O invólucro capsular contém entre 0,96-1,46 mg de sorbitol (E420). Cápsula mole. Cápsulas bicolores laranja amarelado / castanho avermelhado.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO VESANOID 10 mg cápsulas moles 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Substância activa: 1 cápsula contém 10 mg de tretinoína. Excipientes: 1 cápsula contém 107,92 mg de óleo de soja. O invólucro capsular contém entre 0,96-1,46 mg de sorbitol (E420). Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Cápsula mole. Cápsulas bicolores laranja amarelado / castanho avermelhado. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas VESANOID (tretinoína) está indicado na indução da remissão da leucemia promielocítica aguda (LPA; AML - M3 segundo a classificação FAB). Este tratamento está indicado em doentes não tratados previamente, em doentes em recidiva ao tratamento quimioterápico habitual (antraciclina e citosina arabinósido ou outras terapêuticas equivalentes) e em doentes refractários à quimioterapia. A associação de tretinoína com quimioterapia aumenta a sobrevida e diminui o risco de recidiva em comparação com a quimioterapia isoladamente. 4.2 Posologia e modo de administração Para a administração por via oral, recomenda-se uma dose diária total de 45 mg/m2 de superfície corporal, dividida em duas doses iguais. Assim, a dose de um adulto equivale a, aproximadamente, 8 cápsulas. As cápsulas devem ser engolidas juntamente com água. As cápsulas não devem ser mastigadas. Recomenda-se a ingestão das cápsulas às refeições ou imediatamente após as refeições.

2 Existe pouca informação relativamente à segurança e eficácia da utilização da tretinoína na criança. Os doentes pediátricos podem ser tratados com doses de 45 mg/m2, excepto se se revelar toxicidade grave. A redução da dose deverá ser tida em consideração particularmente em crianças com cefaleias refractárias. O tratamento deve ser mantido até remissão completa ou durante um período máximo de 90 dias. Uma vez que existe pouca informação relativamente aos doentes com insuficiência renal e/ou hepática, recomenda-se, como medida de precaução, a redução da dose para 25 mg/m2. A quimioterapia, à base de antraciclinas, na dose total deverá ser adicionada ao regime terapêutico com tretinoína do seguinte modo (ver secção 4.4): Quando a contagem de leucócitos, no início da terapêutica, for superior a 5x109/l, a quimioterapia deve ser iniciada em conjunto com tretinoína no 1º dia. Quando a contagem de leucócitos, no início da terapêutica, for inferior a 5x109/l mas aumentar rapidamente no decorrer da terapêutica com tretinoína, a quimioterapia deve ser adicionada imediatamente ao regime terapêutico com tretinoína se a contagem dos leucócitos for superior a 6x109/l no 5º dia de tratamento, se for superior a 10x109/l no 10º dia de tratamento ou, se for superior a 15x109/l, no 28º dia de tratamento. Todos os outros doentes deverão receber quimioterapia imediatamente após apresentarem remissão completa. Se, devido a hiperleucocitose, for associada quimioterapia à terapêutica com tretinoína, não é necessário alterar a dose de tretinoína. Após conclusão da terapêutica com tretinoína e do primeiro ciclo quimioterápico, para consolidação, deverá ser administrada quimioterapia adicional, à base de antraciclinas, por exemplo, 2 ciclos adicionais de tratamento com 4 a 6 semanas de intervalo. Apesar da administração continuada, os níveis plasmáticos de tretinoína podem diminuir significativamente em alguns doentes. 4.3 Contra-indicações Alergia conhecida à tretinoína, aos retinóides ou a qualquer um dos excipientes. Gravidez (ver secção 4.6). Aleitamento (ver secção 4.6). Tetraciclinas (ver secção 4.5). Vitamina A (ver secção 4.5). Vesanoid contém óleo de soja. Deste modo, Vesanoid está contra-indicado em doentes alérgicos ao amendoim ou soja. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização A tretinoína só deverá ser administrada a doentes com leucemia promielocítica aguda sob rigorosa vigilância de um médico experiente no tratamento de doenças hemato-oncológicas.

3 O tratamento de suporte adequado aos doentes com leucemia promielocítica aguda, como a profilaxia da hemorragia e o tratamento imediato da infecção, deve ser mantido durante a terapêutica com tretinoína. O perfil hematológico, os parâmetros de coagulação e da função hepática e os níveis de triglicéridos e de colesterol dos doentes devem ser monitorizados frequentemente. No decorrer dos ensaios clínicos foi frequentemente observada (em 75% dos casos) hiperleucocitose, por vezes associada ao síndrome de ácido retinóico. O síndrome de ácido retinoíco tem sido relatado em muitos doentes com leucemia promielocítica aguda (em alguns centros esse número chegou aos 25%) tratados com tretinoína. O síndrome de ácido retinóico caracteriza-se por febre, dispneia, sofrimento respiratório agudo, infiltrados pulmonares, derrame pleural e pericárdico, hipotensão, edema, aumento de peso, insuficiência hepática, renal ou insuficiência em vários órgãos. O síndrome de ácido retinóico está frequentemente associado a hiperleucocitose, podendo ser fatal. A incidência do síndrome de ácido retinóico pode ser diminuída por associação da dose total de quimioterapia ao regime terapêutico de tretinoína, com base na contagem dos leucócitos. As recomendações terapêuticas actuais e o modo de administração encontram-se descritos pormenorizadamente na secção 4.2. Se o doente apresentar qualquer sinal ou sintoma deste síndrome, deve-lhe ser imediatamente administrada dexametasona (10 mg, de 12 em 12 horas, durante um período máximo de 3 dias, ou até desaparecimento completo dos sintomas). Na presença de síndrome de ácido retinóico de natureza moderada ou grave, deve ter-se em consideração a interrupção temporária da terapêutica com Vesanoid. Vesanoid poderá causar o síndrome do pseudotumor cerebral. Este estado deverá ser tratado de acordo com a prática clínica instituída. Nos doentes que não respondam ao tratamento, deve ter-se em consideração a interrupção temporária da terapêutica com Vesanoid. O síndrome de Sweet ou a dermatite neutrofílica febril aguda responderam, de forma marcada, ao tratamento com corticosteróides. Durante o primeiro mês de tratamento, existe risco de ocorrência de trombose (venosa e arterial) que pode afectar qualquer sistema de órgãos (ver secção 4.8). Por conseguinte, o tratamento de doentes com a associação de Vesanoid a fármacos anti-fibrinolíticos, como o ácido tranexâmico, ácido aminocapróico e a aprotinina deve ser efectuada com precaução (ver secção 4.5). Uma vez que durante o tratamento pode ocorrer hipercalcemia, os níveis séricos de cálcio deve ser monitorizados. Durante o tratamento com tretinoína, as preparações de progestagénios micro-doseadas ( minipílula ) são inadequadas como método de contracepção (ver secção 4.6). Vesanoid contém sorbitol. Como tal, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar Vesanoid.

4 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Tetraciclinas: o tratamento sistémico com retinóides pode provocar aumento da pressão intracraniana. Uma vez que as tetraciclinas também podem provocar uma elevação da pressão intracraniana, os doentes não devem ser tratados simultaneamente com tretinoína e com tetraciclinas (ver secção 4.3). Vitamina A: Tal como acontece com outros retinóides, a tretinoína não deve ser administrada em associação com a vitamina A, uma vez que os sintomas de hipervitaminose A podem ser agravados (ver secção 4.3). Não está inteiramente esclarecido o efeito dos alimentos na biodisponibilidade da tretinoína. No entanto, uma vez que a biodisponibilidade dos retinóides, como grupo, aumenta em presença de alimentos, recomenda-se que a tretinoína seja administrada às refeições ou imediatamente após as refeições. Uma vez que a tretinoína é metabolizada pelo sistema P450 hepático, existe a possibilidade de alteração dos parâmetros farmacocinéticos nos doentes a receber concomitantemente medicamentos indutores ou inibidores deste sistema. Os medicamentos que habitualmente induzem os enzimas P450 hepáticos são rifampicina, glucocorticóides, fenobarbital e pentobarbital. Os medicamentos que habitualmente inibem os enzimas P450 hepáticos são cetoconazol, cimetidina, eritromicina, verapamil, diltiazem e ciclosporina. Não existem dados que sugiram que a utilização concomitante destes medicamentos aumente ou diminua quer a eficácia quer a toxicidade da tretinoína. Raramente, foram relatados casos de complicações trombóticas fatais em doentes tratados com ácido all-trans retinóico e fármacos anti-fibrinolíticos, como o ácido tranexâmico, ácido aminocapróico e a aprotinina (ver secção 4.4). Por conseguinte, a administração concomitantemente do ácido all-trans retinóico com estes fármacos deve ser efectuada com precaução. Não existem dados sobre a possível interacção farmacocinética entre a tretinoína e a daunorrubicina ou o AraC. 4.6 Gravidez e aleitamento Todas as medidas a seguir mencionadas devem ser consideradas em relação à gravidade da doença e à urgência do tratamento. Gravidez: Vesanoid contém um retinóide semelhante à vitamina A. Por conseguinte, Vesanoid não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam vir a engravidar. A tretinoína provoca graves anomalias congénitas quando administrada durante a gravidez. A sua utilização está contra-indicada em grávidas e em mulheres que possam engravidar durante o tratamento ou até um mês após o final do tratamento com tretinoína, excepto em situações em que o benefício do tratamento com tretinoína supere o risco da ocorrência de malformações no feto, devido à gravidade do estado clínico da doente ou à urgência em iniciar o tratamento. No caso de ocorrer gravidez durante o tratamento com tretinoína, independentemente da dose e da duração do tratamento, existe um risco muito elevado do feto exposto desenvolver malformações.

5 A terapêutica com a tretinoína só deverá ser iniciada em doentes do sexo feminino em idade fértil quando todas as condições seguintes forem satisfeitas: A doente foi informada pelo médico do perigo de engravidar durante e até um mês após terminar o tratamento com tretinoína. A doente está disposta a seguir escrupulosamente as medidas obrigatórias de contracepção eficaz: utilizar um método contraceptivo de confiança ininterruptamente durante o período de tratamento e até um mês após a descontinuação do tratamento com tretinoína (ver secção 4.4). Devem ser realizados testes de gravidez mensalmente durante o tratamento. Se, apesar destas medidas preventivas, ocorrer uma gravidez durante ou até um mês após o tratamento com tretinoína, existe um risco elevado de ocorrência de malformações graves no feto, especialmente quando a tretinoína é administrada durante o primeiro trimestre de gravidez. Aleitamento: A amamentação deve ser interrompida ao iniciar-se o tratamento com tretinoína. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Os efeitos de Vesanoid sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados, especialmente se os doentes tratados apresentarem tonturas ou cefaleias intensas. 4.8 Efeitos indesejáve Em doentes tratados com as doses diárias recomendadas de tretinoína, os efeitos indesejáveis mais frequentes são semelhantes aos sinais e sintomas do síndrome de hipervitaminose A (tal como acontece com outros retinóides). Em muitos doentes com leucemia promielocítica aguda (em alguns centros, até 25%) tratados com tretinoína foi relatado o síndrome de ácido retinóico. O síndrome de ácido retinóico caracteriza-se por febre, dispneia, sofrimento respiratório agudo, infiltrados pulmonares, derrame pericárdico e pleural, hipotensão, edema, ganho de peso, insuficiência hepática, renal ou insuficiência em vários órgãos. O síndrome de ácido retinóico está frequentemente associado a hiperleucocitose e pode ser fatal. Para prevenção e tratamento do síndrome de ácido retinoíco ver secção 4.4. Em adição, os seguintes efeitos indesejáveis foram reportados nos ensaios clínicos e durante o período após comercialização. ( Frequência não conhecida corresponde à experiência após comercialização) Infecções e infestações Frequência não conhecida: Fasciite necrotizante. Doenças do sangue e do sistema linfático Frequência não conhecida: Trombocitemia, basofilia.

6 Doenças do metabolismo e da nutrição Muito frequentes ( 1/10): Diminuição do apetite. Frequência não conhecida: Hipercalcemia. Perturbações do foro psiquiátrico Muito frequentes ( 1/10): Confusão, ansiedade, depressão, insónia. Doenças do sistema nervoso Muito frequentes ( 1/10): Cefaleias, aumento da pressão intracraniana, hipertensão intracraniana benigna, tonturas e paraestesia. Frequência não conhecida: Acidente cerebrovascular. Afecções oculares Muito frequentes ( 1/10): Perturbações visuais, alterações da conjuntiva. Afecções do ouvido e do labirinto Muito frequentes ( 1/10): Deficiência auditiva. Cardiopatias Muito frequentes ( 1/10): Arritmia. Frequência não conhecida: Enfarte do miocárdio. Vasculopatias Muito frequentes ( 1/10): Rubor. Frequência não conhecida: Trombose, vasculite. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Muito frequentes ( 1/10): Insuficiência respiratória, secura nasal, asma. Doenças gastrointestinais Muito frequentes ( 1/10): Secura da boca, naúseas, vómitos, dor abdominal, diarreia, obstipação, pancreatite, queilite. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes ( 1/10): Eritema, exantema, prurido, alopécia, hiperidrose. Frequência não conhecida: Eritema nodoso, dermatose neutrófila febril aguda. Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Muito frequentes ( 1/10): Dor óssea. Frequência não conhecida: Miosite. Doenças renais e urinárias Frequência não conhecida: Enfarte renal. Doenças dos órgãos genitais e da mama Frequência não conhecida: Ulceração genital. Perturbações gerais e alterações no local de administração Muito frequentes ( 1/10): Dor do tórax, arrepios, mal-estar geral.

7 Exames complementares de diagnóstico Muito frequentes ( 1/10): Triglicéridos no sangue aumentados, creatinemia aumentada, colesterolemia aumentada, transaminases aumentadas. Frequência não conhecida: Nível de histamina aumentado. APROVADO EM A decisão de interromper ou continuar o tratamento deve ser decidida após avaliação do benefício do tratamento versus a gravidade dos efeitos secundários. Teratogenicidade: ver secção 4.6. Existe pouca informação relativamente à segurança de utilização da tretinoína em crianças. Existem alguns relatos de aumento da toxicidade em crianças tratadas com tretinoína, especialmente, aumento de ocorrência de pseudotumor do cérebro. 4.9 Sobredosagem Em caso de sobredosagem com ácido all-trans retinóico, podem surgir sinais reversíveis de hipervitaminose A (cefaleias, náuseas, vómitos e sintomas mucocutâneos). Na leucemia promielocítica aguda, a dose recomendada é de um quarto da dose máxima tolerada por doentes com tumores sólidos e inferior à dose máxima tolerada pelas crianças. Não existe qualquer tratamento específico em caso de sobredosagem; contudo, é importante que o doente seja tratado numa unidade especializada em hematologia. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Fármaco citostático diferenciador, código ATC: L01XX14. A tretinoína é um metabolito natural do retinol pertencente à classe dos retinóides, que inclui análogos naturais e de síntese. Os ensaios in vitro realizados com tretinoína demonstraram indução da diferenciação e da inibição da proliferação celular em linhagens celulares hematopoiéticas transformadas, incluindo linhagens celulares da leucemia mielóide humana. Desconhece-se o mecanismo de acção na leucemia promielocítica aguda, mas pensa-se que este possa estar relacionado com uma alteração da ligação da tretinoína a um receptor nuclear do ácido retinóico (RAR), uma vez que o receptor α do ácido retinóico é modificado pela fusão com uma proteína denominada PML. 5.2 Propriedades farmacocinéticas A tretinoína é um metabolito endógeno da vitamina A que se encontra habitualmente no plasma.

8 Após administração oral em voluntários saudáveis, a tretinoína é absorvida pelo tracto gastrointestinal obtendo-se concentrações plasmáticas máximas após 3 horas. Existe uma grande variação inter e intra individual dos níveis plasmáticos de tretinoína. APROVADO EM A tretinoína liga-se extensamente às proteínas plasmáticas. Após atingir o seu valor máximo, a concentração plasmática diminui, apresentando uma semi-vida de eliminação média de 0,7 horas. A concentração plasmática retoma aos valores endógenos 7 a 12 horas após a administração de uma dose única de 40 mg. Não se observou acumulação após administração de doses múltiplas e a tretinoína não é retida nos tecidos. Após administração de uma dose oral de tretinoína marcada com isótopos radioactivos, cerca de 60% da radioactividade foi excretada na urina e cerca de 30% nas fezes. Os metabolitos detectados na urina foram formados por oxidação e por glucoronidação. Durante a administração continuada pode ocorrer uma diminuição acentuada da concentração plasmática devida, possivelmente, à indução dos enzimas do citocromo P-450, o que favorece a depuração e reduz a biodisponibilidade após a administração de doses orais. Não existem, actualmente, dados disponíveis relativos à possível interacção entre a tretinoína e a daunorrubicina. Não foi estudada a eventual necessidade de ajuste de dose em doentes com insuficiência hepática ou renal. Como medida preventiva, a dose deve ser reduzida (ver secção 4.2). 5.3 Dados de segurança pré-clínica A administração oral de tretinoína no animal revelou que este composto possui toxicidade aguda muito baixa em todas as espécies estudadas. Ensaios experimentais no animal, demonstraram que, a toxicidade aguda da tretinoína administrada por via oral é baixa em todas as espécies estudadas. Após um período de administração longo no rato, este apresentou dissolução da matriz óssea, dependente do tempo e da dose, diminuição na contagem dos eritrócitos e alterações tóxicas nos rins e testículos. Os cães apresentaram, principalmente, alterações relacionadas com a espermatogénese e hiperplasia da medula óssea. Os principais metabolitos da tretinoína (4-oxo-tretinoína, isotretinoína e 4-oxo-isotretinoína) são menos eficazes do que a tretinoína na indução de diferenciação das células leucémicas humanas (HL-60). Ensaios de toxicidade sub-crónica e crónica no rato, indicaram que a dose oral desprovida de efeito é de, ou inferior a, 1 mg/kg/dia; no cão, a dose de 30 mg/kg/dia esteve associada a efeitos tóxicos, como perda de peso e alterações dermatológicas e testiculares. Os estudos de reprodução no animal demonstraram a actividade teratogénica da tretinoína. Não foram detectados indícios de mutagenicidade.

9 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Conteúdo da cápsula: Cera amarela de abelha Óleo de soja hidrogenado Óleo de soja parcialmente hidrogenado Óleo de soja Invólucro capsular: Gelatina Glicerol (E 422) Karion 83: Sorbitol (E 420), Manitol (E 421), Amido (de milho) Dióxido de titânio (E 171) Óxido de ferro amarelo (E 172) Óxido de ferro vermelho (E 172) 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Frascos: Não conservar acima de 30ºC. Manter o frasco bem fechado para proteger da humidade. Manter o frasco dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Embalagens blister: Não conservar acima de 30ºC. Manter os blisters dentro da embalagem exterior para proteger da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de vidro âmbar contendo 100 cápsulas. Embalagens blister de PVC/PE/PVDC/Alumínio contendo 100 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação Utilização e manipulação: Não existem requisitos especiais. Eliminação: Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

10 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Roche Farmacêutica Química, Lda. Estrada Nacional Amadora 8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Nº de registo : cápsulas moles, 10 mg, frasco de vidro âmbar 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 12 Dezembro 1996 Data da última renovação: 21 Setembro DATA DA REVISÃO DO TEXTO