de camundongos por Alexander Friedenstein et al., (1966) 16, que as denominaram células formadoras de colônias fibroblásticas (CFU-F = colony forming units fibroblast). Onde observou-se que transplantes heterotópicos de medula óssea eram capazes de formar osso novo a partir de células proliferativas que persistiam mesmo após a morte das células hematopoiéticas. Em 1968, Friedenstein et al. 16, na tentativa de conhecer as células que levaram a formação de osso novo, desenvolveu uma cultura de células mesenquimais do estroma da medula óssea e posteriormente transplantaram estas células para a cápsula renal e tecido subcutâneo de animais. Os pesquisadores notaram que ocorreu formação de osso tanto na cápsula renal quanto no subcutâneo. Em 2003, Kok et al. 17 comparando células mesenquimais autógenas e alógenas na formação óssea alveolar de cães, concluiu que as células possuem a capacidade de regeneração óssea em defeitos craniofaciais. Adicionalmente, Marei et. al., (2005) 18, estudou os efeitos das células-tronco mesenquimais na preservação e regeneração do osso alveolar após extração dentária em coelhos. As célulastronco mesenquimais foram expandidas em laboratório e pré-cultivadas em um molde de poli (ácido lático-co-glicólico) (PLG) para a implantação no alvéolo dental após a extração. As análises histológicas e radiográficas mostraram após 4 semanas manutenção das paredes ósseas alveolares e maior densidade de tecido ósseo no grupo PLGA/células-tronco. Os autores concluíram que esta associação se mostra promissora na cirurgia dento alveolar. Trabalhos tem demonstrado a importância do fornecimento adicional de células-tronco em locais com formação óssea prejudicada 19,20,21. Atualmente inúmeros estudos têm isolado células altamente proliferativas, derivadas da polpa dentária, constatando-se que tais células são multipotentes e possuem a capacidade de auto renovação e de diferenciação em diversos tipos celulares 4,7,23,24,25. Evidências suportam que as célulastronco de dentes decíduos, quando comparadas às células-tronco provenientes da medula óssea e da polpa de dentes permanentes, apresentam uma maior taxa de proliferação, indicando que as mesmas possuem habilidade de se diferenciarem em células odontoblásticas funcionais, adipócitos e células neurais, além de estimularem a osteogênese após transplantação in vivo 4. O estudo efetuado por Gronthos et al., (2000) 4, evidenciou a presença de células-tronco na polpa dentária de terceiros molares impactados e capacidade destas em formar depósito cálcico in vitro. No mesmo estudo, após transplantar tais células para ratos imunocomprometidos, verificou a formação de uma estrutura semelhante ao complexo dentina/polpa, composta por colágeno tipo I, altamente organizada e tecido fibroso contendo vasos sanguíneos, análogo a polpa encontrada em dentes humanos naturais. A regeneração de um órgão dentário não é simples, pois seu desenvolvimento é determinado por interações complexas e inúmeros fatores de crescimento 25 e, ainda, a diferenciação celular está ligada a mudanças morfológicas no decorrer da formação do germe dentário 26. Segundo Casagrande et al., (2011), células-tronco adultas têm sido isoladas de vários tecidos incluindo o epitélio dentário 20 FOL Faculdade de Odontologia de Lins/Unimep 24(2) jul.-dez. 2014

5 Evolução e aplicabilidade das células-tronco em odontologia. uma revisão da literatura e uma população destas células-tronco foi identificada em tecido pulpar, tendo como importante característica a habilidade para regenerar células semelhantes às do complexo dentino-pulpar 3. De acordo com Mori et al., , células-tronco da polpa dentária são definidas como células clonogênicas capazes tanto de auto-renovação e diferenciação em multilinhagens. Além dos dentes permanentes também podem se isolar as células-tronco de dentes decíduos exfoliados, a partir da papila apical, células progenitoras do folículo dental e ligamento periodontal 3,28. Laino et al., (2005) 29, em um estudo, descobriram presença de células-tronco na região periodontal, e quando implantadas no ligamento periodontal na região de molares inferiores de ratos em defeitos criados cirurgicamente, promoveram integração do ligamento periodontal em duas de seis amostras. Em 2012, pesquisadores observaram que as células-tronco isoladas a partir de terceiros molares humanos e criopreservadas durante pelo menos 1 mês em STRO-1 marcou expressão e potencial de proliferarse em células neurogênicas, adipogênicas, osteogênicas/odontogênicas, miogênicas, e condrogênicas em meios indutivos 28. Estudos têm mostrado o potencial dessas células no tratamento de doenças e condições, tais como distrofias musculares, defeitos ósseos de tamanho crítico, alterações da córnea, lesão medular, lúpus eritematoso sistêmico, tratamento de condições isquêmicas graves do coração, do cérebro 3 e doenças degenerativas 30. Em um trabalho realizado por Liu et al., em 2004, foi isolado o peptídeo denominado dentonina, onde foi observado a promoção do aumento na taxa de proliferação das célulastronco, permitindo futuramente sua utilização em áreas antes não usuais como Dentística Restauradora e Endodontia. Discussão Os seres humanos são constituídos por órgãos e tecidos diferenciados, com a presença de células denominadas células-tronco, as quais apresentam uma atividade especializada, função e propriedade de originar todos os tecidos de um ser humano 13. Além disso, este tipo celular é considerado fonte de todos os novos tecidos formados pelos sistemas de remodelação e reparo, sendo modulados por sinais físicos e químicos que irão controlar sua ativação, proliferação, migração e entre outras funções 15. Cooper e Hausman, (2011) 13, classificaram estas células em embrionárias e em células-tronco adultas que podem ser encontradas em qualquer fase da vida. Já Lozano et al., (2012) 30, classificaram de acordo com a capacidade de diferenciação, sendo as Totipotentes, aquelas capazes de se diferenciar em todos os tecidos do corpo humano, incluindo anexos embrionários; as Pluripotentes, aquelas que se diferenciam em todos os tecidos do corpo humano, exceto placenta e anexos embrionários; as Oligopotentes, as quais realizam a diferenciação em apenas alguns tecidos do corpo humano; e as Unipotentes, que se distinguem em apenas um único tipo celular. Alguns ainda dividem pelo sítio doador, sendo que células obtidas a partir da medula óssea e sangue do cordão umbilical são classificadas como hematopoiéticas e células a partir de tecidos já formados são conhecidas como mesenquimais 15,14. Estudos realizados no ano de 1978, por Salama e Weissman e por Lindholm et al., no ano de 1982, comprovaram a importância do fornecimento de células-tronco em áreas com formação óssea prejudicada, além de confirmar que a medula óssea é o sitio mais comum utilizado na obtenção destas células, devido a sua capacidade de produzir maior variedade celular após diferenciação. Em 1968, Friedenstein et al. realizaram transplantes de células mesenquimais para a FOL Faculdade de Odontologia de Lins/Unimep 24(2) jul.-dez

6 Maurício Fabiano Pereira, Neliana Salomão Rodrigues, Eduardo Piza Pellizzer cápsula renal e tecido subcutâneo de animais, o que possibilitou observar formações ósseas nestas áreas. Incentivando, desta forma, outros estudos como o de Kok et al., (2003), os quais, realizaram seus transplantes, autógeno e alógenos, para verificar a formação óssea alveolar em cães. Apesar da medula óssea ser o sítio doador mais representado na literatura, vários estudos têm isolado células altamente proliferativas, derivadas da polpa dentária constatando-se que tais células são multipotentes e possuem a capacidade de se auto renovarem e se diferenciar em diversos tipos celulares 25,23. Evidências demonstraram que células-tronco de dentes decíduos são similares àquelas encontradas no cordão umbilical e apresentam uma maior taxa de proliferação em relação as células-tronco oriundas da medula óssea e polpa de dentes permanentes, além possuir a habilidade de se diferenciarem em células específicas e estimular a osteogênese. Associado a este fato, tem sido proposta a utilização destas células em diversas áreas da odontologia, devido suas propriedades e, principalmente, pelo fato de serem obtidas de elementos dentais naturalmente exfoliados ou extraídos com indicação, ou seja, não causam morbidade nem danos ao paciente 26. Ao isolar células-tronco de vários tecidos incluindo o epitélio dentário, Casagrande et al., (2011) 3, identificaram uma população destas células em tecido pulpar, tendo como importante característica a habilidade para regenerar células semelhantes às do complexo dentino-pulpar. Para Mori et al., (2011) 27, estas células-tronco pulpares são definidas como células capazes de auto-renovação e diferenciação em diversas linhagens. Sedgley e Botero, (2012) 28, confirmaram que além dos dentes permanentes, também podem isolar as células-tronco de dentes decíduos exfoliados, a partir de sítios específicos. Laino et al., (2005) 29, descobriram que a presença das mesmas na região periodontal, e quando implantadas no ligamento na região de molares inferiores de ratos em defeitos criados cirurgicamente, promoveram a integração do ligamento periodontal. Enquanto Gronthos et al., (2000) 4, evidenciaram a presença destas células na polpa dentária de terceiros molares impactados e a formação de um depósito de cálcio, onde foram transplantadas tais células em ratos imunodeprimidos, averiguando assim, a formação de uma estrutura altamente organizada de tecido fibroso contendo vasos sanguíneos, semelhantes a polpa encontrada em dentes humanos naturais. Casagrande et al., (2011) 3 ressaltaram que as células-tronco de origem pulpar podem ser úteis no tratamento de doenças e condições locais e sistêmicas. Em grande parte dos estudos observou-se que as células-tronco da polpa dentaria são capazes de produzir um tecido morfológico e com características funcionais análogos aos da polpa dentária. Ao separar a dentonina verificou-se aumento na taxa de proliferação destas células, permitindo, futuramente, o uso deste peptídeo na regeneração da polpa em resposta a injúrias como traumas e cáries, demonstrando grandes expectativas em relação ao uso da bioengenharia tecidual em diversas áreas da odontologia 31. Apesar dos estudos já realizados confirmarem o uso de células-tronco da polpa dental na terapia de reparo e estimulação de células, estes ainda se encontram muito recentes, fazendo-se necessário mais estudos para a sua concreta utilização. Considerações Finais Segundo essa revisão de literatura, observou-se que as células-tronco em vários experimentos não proporcionaram o desenvolvimento de reações imunogênicas, massas teciduais tumorais e nem reação de corpo estranho nos locais onde foram implantadas. As associações de células-tronco 22 FOL Faculdade de Odontologia de Lins/Unimep 24(2) jul.-dez. 2014

7 Evolução e aplicabilidade das células-tronco em odontologia. uma revisão da literatura a outros biomateriais, como por exemplo, o osso autógeno, tem demonstrado bons resultados para melhora da osteogênese. Há um grande progresso nos estudos com célulastronco adultas provenientes de tecidos bucais, principalmente pelo seu fácil acesso e o fato de não serem órgãos vitais, o que viabiliza as técnicas da bioengenharia. Coletivamente, os estudos sugerem que o dente constitui uma fonte de células-tronco atraente que pode, potencialmente, ser útil em um amplo espectro em vários cenários clínicos, como reparo tecidual, tratamento periodontal, enxertos ósseos, regeneração pulpar, entre outros. Porém, a complexidade que envolve a formação dentária ainda mantém uma distância entre a ciência e o desenvolver de órgãos dentários completos a partir de células-tronco. Referências 1. Takahara T. Potential feasibility of dental stem cells for regenerative therapies: stem cell transplantation and whole-tooth engineering. Odontology (2011) 99: Risbud M V, Shapiro I. M. Stem cells in craniofacial and dental tissue engineering. Orthod Craniofacial Res 2005; 8(2): Casagrande et al. Dental pulp stem cells in regenerative dentistry. Odontology. January 2011, 99(1): Gronthos S, Mankani M, Brahim J, Gehron R P, SHI S. Postnatal human dental pulp stem cells (DPSCs) in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci 2000;97(25): Miura M, Gronthos S, Zhao M, Lu B, Fisher L W, Robey P G, Shi S. Shed: stem cells from human exfoliated deciduous teeth. Proc Natl Acad Sci 2003;100(10): Gomes J A P,Monteiro B G, Melo G B, Smith R L, Silva M C P, Lizier N F, Kerkies A, Cerutti H, Kerkis I. Corneal Reconstruction with Tissue- Engineered Cell Sheets Composed of Human Immature Dental Pulp Stem Cells. Invest. Oph & Visu Science, March 2010, 51(3): Shi S, Bartold P M, Miura M, Seo B M, Robey P G, Gronthos S. The efficacy of mesenchymal stem cells to regenerate and repair dental structures. Orthod Craniofac Res 2005;8(3): Li Z, Li ZB. Repair of mandible defect with tissue engineering bone in rabbits. ANZ J Surg 2005; 75: Abukawa H, Shin M, Williams W B, Vacanti J P, Kaban L B, Troulis M J. Reconstruction of mandibular defects with autologous tissueengineered bone. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62(5): Alhadlaq A, Mao J J. Tissue-engineered neogenesis of human-shaped mandibular condyle from rat mesenchymal stem cells. J Dent Res 2003; 82(12): Young CS, Terada S, Vacanti J, Honda M, Bartlett J, Yelick P. Tissue engineering of complex tooth structures on biodegradable polymer scaffolds. J Dent Res 2002; 81(10): Duailibi MT, Duailibi SE, Young CS, Bartlett JD, Vacanti JP, Yelick PC. Bioengineered teeth from cultured rat tooth bud cells. J Dent Res 2004; 83(7): Cooper G.M & Hausman R.E. The cell. A molecular approach (Fifth edition). ASM Press. Sinauer Associates Owen M, Friedenstein AJ. Stromal stem cells: marrow derived osteogenic precursors. Ciba Found Symp 1998; 136: Bianco P, Riminucci M, Gronthos S, Robey PG. Bone marrow stem cells: nature, biology, and potential applications. Stem Cells 2001; 2001: Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kurolesova AI, Frolova GP. Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues. Transplantation. 1968; 6(2): De Kok IJ, Susan J, Peter SJ, Archambault M, Van Den Bos C, Kadiyala S, Aukhil I, Cooper LF. Investigation of allogenicmesenchyrnal stem cell-based alveolar bone formation: preliminary findings. Clin Oral Impl Res 2003;14: Marei MK, Nouh SR, Saad MM. Ismail, N.S. Preservation and regeneration of alveolar bone by tissue-engineered implants. Tissue Eng 2005; 11(5/6): Burwell RG. A study of homologous cancellous bone combined with autologous red marrow FOL Faculdade de Odontologia de Lins/Unimep 24(2) jul.-dez

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