Resumo Objetivo: Realizou-se uma revisão da literatura sobre a preservação dos

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1 revisão sistematizada Quando se deve preservar o(s) ovário(s) na cirurgia radical para câncer do colo do útero? When should the ovary be preserved in the uterine cervical cancer during the radical hysterectomy? Sabas Carlos Vieira 1 Rodrigo Beserra Sousa 2 Esley José Raulino Amaral 3 Palavras-chave Neoplasias do colo do útero Câncer de ovário Histerectomia Key words Uterine cervical neoplasms Ovarian neoplasms Hysterectomy Resumo Objetivo: Realizou-se uma revisão da literatura sobre a preservação dos ovários em pacientes na pré-menopausa e com câncer do colo do útero em estádios iniciais que se submeteram à histerectomia radical. Métodos: Foi feita uma busca de estudos na língua inglesa na base de dados Pubmed e em português na base Lilacs utilizando-se as palavras uterine cervical neoplasm, hysterectomy and ovarian neoplasms. Dos artigos encontrados, foram lidos todos os resumos e aqueles artigos que abordavam a preservação dos ovários durante a histerectomia radical para tratamento do câncer do colo do útero foram obtidos. Excluíram-se os relatos de casos e série com menos de 20 casos avaliados. Resultados: Foram encontrados 312 artigos em língua inglesa e um em português. Destes, foram selecionados 16 que avaliaram a preservação ovariana durante a histerectomia radical para tratamento do câncer do colo do útero em estádios iniciais. Nenhum estudo randomizado foi encontrado; todos eram série de casos avaliados prospectiva ou retrospectivamente. No total, pacientes foram avaliadas. A taxa de manutenção da função ovariana foi de 76,7%, a reoperação por lesões ovarianas benignas ocorreu em 3,9% dos casos e a taxa de ocorrência de metástase ovariana foi de 0,2%. O fator associado à perda da função ovariana foi a realização de radioterapia externa. Adenocarcinoma esteve associado à maior taxa de metástase ovariana. Conclusão: Os ovários podem ser preservados em pacientes com câncer do colo do útero inicial durante a histerectomia radical se a histologia do tumor for carcinoma epidermoide e não apresentar doença extracervical. Abstract Objective: A review of the literature on ovarian preservation in premenopausal patients with early-stage uterine cervical cancer undergoing radical hysterectomy was conducted. Methods: A search for studies in English on the Pubmed database and written in Portuguese on the Lilacs database was carried out using the words uterine cervical neoplasm, hysterectomy and ovarian neoplasms. All abstracts from the articles found were read and the articles that discussed ovarian preservation at the time of radical hysterectomy for the treatment of uterine cervical carcinoma were obtained. Case reports and series with less than 20 cases evaluated were excluded. Results: Three hundred and twelve (312) articles published in English in addition to one article published in the Portuguese idiom were found. Of these, 16 articles that examined ovarian preservation at the time of hysterectomy for the treatment of early-stage uterine cervical cancer were selected. No randomized studies were found. All studies were case series prospectively or retrospectively evaluated. A total of 1,305 patients were evaluated. Maintenance of ovarian function occurred in 76.7% of women, reoperation due to benign ovarian lesions was performed in 3,9% of cases and metastases rate was of 0,2%. The factor associated with loss of ovarian function was the performance of external radiation therapy. Adenocarcinoma was associated with a higher rate of ovarian metastasis. Conclusion: The ovaries may be preserved in patients with early-stage uterine cervical cancer at the time of radical hysterectomy if tumor histology shows squamous cell carcinoma of the cervix and when there is no sign of extracervical disease. 1 Professor adjunto de Oncologia da Universidade Federal do Piauí (UFPI) Teresina (PI), Brasil; Doutor em Medicina pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Campinas (SP), Brasil 2 Estudante de graduação do curso de Medicina da UFPI Teresina (PI), Brasil 3 Residente de Ginecologia e Obstetrícia da UFPI Teresina (PI), Brasil Endereço de correspondência: Sobas Carlos Vieira - Rua Félix Pacheco, 2.159, sala Centro - CEP: Teresina (PI), Brasil - sabas. vieira@uol.com.br

2 Vieira SC, Sousa RB, Amaral EJR Introdução O câncer de colo de útero é a neoplasia mais incidente em populações femininas de baixo nível socioeconômico. 1 Estimase que ocorram cerca de 500 mil novos casos a cada ano em todo o mundo, sendo que cerca de metade destas pacientes têm menos de 35 anos de idade. 1 O tratamento de escolha para o câncer de colo de útero em estágios Ia, Ib1 e Ib2 é cirúrgico. No estádio IIa, o tratamento pode ser cirúrgico ou baseado em radio e quimioterapia exclusivas, sendo a cirurgia uma opção para mulheres jovens por manter uma melhor função vaginal em comparação às sequelas vaginais da radioterapia (estenose, fibrose). A preservação ovariana em pacientes que estão na prémenopausa determina a manutenção da função ovariana entre 70 a 83% dos casos. A ocorrência de cistos ovarianos ou metástases ovarianas em associação à manutenção dos ovários também é baixa. 1 Como o câncer de colo de útero ocorre em uma parcela significativa de mulheres jovens, a preservação ovariana deve sempre ser oferecida à paciente, visto que a ooforectomia bilateral implicará em sintomatologia vasomotora e geniturinária associada ao climatério, osteoporose e distúrbios cardiovasculares, comprometendo a longevidade e qualidade de vida destas pacientes. A reposição estrogênica geralmente é necessária em pacientes jovens, quando os ovários não são preservados durante a histerectomia radical para tratamento do câncer do colo do útero, o que compromete o orçamento familiar de parte destas mulheres, pois o câncer do colo do útero é mais frequente em pacientes com baixo nível socioeconômico. O objetivo do estudo foi realizar uma revisão da literatura sobre a preservação da função ovariana e a ocorrência de lesões ovarianas benignas ou malignas em pacientes com câncer do colo do útero em estádios iniciais que se submeteram à histerectomia radical com preservação dos ovários. Métodos Utilizaram-se as palavras uterine cervical neoplasm, hysterectomy e ovarian neoplasms nas bases de dados Pubmed e Lilacs, selecionando-se todos os estudos desses acervos nas línguas inglesa e portuguesa publicados no período de março e abril de Foram lidos todos os resumos e selecionados os artigos que abordavam preservação dos ovários durante a histerectomia radical, bem como aqueles que avaliavam a ocorrência de metástase ovariana mesmo quando os ovários não eram preservados. Foram excluídos todos os relatos de caso e as séries com menos de 20 casos relatados. Resultados Foram encontrados 312 artigos na base de dados Pubmed e um estudo na base Lilacs. Destes, 15 estudos avaliavam a manutenção da função ovariana em pacientes com câncer do colo do útero que tiveram os ovários preservados no momento da histerectomia radical. Sete estudos avaliaram a ocorrência de metástase ovariana em pacientes submetidos à histerectomia radical para câncer do colo útero sem preservação dos ovários. Um estudo avaliou pacientes com e sem preservação dos ovários durante a histerectomia radical. Somente dois estudos eram prospectivos, não-randomizado. Os demais estudos eram séries retrospectivas de casos. Os artigos que avaliaram a manutenção da função ovariana em pacientes que se submeteram à histerectomia radical com preservação dos ovários envolveram pacientes, com uma taxa de manutenção da função ovariana de 76,7%. A ocorrência de metástase ovariana nos ovários preservados foi de 0,2%. A taxa de reoperação por doença benigna do ovário variou de 0 a 20,7% (média 3,9%). A avaliação da função ovariana foi realizada principalmente por avaliação clínica e mensuração dos níveis séricos pós-operatórios de estradiol e FSH. No total, os sete estudos que avaliaram a incidência de metástase ovariana em pacientes com câncer do colo do útero tratadas com histerectomia radical sem preservação dos ovários envolveram pacientes, com um acometimento dos ovários pela neoplasia do colo do útero variando de 0 a 23% (média 4,9%). Os adenocarcinomas apresentaram uma taxa de metástase ovariana maior que os carcinomas epidermoides 1 (C). Estudos que avaliaram manutenção da função ovariana após histerectomia radical com preservação dos ovários Um estudo com 20 pacientes submetidos à histerectomia radical com preservação dos ovários e com menos de 45 anos de idade, destacou que apenas uma reoperação por doença ovariana benigna foi realizada e 80% das pacientes mantiveram a função ovariana 2 (C). Apenas um caso (5,9%) de falência ovariana ocorreu em uma série de 17 pacientes que se submeteram à histerectomia radical por câncer do colo do útero em estádio inicial. Nas 99 pacientes em que os ovários não foram preservados, os autores não encontraram nenhum caso de metástase ovariana 3 (C). Em outra série retrospectiva, foi observada uma manutenção da função ovariana em 60% (15/25) das pacientes submetidas ao procedimento com preservação ovariana para tratamento de câncer 68 FEMINA Fevereiro 2010 vol 38 nº 2

3 Quando se deve preservar o(s) ovário(s) na cirurgia radical para câncer do colo do útero? do colo do útero estádio IB. Todas as pacientes apresentavam tumores menores que 3 cm 4 (C). Ao avaliarem o impacto da transposição dos ovários preservados em 84 pacientes submetidas à histerectomia radical para tratamento do câncer do colo do útero, a taxa de reoperação por cistos ovarianos benignos foi maior no grupo em que os ovários foram transpostos (24%) em relação aos 7,4% quando os ovários foram mantidos na pelve. A manutenção da função ovariana foi semelhante quando os ovários foram transpostos ou mantidos na pelve, com taxas de 95,7 e 95,9%, respectivamente 5 (C). A radioterapia pós-operatória com preservação dos ovários determinou uma manutenção da função ovariana em somente 17% das pacientes em comparação aos 53% de pacientes que não receberam radioterapia adjuvante. Esta série de 104 pacientes com câncer do colo do útero, nas quais os ovários foram preservados durante a histerectomia radical, apenas uma paciente desenvolveu metástase ovariana (0,96%) no seguimento médio de 61 meses. A taxa de reoperação por lesões benignas nos ovários preservados foi de 20,7% 6 (C). Em uma série de 30 pacientes avaliadas, os autores observaram uma manutenção da função ovariana em 80% (24/30) das pacientes que tiveram os ovários preservados durante a histerectomia radical para tratamento do câncer do colo do útero em estádios iniciais. Duas delas (2/30) foram reoperadas devido a lesões ovarianas benignas 7 (C). Em outra série retrospectiva, a manutenção da função ovariana ocorreu em 96,9% (63/65) das pacientes que tiveram os ovários preservados e mantidos na pelve durante a histerectomia radical. Reoperação por doença ovariana benigna foi realizado em três (4,6%) pacientes 8 (C). Em uma avaliação de 104 mulheres, a função ovariana foi mantida em 97,1% (101/104) das pacientes que tiveram os ovários preservados durante a histerectomia radical para tratamento do câncer do colo do útero e que não receberam radioterapia adjuvante. No grupo que recebeu radioterapia pós-operatória, a taxa de manutenção da função ovariana foi de 50% (14/28) em um seguimento médio de 24 meses. Ocorreram, nesta série, quatro (3%) reoperações por doenças ovarianas benignas e duas (1,5%) pacientes apresentaram metástase nos ovários preservados 9 (C). Um estudo prospectivo de 104 pacientes com câncer do colo do útero que tiveram os ovários transpostos uni ou bilateralmente mostrou uma taxa de manutenção da função ovariana de 100% quando as pacientes foram tratadas exclusivamente com cirurgia, 90% quando receberam braquiterapia e 60% quando braquiterapia e radioterapia externa adjuvante foram administradas. Um caso de metástase ovariana foi observado. Três pacientes foram reoperadas por doenças ovarianas benignas e uma por obstrução intestinal secundária a aderências entre o omento e o ovário transposto 10 (B). Dados semelhantes foram obtidos por outros autores em um estudo que envolveu 102 mulheres com câncer do colo do útero, das quais 80 tiveram os ovários preservados e transpostos para fora da pelve. A manutenção da função ovariana, com um seguimento médio de 87 meses, ocorreu em 98% das pacientes que não receberam radioterapia adjuvante à cirurgia, enquanto somente 41% daquelas que receberam radioterapia pós-operatória tiveram a função dos ovários preservadas. A reoperação por lesões ovarianas benignas ocorreu em 8,8% dos casos (9/102) 11 (C). Em 69,8% das 101 pacientes com câncer do colo do útero que tiveram os ovários preservados e transpostos para fora da pelve durante a histerectomia radical, a função ovariana foi mantida no pós-operatório. O seguimento médio nesta série foi de 60 meses, e a radioterapia pós-operatória esteve associada a uma perda maior da função ovariana 12 (C). O impacto da transposição ovariana para o subcutâneo da parede abdominal e transposição para goteiras parieto cólicas foi avaliado em uma série retrospectiva de 166 pacientes com câncer do colo do útero tratadas com histerectomia radical e preservação dos ovários. Com um seguimento de cinco anos, a manutenção da função ovariana foi observada em 89,5% das pacientes que tiveram os ovários transpostos para goteira parieto cólica contra 72,7% quando os ovários foram transpostos para o tecido subcutâneo da parede abdominal. A radioterapia adjuvante também determinou uma manutenção menor da função ovariana em comparação às pacientes que não receberam radioterapia pós-operatória: 38,5 e 86,7%, respectivamente 13 (C). Uma análise dos fatores associados à manutenção da função ovariana utilizando uma regressão múltipla, mostrou que a idade menor que 39 anos esteve associado a uma maior taxa de preservação da função ovariana em relação às pacientes com mais de 39 anos (76,2 versus 16,7%) que tiveram os ovários preservados durante a histerectomia radical para tratamento do câncer do colo do útero. Das 33 pacientes estudadas, não foi realizada nenhuma reoperação por doença ovariana benigna ou maligna 14 (C). Em uma grande série de seguimento longo (68 meses), na qual se estudou a ocorrência de metástase e manutenção da função ovariana, foram avaliadas pacientes. Em pacientes, o tratamento cirúrgico foi a histerectomia radical com ooforectomia bilateral. A ocorrência de metástase ovariana foi de 0,9% (16/1.695). Os fatores associados ao maior risco de metástase ovariana foram: idade maior que 45 anos, estádio, histologia não-escamosa e invasão estromal maior que 3 mm. Dentre as 270 pacientes que tiveram os ovários preservados, a taxa de reoperação por cisto ovariano foi de 1,5% (4/270). Nenhum caso de metástase ovariana ocorreu neste grupo cujos ovários foram preservados 15 (C). FEMINA Fevereiro 2010 vol 38 nº 2 69

4 Vieira SC, Sousa RB, Amaral EJR A transposição laparoscópica dos ovários durante a histerectomia radical em 28 pacientes com câncer do colo do útero determinou uma taxa de manutenção da função de 83,3%, o seguimento médio nesta série de casos foi de 44,3 meses. Quando a paciente recebeu radioterapia externa, a taxa de cmanutenção da função ovariana foi de 60%. Duas pacientes foram reoperadas por cistos ovarianos persistentes 1 (C). No único estudo encontrado na base de dados Lilacs, foram avaliadas 52 pacientes que se submeteram à histerectomia radical com preservação ovariana para câncer do colo do útero em estádio Ib1. A taxa de preservação da função ovariana foi de 78,6%. A radioterapia externa esteve associada a uma elevada taxa de perda da função ovariana. Em 7,7% das pacientes, houve formação de cistos ovarianos, e todos foram conduzidos conservadoramente sem necessidade de abordagem cirúrgica 16 (C). Estudos que avaliaram a incidência de metástase ovariana Em uma série restrospectiva 17 (C) de 150 pacientes com adenocarcinoma do colo do útero submetidas à histerectomia radical sem preservação ovariana, a taxa de metástase para ovário foi de 1,3%. Outra série de casos 18,19 (C) comparou a incidência de metástases ovarianas em pacientes que se submeteram ao mesmo procedimento e encontraram uma incidência de 7,7% de metástase ovariana nos adenocarcinomas (2/26) e nenhum caso dentre as 126 pacientes de carcinoma epidermoide. Em 326 pacientes que tinham seguimento adequado após histerectomia radical com preservação ovariana, a taxa de metástase ovariana foi de 12,5% nos casos de adenocarcinoma e nula nos casos de carcinoma epidermoide. As pacientes que morreram nesta série foram autopsiadas e, em 28,6% dos casos de adenocarcinoma, foi encontrada metástase ovariana contra 17,4% de casos quando a histologia era epidermoide, uma diferença altamente significativa (p=0,02). Vale ressaltar que esta série incluiu várias pacientes em estádio II e III, o que justifica a alta taxa de metástase ovariana. Nenhuma das pacientes com estádio O e Ia apresentou metástase ovariana 18,19 (C). Quando comparada a incidência de metástase ovariana em uma série retrospectiva de 597 pacientes submetidas à histerectomia radical sem preservação ovariana para tratamento do câncer do colo do útero, metástases ovarianas ocorreram em 0,19% das portadoras de carcinoma epidermoide e em 5,5% das mulheres com adenocarcinoma. Em todos os casos de metástase ovariana, havia invasão miometrial, invasão do corpo do útero ou invasão linfática 18,19 (C). Um estudo prospectivo do GOG 20 (B) em que foram estudadas 990 pacientes com tumor do colo do útero em estádio Ib, a incidência de metástase ovariana nas pacientes cujos ovários não foram preservados foi de 0,5% nos carcinomas epidermoides e de 1,7% nos adenocarcinomas. No entanto, esta diferença não foi estatisticamente significativa e todas as pacientes que apresentaram metástase ovariana tinham evidência de doença extracervical. Dentre as 391 pacientes cujos ovários foram preservados, a taxa de recorrência pélvica foi nula para os adenocarcinomas, 3,4% para os adenoesquamoso e 5,5% para os carcinomas epidermoides. Em uma análise multivariada dos fatores associados à metástase ovariana em pacientes com adenocarcinoma e carcinoma adenoesquamoso do colo do útero, somente a invasão estromal esteve associada à maior incidência de metástase ovariana 21 (C). Neste estudo, foram incluídas 82 pacientes tratadas com histerectomia radical sem preservação ovariana. Estes autores fizeram uma revisão dos casos publicados de 1977 a 1992 e encontram uma taxa de metástase ovariana de 1,7% (10/576) em pacientes com adenocarcinoma em estádio Ib1 21 (C). Outra grande série, que avaliou pacientes submetidas à histerectomia radical com salpingooforectomia bilateral, a taxa de metástase ovariana foi de 0,7% para carcinoma epidermoide e de 5,3% para os adenocarcinomas. A ocorrência de metástase ovariana não se correlacionou com a presença de metástase linfonodal ou com invasão parametrial 22 (C). Conclusão A maioria dos grandes estudos demonstra que a ocorrência de metástases de câncer de colo do útero para o ovário é pequena na ausência de doença extracervical, principalmente nos casos de tipo histológico epidermoide, nas quais as maiores taxas de ocorrência não ultrapassam 1% (C). A taxa de preservação da função ovariana após a preservação dos ovários em histerectomia radical para tratamento de câncer de colo do útero é bastante animadora, e existem estudos que demonstram até 97% de preservação 9 (C). Dessa forma, observa-se que os ovários podem ser preservados em pacientes com câncer do colo do útero inicial durante a histerectomia radical se a histologia do tumor for carcinoma epidermoide e não houver doença extracervical. 70 FEMINA Fevereiro 2010 vol 38 nº 2

5 Quando se deve preservar o(s) ovário(s) na cirurgia radical para câncer do colo do útero? Leituras suplementares 1. Pahisa J, Martínez-Román S, Martínez-Zamora MA, Torné A, Caparrós X, Sanjuán A, et al. Laparoscopic ovarian transposition in patients with early cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2008;18(3): Ellsworth LR, Allen HH, Nisker JA. Ovarian function after hysterectomy for stage IB carcinoma of cervix. Am J Obstet Gynecol. 1983;145(2): Owens S, Roberts WS, Fiorica JV, Hoffman MS, LaPolla JP, Cavanagh D. Ovarian management at thetime of radical hysterectomy for cancer of the cervix. Gynecol Oncol. 1989;35(3): Tinga DJ, Bouma J, Hollema H, Aalders JG. Radical surgery compared with intracavitary cesium followed by radical surgery in cervical carcinoma stage IB. Analysis of patients less than ore equal to 45 years of age with small tumors with regard to treatment results and ovarian preservation in the primary surgery group. Acta Obste Gynecol Scand. 1990;69(3): Chambers SK, Chambers JT, Holm C, Peschel RE, Schwartz PE. Sequelae of lateral ovarian transposition in unirradiated cervical cancer patients. Gynecol Oncol 1990;39(2): Anderson B, LaPolla J, Turner D, Chapman G, Buller R. Ovarian transposition in cervical cancer. Gynecol Oncol. 1993;49(2): Parker M, Bosscher J, Barnhill D, Park R. Ovarian management during radical hysterectomy in the premenopausal patient. Obstet Gynecol. 1993;82(2): Pete I, Bõsze P. The fate of the retained ovaries following radical hysterectomy. Eur J Gynaecol Oncol. 1998;19(1): Feeney DD, Moore DH, Look KY, Stehman FB, Sutton GP. The fate of the ovaries after radical hysterectomy and ovarian transposition. Gynecol Oncol. 1995;56(1): Morice P, Juncker L, Rey A, El-Hassan J, Haie-Meder C, Castaigne D. Ovarian transposition for patients with cervical carcinoma treated by radiosurgical combination. Fertil Steril. 2000;74(4): Buekers TE, Anderson B, Sorosky JI, Buller RE. Ovarian function after surgical treatment for cervical cancer.gynecol Oncol. 2001;80(1): Olejek A, Wala D, Chimiczewski P, Rzempoluch J. Hormonal activity of transposed ovaries in young women treated for cervical cancer. Gynecol Endocrinol. 2001;15(1): Yamamoto R, Okamoto K, Yukiharu T, Kaneuchi M, Negishi H, Sakuragi N, et al. A study of risk factors for ovarian metastases in stage Ib-IIIb cervical carcinoma and analysis of ovarian function after a transposition. Gynecol Oncol. 2001;82(2): Ishii K, Aoki Y, Takakuwa K, Tanaka K. Ovarian function after radical hysterectomy with ovarian preservation for cervical cancer. J Reprod Med. 2001;46(4): Landoni F, Zanagnolo V, Lovato-Diaz L, Maneo A, Rossi R, Gadducci A, et al. Ovarian metastases in early-stage cervical cancer (IA2-IIA): a multicenter retrospective study of 1965 patients (a Cooperative Task Force Study). Int J Gynecol Cancer. 2007;17(3): Vieira SC, Silva AG, Vale LRG, Lima MM. Preservação dos ovaries em cirurgia radical para câncer do colo uterino. Rev Bras Ginecol Obstet. 2002;24(10): Kjorstad KE, Bond B. Stage Ib adenocarcinoma of the cervix: metastatic potential and patterns of dissemination. Am J Obstet Gynecol. 1984;150(3): Tabata M, Ichinoe K, Sakuragi N, Shiina Y, Yamaguchi T, Mabuchi Y. Incidence of ovarian metastasis in patients with cancer of the uterine cervix. Gynecol Oncol. 1986;28(3): Toki N, Tsukamoto N, Kaku T, Toh N, Saito T, Kamura T, et al. Microscopic ovarian metastasis of the uterine cervical cancer. Gynecol Oncol. 1991;41(1): Sutton GP, Bundy BN, Delgado G, Sevin BU, Creasman WT, Major FJ, et al. Ovarian metastases in stage IB carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(1 pt 1): Natsume N, Aoki Y, Kase H, Kashima K, Sugaya S, Tanaka K. Ovarian metastasis in stage IB and II cervical adenocarcinoma. Gynecol Oncol. 1999;74(2): Shimada M, Kigawa J, Nishimura R, Yamaguchi S, Kuzuya K, Nakanishi T, et al. Ovarian metastasis in carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol. 2006;101(2): FEMINA Fevereiro 2010 vol 38 nº 2 71