Inovação Farmacêutica, Financiamentos de pesquisa e Dependência tecnológica: Um estudo do mapeamento dos Ensaios Clínicos no Brasil

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1 1 Inovação Farmacêutica, Financiamentos de pesquisa e Dependência tecnológica: Um estudo do mapeamento dos Ensaios Clínicos no Brasil Autor: Ricardo Eccard da Silva Data da elaboração do Projeto: 01/06/2012 Eixo Temático Escolhido: I Gestão Sanitária

2 2 1. INTRODUÇÃO O aumento do número de medicamentos biotecnológicos em desenvolvimento, para os quais os testes clínicos são ainda mais complexos e caros, vem impulsionando as indústrias farmacêuticas a adotar estratégias de internacionalização e terceirização de algumas etapas dos ensaios clínicos com o objetivo de reduzir custos e revisar o modelo atual de Pesquisa & Desenvolvimento (P&D). A escolha de um país para participar de um ensaio clínico baseia-se em critérios como velocidade do recrutamento de pacientes, redução de custos, infraestrutura e capacitação de pessoal, além de ambiente ético e regulatório e potencial comercial para o produto (1). Os países situados em regiões desenvolvidas não somente possuem mais centros de pesquisa como também a capacidade técnica, regulatória e operacional para a realização de ensaios clínicos. (2). Os países emergentes que podem competir com os mais desenvolvidos são Rússia, China, Índia e Polônia que possuem significativa capacidade de realização de ensaios clínicos, a partir dos investimentos que estão sendo realizados em infraestrutura de pesquisa clínica. Em relação à América Latina, os países mais competitivos são Argentina, Brasil e México. Entre os cinco primeiros países com maiores taxas de crescimento anual relativa média de centros de pesquisa estão a Estônia e a Malásia. O Brasil ocupa a vigésima quinta posição entre os cinquenta países com maiores taxas de crescimento anual de centros de pesquisa (2). O crescimento no número de testes clínicos no Brasil foi de 27% no período de 2001 a 2011, aquém da taxa de 39% verificada nos demais países dos BRICS (Brazil, Russia, China, India and South Africa) como Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul, principais representantes dos centros emergentes de pesquisa clínica no mundo e agregados através do BRICS em 2001 por possuírem semelhanças econômicas, empresariais, acadêmicas e de comunicação (1, 2). O Brasil precisa ser competitivo na alocação de pacientes nos ensaios clínicos globais, sendo necessária a alocação de investimentos em infraestrutura de pesquisa e elaboração de políticas públicas para atração desses estudos. Nos ensaios clínicos globais, o patrocinador estabelece um número máximo de participantes e escolhe os países para submissão do projeto de pesquisa. Aqueles países mais eficientes na avaliação dos projetos de pesquisa são os que possuem mais chance de alocar pacientes e entrar no estudo. A participação em ensaios clínicos possibilita aos pacientes

3 3 brasileiros com doenças graves com nenhuma ou pouca alternativa terapêutica no país, terem a oportunidade de acesso a tratamentos inovadores. O ensaio clínico fase I é o primeiro estudo em seres humanos após estudos em modelos animais e in vitro. Os objetivos do estudo nessa fase de desenvolvimento é principalmente a avaliação da segurança e tolerabilidade do insumo farmacêutico ativo em um número pequeno de voluntários saudáveis. Na fase II, são investigadas a eficácia preliminar, a segurança e a dose resposta do insumo farmacêutico ativo. Os ensaios clínicos fase III são estudos que geralmente envolvem diversos centros de pesquisa no mundo e são desenhados para demonstrar clinicamente e estatisticamente a eficácia e segurança do insumo farmacêutico experimental comparado com placebo ou o tratamento padrão para a indicação clínica estudada. Os ensaios fases I a III podem levar de 5 a 11 anos. Os ensaios clínicos fase IV são aqueles que ocorrem após a aprovação de comercialização do medicamento. Os objetivos desses estudos estão relacionados a avaliação de eventos adversos ou preocupações de segurança na fase de pós-comercialização (3). A regulação de pesquisa clínica no Brasil envolve vários órgãos, em nível institucional ou governamental, que seriam os Comitês locais de Ética em Pesquisa, a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa CONEP e a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), que avalia os ensaios clínicos com medicamentos de acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) n 09/2015. Inicialmente um investigador ou um Patrocinador do estudo ou um Organização Representativa de Pesquisa Clínica (ORPC) elaboram um projeto de pesquisa e submetem no Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do centro coordenador no Brasil. O Parecer de aprovação emitido pelo CEP juntamente com o protocolo de pesquisa é encaminhado de forma paralela à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) e a Anvisa. Apenas os projetos de pesquisa enquadrados em áreas temáticas especiais como genética humana, população indígena e cooperação estrangeira são encaminhados à CONEP para apreciação. A Anvisa realiza a avaliação da metodologia do estudo, como por exemplo, se os desfechos de eficácia e segurança estão em consonância com os objetivos e hipóteses do estudo, se os critérios de inclusão e exclusão são claros e garantem a segurança do participante da pesquisa. O ensaio clínico somente pode ser iniciado no Brasil após todas as aprovações éticas e sanitárias. Em termos de medicamentos inovadores, o processo é extremamente complexo, longo e caro (4). A inovação na indústria brasileira é ainda insipiente. Os ensaios

4 4 clínicos aqui realizados o são, na maioria das vezes, para regularizar a situação de medicamentos que já estão no mercado, em função da modificação da legislação sanitária e da política de medicamentos (5). Poucas empresas brasileiras, portanto, fazem da inovação a sua principal ferramenta de competitividade e crescimento, e a uma taxa de agregação de valor baixa (6). Segundo dados do Ministério do Planejamento, Orçamento e Gestão (7), a partir da realização da Pesquisa Industrial de Inovação Tecnológica, a atividade de pesquisa e desenvolvimento é uma característica intensa das indústrias farmacêuticas, entretanto, os gastos com essa atividade no Brasil estão em torno de 0,83% de sua receita de vendas. O direcionamento dos investimentos governamentais de assistência à saúde para as importações é resultado da falta de capacidade de investimento em inovação das indústrias de saúde nacionais (8). Os produtos inovadores são classificados na indústria farmacêutica, a partir da rota de síntese química, a saber: (i) identificação de nova substância ativa (novo princípio ativo) descoberta; (ii) obtenção de nova molécula derivada de análises estrutura-atividade (novo insumo farmacêutico ativo) invenção; (iii) nova formulação farmacêutica/composto (novo medicamento) inovação radical; (iv) desenvolvimento de novo princípio ativo ao redor de estrutura química já conhecida inovação incremental (9). Este trabalho tem o objetivo geral de descrever o perfil dos ensaios clínicos aprovados pela Anvisa e registrados na Plataforma Internacional para Registro de Ensaios Clínicos da Organização Mundial da Saúde (IRCTP). Os dados gerados podem ampliar os conhecimentos a respeito das doenças e insumos farmacêuticos estudados, dos patrocinadores dos estudos e da capacidade de inovação tecnológica e, assim, poderão contribuir com o fomento de políticas de saúde no âmbito do Sistema Único de Saúde, incluindo a Agenda Nacional de Prioridades de Pesquisa em Saúde e a política tecnológica para o estímulo às inovações. Esse é o primeiro estudo que correlaciona dados de registro de medicamentos novos e inclusão de nova indicação terapêutica no país e ensaios clínicos aprovados pela Anvisa. O mapeamento dos centros de pesquisa participantes dos ensaios clínicos autorizados pela Anvisa tem auxiliado em relação à tomada de decisão de inspeções em Boas Práticas Clínicas e no direcionamento de treinamentos e cursos da COPEC em relação às áreas terapêuticas mais prevalentes nos ensaios clínicos. As informações sobre o mapeamento dos ensaios clínicos será disponibilizada publicamente para que os participantes de pesquisa possam ter

5 5 informações estratégicas na decisão de participação em um estudo, como doenças mais estudadas por Estado Brasileiro, insumos farmacêuticos mais estudos, centros de pesquisa que estudam populações específicas como a pediátrica e outras. A comparação do perfil dos ensaios clínicos entre Brasil, Rússia, Índia, China, África do Sul, Malásia e Estônia possibilita a geração de conhecimento a respeito das tendências desse setor no Brasil e de outros países emergentes potencialmente competitivos e auxiliará no entendimento das potencialidades, oportunidades, fragilidades e ameaças ao setor. 2. OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO GERAL Analisar o perfil de ensaios clínicos aprovados no Brasil pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA); projetos de pesquisa envolvendo seres humanos aprovados no SISNEP (Sistema Nacional de Informação sobre Ética em Pesquisa envolvendo seres humanos) e ensaios clínicos registrados na ICTRP (International Clinical Trials Registry Platform WHO). 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS - Analisar o grau de inovação tecnológica na área de medicamentos (sintéticos, biológicos e fitoterápicos) a partir das pesquisas desenvolvidas com inovação radical (nova molécula no país, nova associação no país, produto biológico novo e medicamento fitoterápico novo) e/ou inovação incremental (inclusão de nova indicação terapêutica no país) por tipo de pesquisa (nacional ou de cooperação estrangeira); - Descrever as indicações aprovadas nas petições de inclusão de nova indicação farmacoterapêutica no país por tipo de registro (inovador radical ou incremental) e por tipo de medicamento (sintético, biológico e fitoterápico); - Relacionar as indústrias farmacêuticas nacionais e transnacionais que registraram medicamentos inovadores radicais e incrementais por tipo de medicamento (sintético, biológico e fitoterápico); - Descrever as classes terapêuticas dos medicamentos registrados, por tipo de registro (inovador radical ou incremental) e por tipo de medicamento (sintético, biológico e fitoterápico) e as classes dos medicamentos aprovados pela Anvisa para realização de ensaio clínico;

6 6 - Descrever a origem declarada pelos patrocinadores dos ensaios clínicos aprovados na ANVISA, a saber: universidade, indústria farmacêutica, agências governamentais e outros; - Descrever as doenças por Código Internacional de Doenças (CID) estudadas nos ensaios clínicos aprovados pela Anvisa e, correlacioná-las a idade do participante da pesquisa, a sua região de origem e por tipo de estudo (nacional ou com cooperação estrangeira); Descrever o número de ensaios clínicos conduzidos por região ou estado brasileiro; Analisar as classes/grupos farmacológicos relativos aos ensaios clínicos em relação às classes/grupos dos medicamentos registrados na ANVISA; Categorizar os centros de pesquisa em (hospital público, privado, clínica, universidade e outros); Levantar os centros de pesquisa que realizaram pesquisas Fase I e identificar a classe terapêutica dos medicamentos estudados; - Descrever o número de ensaios clínicos envolvendo populações menores de 12 anos, entre 12 e 65 anos e maiores de 65 anos e os respectivos CID s. Descrever se os hospitais de ensino que compõem a Rede Nacional de Pesquisa Clínica são centros participantes nas pesquisas clínicas nacionais e de cooperação estrangeira. - Descrever os ensaios clínicos registrados na International Clinical Trials Registry Platform ICTRP, com relação às seguintes variáveis: fase, doença estudada, patrocinador, população em estudo (faixa etária) e insumos farmacêuticos ativos estudados; - Descrever as fases de desenvolvimento dos ensaios clínicos aprovados pela Anvisa e a frequência de estudos aprovados pela Anvisa envolvendo a participação de Organizações Representativas de Pesquisa Clínica; Comparar as enfermidades prevalentes, fármacos em investigação, populações estudadas por gênero, faixa etária e indicação clínica estudada entre Brasil, Malásia, Estônia, Rússia, China, Índia e África do Sul. - Analisar o número de projetos de pesquisa aprovados pelos Comitês de Ética em Pesquisa no Brasil. 3. METODOLOGIA

7 7 Trata-se de estudo descritivo e retrospectivo realizado por meio de pesquisa documental, tendo como fonte quatro bases de dados: (i) Sistema Nacional de Ética em Pesquisa (SISNEP), (ii) Sistema de Controle de Pesquisa Clínica (SCPC), (iii) Plataforma Internacional de Registro de Ensaios Clínicos da Organização Mundial da Saúde (International Clinical Trials Registry Platform, ICTRP) e (iv) Datavisa (Sistema de Produtos e Serviços sob Vigilância Sanitária) consultadas no período de janeiro/2007 a dezembro/ PROJETOS DE PESQUISA ENVOLVENDO SERES HUMANOS (SISNEP) No SISNEP estão registradas as pesquisas pelos Comitês de Ética em Pesquisa (CEP) e Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP), que compõem o SISNEP. Todas as pesquisas envolvendo seres humanos, que foram aprovadas pelos CEP s, foram selecionadas, incluindo os estudos observacionais e de intervenção. Os dados foram compilados e analisados usando IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences) versão A análise foi descritiva, com obtenção das frequências absolutas e relativas. 3.2 DADOS DE REGISTRO DE MEDICAMENTOS E INCLUSÃO DE NOVA INDICAÇÃO TERAPÊUTICA NO PAÍS APROVADA PELA ANVISA DATAVISA No sistema Datavisa foram coletados os dados de registro de medicamentos aprovados pela Anvisa: (i) nova molécula no país, (ii) nova associação no país, (iii) medicamento biológico novo e (iv) medicamento fitoterápico novo. Esses registros são classificados como inovação radical. Também foram coletados os dados de medicamentos com inclusão de nova indicação terapêutica no país aprovada pela Anvisa. Os medicamentos com novas indicações aprovadas são classificados como inovação incremental. Os registros selecionados foram publicados no Diário Oficial da União (DOU) no período de 01/01/2010 a 31/12/2012 com status deferido. Para os medicamentos classificados como inovação radical, dentro do Datavisa foi acessada a opção relatórios. Os códigos de assuntos de petição selecionados foram 1458, 175, 1460, 1528 e 1697 equivalentes a medicamentos sintéticos, biológicos e fitoterápicos. Para a classificação em pesquisa de inovação incremental (pesquisa de

8 8 nova indicação no país), os códigos de assunto de petição selecionados foram: 1449, 1644, 1803 e Para os medicamentos registrados e medicamentos com inclusão de nova indicação aprovada foram coletadas informações sobre tipo de organização (nacional ou transnacional) no qual o registro foi concedido pela Anvisa. A classificação entre indústria farmacêutica nacional ou transnacional será realizada no site da cada instituição. Para os medicamentos não estudados na população brasileira, foram identificadas a classificação segundo o sistema Anatomic, Therapeutic e Chemical (ATC). As novas indicações terapêuticas aprovadas pela Anvisa foram coletadas para comparação com as indicações estudadas nas pesquisas de inovação incremental e assim verificar se as novas indicações aprovadas pela Anvisa foram estudadas na população brasileira. 3.3 ENSAIOS CLÍNICOS APROVADOS PELA ANVISA - SCPC No SCPC da Anvisa, estão cadastrados todos os ensaios clínicos aprovados no Brasil. Existem duas versões do SCPC (2003 e 2008). No SCPC as seguintes variáveis foram pesquisadas: Número de ensaios clínicos; Fase de desenvolvimento do ensaio clínico; Fonte de financiamento das pesquisas; Doenças estudadas (Classificadas pelo Código Internacional de doenças) por faixa etária e região brasileira; Tipo de estudo (nacional ou de cooperação estrangeira); Classificação ATC dos insumos farmacêuticos ativos envolvidos nos estudos; Número de estudos envolvendo a participação de Organizações Representativas de Pesquisa Clínica (ORPC s); Número de estudos desenvolvidos com inovação radical e incremental, por característica do medicamento (sintético, biológico e fitoterápico) e tipo de estudo (nacional ou de cooperação estrangeira). A partir dos dados dos medicamentos aprovados pela Anvisa e as inclusões de novas indicações terapêuticas aprovados no país obtidos do Datavisa, verificou no SCPC, retrospectivamente, se houve ensaios clínicos aprovados pela Anvisa no Brasil envolvendo o medicamento registrado ou o medicamento com inclusão de nova indicação terapêutica aprovada no país. Em caso de identificação de ensaios clínicos

9 9 foram coletadas as informações sobre o tipo de estudo (nacional ou de cooperação estrangeira), a classificação do insumo farmacêutico ativo segundo sistema Anatomic, Therapeutic e Chemical e as indicações clínicas estudadas. 3.4 ENSAIOS CLÍNICOS REGISTRADOS NA ICTRP A ICTRP agrega dados de ensaios clínicos registrados em seus provedores de dados, como por exemplo, o Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos Rebec. Foram selecionadas as variáveis: Doenças estudadas, identificada pelo CID, por tipo de patrocinador do estudo; Insumos farmacêuticos ativos (por sistema ATC) mais estudados por tipo de patrocinador do estudo e patrocinadores de por tipo de fase de desenvolvimento e por tipo de população em estudo (faixa etária e sexo); Os estudos clínicos pesquisados na ICTRP tiveram as seguintes características: Intervenção com insumos farmacêuticos ativos; Busca por todos os tipos de patrocinadores; Busca por todos os status de recrutamento e os estudos de intervenção com produtos para a saúde e os observacionais foram excluídos. Os dados obtidos do SCPC e ICTRP foram compilados em uma planilha Excel, com utilização do recurso de tabela dinâmica para cruzamento de variáveis do estudo. O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Pós-graduação e pela Assessoria de Segurança Institucional da Anvisa. O projeto de pesquisa foi encaminhado ao Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília (UnB). A conclusão do Parecer n : Por não tratar-se de pesquisa com seres humanos, dou parecer pela retirada do projeto. 4. RECURSOS FINANCEIROS, HUMANOS E MATERIAIS Materiais Quantidade Preço unitário (R$) Preço total (R$) Xerox folhas 0,20 200,00 Folha A folhas 0,03 28,00 Caneta 10 unidades 0,36 3,60 Lápis 10 unidades 0,11 1,10 Tonner 1 unidade 150,00 150,00

10 10 5. CRONOGRAMA DE EXECUÇÃO ETAPAS Levantamento bibliográfico Revisão bibliográfica sistemática Esse cronograma diz respeito ao estudo comparativo do perfil de ensaios clínicos entre Brasil, Estônia e Malásia, Rússia, China, Índia e África do Sul, que é o projeto de pesquisa do doutorado em Ciências da Saúde. Todos os outros dados já foram coletados e analisados na dissertação de Mestrado em Ciências da Saúde. 6. ALGUNS RESULTADOS DA PESQUISA Grande parte dos novos medicamentos aprovados pela Anvisa não foram estudados na população Brasileira. As doenças mais estudadas nos ensaios clínicos aprovados pela Anvisa estão em consonância com as principais causas de morte no país. As inovação Radicais (Registro de Nova molécula, Nova Associação, Biológico Novo e Fitoterápico Novo) e Incrementais (Inclusão de nova indicação terapêutica no país) possuem expressiva participação estrangeira. Em relação ao desenvolvimento de medicamentos novos, a Indústria farmacêutica Nacional esta voltada principalmente para o desenvolvimento de medicamento fitoterápicos. As doenças mais frequentemente estudadas nos Ensaios Clínicos aprovados pela Anvisa são o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e a neoplasia maligna da mama. Os centros de pesquisa autorizados nos ensaios clínicos pela Anvisa são em sua grande maioria centros com atendimento não exclusivo no Sistema Único de Saúde. 7. PRINCIPAIS FATORES DE SUCESSO E INSUCESSO: O SISNEP e a ICTRP são banco de dados públicos, dessa forma a coleta pode ser realizada em qualquer computador com acesso a internet. Já os dados do SCPC serão coletados na Anvisa. Considerando que a pesquisa aborda coleta em banco de dados, as principais limitações estão relacionadas a dados faltantes e a confiabilidade dos registros de dados nessas bases. PERÍODO 01 a 12/ a 06/ a 12/ a 05/2017 X Coleta de dados X X X X Análise de resultados X X X Elaboração de artigos X X X Publicação de artigos X X X X

11 11 8. REFERÊNCIAS 1. Pieroni JP; Gomes RP; Pimentel VP e Landim AB. Ensaios clínicos no Brasil: competitividade internacional e desafios. Complexo Industrial da Saúde. BNDES Setorial. 2012, 36: THIERS FA; SINSKEY AJ; BERNDT ER. "Trends in the Globalization of Clinical Trials," Nature Reviews Drug Discovery. 2008; 7: Berndt ER; Cockburn I; Thiers FA, "The Globalization of Clinical Trials for New Medicines into Emerging Economies: Where are They Going and Why?" UNU- MERIT Conference, Micro Evidence on Innovation in Developing Countries, Maastricht, the Netherlands (2007). 4. Vieira VMM; Ohayon P. Inovação em fármacos e medicamentos: estado-da-arte no Brasil e políticas de P&D. E & G. Economia e Gestão. 2006; 6(13): Quental CM; Filho SS. Ensaios clínicos em medicamentos: capacitação nacional para avaliação de medicamentos e vacinas. Revista Brasileira de Epidemiologia. 2006; 9(4): Revista Canal. Publicação da Associação dos Laboratórios Farmacêuticos Nacionais (ALANAC). ALANAC Comemora 25 anos. São Paulo: ALANAC, Ano I, nº 6, Setembro/Outubro/Novembro, Brasil. Ministério do Planejamento, Orçamento e Gestão. Diretoria de Pesquisa. Coordenação de Indústria. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística IBGE. Pesquisa industrial de inovação tecnológica. Rio de Janeiro, v. 22, n. 1, p , Quental CM; Filho SS. Ensaios clínicos em medicamentos: capacitação nacional para apoio à inovação farmacêutica. In: In: BUSS, Paulo Marchiori et.al. Medicamentos no Brasil: Inovação & Acesso. Rio de Janeiro: FIOCRUZ, p Vieira VMM; Ohayon P. Inovação em fármacos e medicamentos: estado-da-arte no Brasil e políticas de P&D. E & G. Economia e Gestão. 2006; 6(13):1-23.